Hepatitas G

Virusinis hepatitas G yra virusinė infekcija, perduodama parenteriniu būdu, pasireiškianti besimptomiai.

TLK-10 kodas

Neužšifruota.

Hepatito G epidemiologija

Epidemiologiniai duomenys ir klinikiniai stebėjimai rodo, kad virusinis hepatitas G yra infekcija, kurios patogeno perdavimo mechanizmas yra parenterinis. Dabar nustatyta, kad HGV RNR dažnai aptinkama asmenims, kuriems buvo atliktos kraujo perpylimai ir parenterinės intervencijos (aptikta 20,8 % tirtųjų). HGV RNR retai aptinkama savanoriams donorams (1,3 %) ir daug dažniau tiems, kurie reguliariai aukoja kraują (12,9 %). Šiuo atveju patogenas perduodamas per kraują ar jo produktus. Tiriant komercinę plazmą kraujo produktams ruošti, surinktą skirtingose šalyse, HGV RNR buvo aptikta 7–40 % plazmos mėginių.

HGV yra plačiai paplitęs be reikšmingų amžiaus ar lyties skirtumų: Vokietijoje - 2–4,7 % gyventojų, Rusijoje - 3,3–8, Prancūzijoje - 2–4,2, Italijoje - 1,5, Ispanijoje - 3, Nyderlanduose - 0,1–1,5, Japonijoje - 0,9, Izraelyje - 5, Pietų Afrikoje - 20, JAV - 1,5–2 %.

Virusas perduodamas tik parenteriniu būdu. HGV RNR aptikimo tikimybė siejama su kraujo perpylimais ir didele parenterine anamneze. Intraveninių narkomanų grupėje virusas aptinkamas 24 % atvejų. Pacientams, kuriems atliekama hemodializė, viruso aptikimo dažnis svyruoja nuo 3,2 iki 20 %. Jungtinėse Valstijose savanorių kraujo donorų tarpe HGV infekcijos dalis yra nuo 1 iki 2 %, o tai laikoma labai dideliu rodikliu. Pavyzdžiui, HBV ir HCV aptikimas JAV populiacijoje yra žymiai mažesnis. Pasak šalies tyrėjų, hepatito G virusas kraujo donorų tarpe aptinkamas 3,2–4 % dažniu, hemodializuojamiems pacientams – 28 %, somatiniams pacientams – 16,7 %, sergantiems HCV infekcija – 24,2 %, sergantiems hemofilija – 28 % atvejų.

Yra įrodymų apie lytinio ir vertikalaus infekcijos perdavimo būdų egzistavimą. Pasak C. Trepo ir kt. (1997), HG viremijos dažnis Prancūzijoje tarp sergančiųjų lytiškai plintančiomis ligomis (sifiliu, ŽIV infekcija, chlamidiozė) yra atitinkamai 20, 19 ir 12 %, o tai pasirodė esą daugiau nei visoje populiacijoje. K. Stark ir kt. (1996) cituoja duomenis, kad Vokietijoje HGV RNR nustatymo dažnis homoseksualams ir biseksualams, kurie nevartoja narkotikų, yra 11 %, o tai yra daugiau nei visoje populiacijoje; tuo pačiu metu HGV RNR nustatymo dažnis buvo didesnis žmonėms, turintiems daugiau lytinių partnerių. Šiuo metu tiriamas vertikalaus HGV perdavimo kelio egzistavimas. Literatūros duomenys rodo, kad vaikams, gimusiems HGV teigiamoms motinoms, HGV RNR aptinkama 33,3–56 % atvejų, o viruso perdavimas nepriklauso nuo HGV RNR titro motinos kraujo serume. Tuo pačiu metu vaikai, gimę po chirurginio gimdymo (cezario pjūvio), buvo HGV RNR neigiami, o kai kurie natūraliai gimę vaikai, kuriems pirmosiomis gyvenimo dienomis ir savaitėmis HGV RNR nebuvo nustatyta, vėliau tapo HGV RNR teigiami. Be to, HGV nebuvo aptikta virkštelės kraujyje. Visa tai rodo didesnę intranatalinės ir postnatalinės infekcijos tikimybę.

Buvo atliktas pacientų, sergančių įvairiomis kepenų ligomis (ūminiu ir lėtiniu hepatitu, autoimuniniu hepatitu, pirmine tulžies ciroze, hepatoceluline karcinoma ir kt.), iš įvairių pasaulio šalių kraujo plazmos ir serumo tyrimas.

Beveik visos kepenų ligos buvo susijusios su HG viremijos atvejais. HGV RNR dažniausiai buvo nustatyta pacientams, sergantiems CHC (18 iš 96 pacientų Europoje); rečiau pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu „nei A, nei B, nei C“.

(6 iš 48 pacientų iš Pietų Amerikos, 9 iš 110 iš Europos), taip pat pacientams, sergantiems autoimuniniu (5 iš 53 pacientų iš Europos) ir alkoholiniu hepatitu (5 iš 49 pacientų iš Europos).

Pasak Rusijos klinikų gydytojų, HGV RNR labai dažnai (26,8 % atvejų) aptinkama pacientų, sergančių lėtinėmis kepenų ligomis, kraujo serume.

Tarp pacientų, sergančių CHB, buvo nustatyti asmenys, kuriems vienalaikiškai buvo nustatyta HGV viremija, tačiau toks derinys buvo žymiai retesnis nei kombinuota lėtinė HCV infekcija ir HGV infekcija.

Atradus НСV, didelį susidomėjimą kelia НСV RNR tyrimų rezultatai parenteralinės infekcijos rizikos grupėse, taip pat savanorių donorų tarpe.

HG viremijos dažnis pacientams, kuriems yra didelė parenterinės infekcijos rizika, ir savanoriams donorams (linnen J. ir kt., 1996)

Tiriamųjų kontingentas	Regionas	Apklaustųjų skaičius	Sunkvežimių aptikimo rodiklis
			Bendras sunkvežimių skaičius	Tik sunkvežimiams	HGV+ HBV	HGV + HCV	HBV + HCV
Pacientų grupės, kurioms yra didelė parenterinės infekcijos rizika
Hemofilai	Europa	49	9	0	0	8	1
Pacientams, sergantiems anemija	Europa	100	18	11	1	6	0
Narkomanai	Europa	60	20	6	1	11	2
Savanoriai donorai
Kraujo donorai	JAV	779	13	13	0	0	0
Donorams, kuriems draudžiama duoti šviežią kraują (ALT > 45 VI U/ml)	JAV	214	5	4	0	0	1
Donorams, kuriems draudžiama duoti kraujo užšaldymui (ALT >45 TV/ml)	JAV	495	6	4	0	1	1

Kaip matyti iš pateiktų duomenų, HG viremija nustatoma maždaug tokiu pačiu dažniu sergantiems hemofilija (9 iš 49) ir pacientams, sergantiems anemija (18 iš 100), kuriems atliekama daugkartinė kraujo perpylimo procedūra.

Tarp narkomanų kas trečias serga HGV infekcija. Be to, visose rizikos grupėse yra nemažai pacientų, sergančių mišria infekcija, kurią sukelia du, o kartais net trys hepatotropiniai virusai. Dažniausias derinys yra HGV ir HGV infekcijos pavidalu.

Donorų kraujo tyrimo rezultatai yra įdomūs. Savanorius donorus galima suskirstyti į dvi kategorijas. Pirmajai kategorijai priklausė sveiki donorai, kurių kraujas buvo naudojamas perpylimams. Antrajai kategorijai priklausė kiti donorai, kurių serume buvo padidėjęs ALT aktyvumas (daugiau nei 45 U/l), todėl jie nebuvo įtraukti į kraujo donorystės sąrašą.

Atlikus tyrimus paaiškėjo, kad iš 779 pirmos kategorijos donorų 13 (1,7 %) kraujo serume buvo nustatyta HGV RNR.

Tuo pačiu metu tarp antros kategorijos donorų (709 žmonės), maždaug tokiu pat dažniu - 1,5% atvejų (11 žmonių), buvo aptikti serumai su HGV RNR.

Todėl tarp donorų, kurių kraujo serume buvo ir normalus, ir padidėjęs transaminazių aktyvumas, žmonių, sergančių HG viremija ir galinčių perduoti hepatito G virusą recipientams kraujo perpylimo metu, dalis buvo tokia pati.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hepatito G priežastys

Hepatito G virusas (HGV GBV-C) priklauso flavivirusų šeimai. Jis buvo atrastas 1995 m. chirurgo, sirgusio nežinomos etiologijos ūminiu virusiniu hepatitu, kraujyje. Jo genomą sudaro viengrandė RNR: viename gale yra struktūriniai genai (5 regionas), o kitame – nestruktūriniai genai (3 regionas). HGV RNR ilgis svyruoja nuo 9103 iki 9392 nukleotidų. Skirtingai nuo HCV RNR, HGV trūksta hiperkintamo regiono, atsakingo už genotipų įvairovę. Gali būti trys viruso genotipai ir keli potipiai.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hepatito G patogenezė

Patobiologiniai HGV išlikimo žmonėms ypatumai dar nebuvo ištirti, nes jis neseniai nustatytas, mažas virusinio hepatito G paplitimas ir dažna koinfekcija su virusiniu hepatitu B, virusiniu hepatitu C ir virusiniu hepatitu D. Viruso replikacijos vieta organizme dar nėra nustatyta, nors HGV RNR buvo aptikta periferinio kraujo limfocituose, įskaitant ir tai, kad jos šiuo metu nėra serume. Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems ŽIV infekcija, HGV išnykimas gydant interferonu lėtiniu hepatitu C sumažina gyvenimo trukmę ir anksčiau miršta AIDS stadijoje. ŽIV infekuotų pacientų mirtingumo analizė šioje ligos stadijoje patikimai parodė didesnį mirtingumą tarp pacientų, kurie neturėjo HGV viruso, ir ypač tarp tų, kurie stebėjimo laikotarpiu neteko šio viruso. Manoma, kad G virusas blokuoja ŽIV patogeno patekimą į ląstelę. Numatomas substratas (CCR5 baltymas) ir blokavimo mechanizmas nebuvo nustatyti.

Svarbus problemos aspektas yra įrodymai, kad HGV gali sukelti ūminį hepatitą ir lėtinį hepatitą. Atsižvelgiant į šio sukėlėjo aptikimą pacientams, sergantiems ūminiu ir lėtiniu kepenų pažeidimu, turintiems seronegatyvumą kitiems hepatito virusams, galima daryti prielaidą, kad hepatito G virusas turi tokį gebėjimą. Tačiau kol kas nėra aiškių įrodymų, o turimi netiesioginiai duomenys yra prieštaringi.

Yra žinoma, kad patekęs į organizmą parenteraliai, virusas cirkuliuoja kraujyje. HGV RNR kraujo serume pradedama aptikti praėjus 1 savaitei po užkrėstų kraujo komponentų perpylimo. Viremijos trukmė atitinka maksimalų stebėjimo laikotarpį – 16 metų. Daugiau nei 9 metus trukę pacientų, sergančių nuolatine HGV infekcija, tyrimai parodė, kad stebimi tiek dideli (iki 107/ppm), tiek maži (iki 102/ml) RNR titrai, o titrai tyrimo laikotarpiu gali išlikti pastovūs arba pastebimi dideli jų svyravimai (iki šešių dydžių eilių), taip pat periodiškas HGV RNR išnykimas serumo mėginiuose.

Kepenų audinyje buvo aptikta HGV RNR (Kobayashi M. ir kt., 1998). Tačiau paaiškėjo, kad ne kiekvienu patvirtintos HG viremijos atveju kepenyse buvo aptikta HGV RNR. Tačiau literatūroje yra labai mažai informacijos šiuo itin svarbiu klausimu. In vitro tyrimai parodė, kad virusas yra persodinamas į hepatocitų ir hepatomos ląstelių kultūras ir nesidaugina limfomos ląstelių kultūrose. Eksperimentinė primatų infekcija HGV šimpanzėms nesukelia kepenų pažeidimo, tuo tarpu marmozetėms buvo aptikti intralobuliniai nekroziniai-uždegiminiai pokyčiai ir uždegiminė pažeistų takų infiltracija.

Iš HG viruso, kultivuoto CHO ląstelėse, buvo išskirtas ir iš dalies išgrynintas E2 baltymas, kurio pagrindu buvo parengtas ELISA testas antikūnams prieš HGV-anti-E2 nustatyti kraujo serume. Tyrimai parodė, kad anti-E2 atsiranda pacientų kraujo serume po to, kai iš jų kraujo serumo išnyksta HGV RNR ir pacientai pasveiksta nuo šios etiologijos hepatito.

Antikūnai prieš hepatito G virusą yra antikūnai prieš HGV IgG klasės paviršinį glikoproteiną E2 ir šiuo metu vadinami anti-E2 HGV. Jie gali būti aptinkami kraujyje gana trumpą laiką kartu su HCV RNR, bet vėliau RNR HGV išnyksta, o kraujo serume aptinkami tik anti-E2 HGV. Todėl anti-E2 HGV yra organizmo atsigavimo po hepatito G viruso žymuo.

Hepatito G simptomai

Iki šiol aprašyti ūminio virusinio hepatito C atvejai. Liga pasireiškia tiek padidėjus aminotransferazių aktyvumui ir vėliau aptikus HGV RNR pacientų kraujo serume, tiek besimptomiai. Tikriausiai ši patologija gali pasireikšti ir žaibinio hepatito forma, nes maždaug pusė šios nozologijos atvejų negali būti siejami nei su virusiniu hepatitu A, nei su virusiniu hepatitu E. Tačiau hepatito G viruso vaidmuo žaibinės infekcijos formos vystymesi yra prieštaringas ir nėra tiksliai nustatytas.

Ūminis hepatitas G gali būti linkęs į lėtinę formą. HGV RNR aptikimo dažnis pacientams, sergantiems kriptogeniniu lėtiniu virusiniu hepatitu, yra 2–9 %. Vakarų Afrikoje šie skaičiai yra dar didesni. Reikėtų pažymėti, kad šis patogenas dažniausiai yra koinfekuojamas B, C ir D virusais, ypač rizikos grupės pacientams (parenteriniu, lytiniu keliu plintančiu būdu). Jo buvimas pacientams, sergantiems kitu lėtiniu hepatitu, neturi įtakos ligos simptomams ir eigos sunkumui, ligos baigčiai, įskaitant antivirusinio gydymo rezultatus.

Nepaisant minėtų duomenų, HGV vaidmuo kliniškai reikšmingų ir ryškių hepatito formų vystymesi vis dar ginčijamas ir abejotinas. Normalus ALT aktyvumas ir kitų hepatito požymių nebuvimas žmonėms, užsikrėtusiems šiuo virusu, tai dar kartą įrodo. Didelis HGV nustatymo dažnis pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma, matyt, yra susijęs su HCV koinfekcijos dažniu.

Atsižvelgiant į epidemiologinių tyrimų rezultatus, nors jie vis dar riboti, galima teigti, kad HGV infekcijos nustatymas derinamas su įvairiais kepenų pažeidimais: nuo ūminio ciklinio hepatito ir lėtinių formų iki besimptomio nešiojimo.

H. Alter ir kt. (1997) atlikti tyrimai parodė, kad maždaug 15 % HGV užsikrėtusių kraujo recipientų neturi klinikinių ir biocheminių hepatito požymių.

Pasak tų pačių tyrėjų, kai kuriais nustatytais hepatito atvejais, kai kraujo serume buvo nustatytas tik HGV, o kiti žinomi hepatotropiniai virusai nebuvo aptikti, ALT aktyvumo padidėjimas buvo nereikšmingas, o ryšio tarp aptinkamo HGV RNR lygio ir ALT reikšmių praktiškai nebuvo.

Tačiau kiti tyrimai (Kobavashi M ir kt., 1998, Kleitmian S., 2002) rodo aiškų ryšį tarp HGV RNR nustatymo ir klinikinių bei biocheminių ūminio hepatito apraiškų.

Literatūroje pateikiami pavieniai ūminio hepatito G atvejų aprašymai. Pavyzdžiui, J. Lumen ir kt. (1996) publikacijoje pateikiamas vaizdinis hepatito G vystymosi po kraujo perpylimo pavyzdys pacientui, kuriam buvo atlikta operacija su kraujo perpylimu.

Praėjus keturioms savaitėms po operacijos, pacientui padidėjo ALT aktyvumas, kuris pasiekė piką – 170 V/ml (norma – 45 V/ml) po 12 savaičių po operacijos. Po 1 mėnesio transaminazių aktyvumas normalizavosi ir išliko toks pat per kitus 17 stebėjimo mėnesių ir vėliau. Serologinių hepatito A ir B virusų tyrimų rezultatai.

C buvo neigiami, o ALT aktyvumo padidėjimo metu ir vėliau, jam normalizuojantis, PGR metodu paciento kraujo serume buvo aptikta HGV RNR. Neigiami HGV rezultatai užfiksuoti esant nuolat normaliems ALT aktyvumo rodikliams tarp 62 ir 84 stebėjimo savaičių (praėjus 11 mėnesių po ALT aktyvumo sumažėjimo).

Retrospektyvus šiam pacientui perpilto donoro serumo tyrimas parodė HGV RNR buvimą.

Atliekant 38 pacientų, sergančių sporadiniu ne A ir ne E hepatitu iš 4 JAV valstijų (1985–1993 m. laikotarpiu), kraujo serumų atranką, HGV RNR buvo aptikta 5 (13 %), o 107 pacientų, sergančių ūminiu hepatitu C, – 19 (18 %). Lyginant hepatito G klinikinį vaizdą kaip monoinfekciją su hepatito C ir G virusų sukeltos koinfekcijos vaizdu, skirtumų tarp jų neparodyta (Alter M. ir kt., 1997). Kiti tyrimai taip pat neparodė reikšmingo HG viruso infekcijos poveikio virusinio hepatito A, B ir C eigai, kai ji derinama.

Tuo pačiu metu hepatito G virusas žymiai dažniau aptinkamas pacientų, sergančių hepatitu B arba C (ūminiu ir lėtiniu), kraujyje. Taigi, HGV teigiami buvo 1 iš 39 (2,6 %) pacientų, sergančių ūminiu hepatitu B, 4 iš 80 (5 %) pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B, 5 iš 57 (18,8 %) pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, ir 1 iš 6 vaikų, sergančių lėtiniu hepatitu B+-C.

Hepatito G diagnozė

Ūminis arba lėtinis virusinis hepatitas C diagnozuojamas atmetus kitas hepatito etiologines priežastis. Šiuo metu HGV aptinkamas atvirkštinės transkripcijos PGR amplifikacijos metodu. Dvi įmonės – „Boehring Mannheim Gmbh“ ir „ABBOTT“ – gamina testų sistemas HGV RNR aptikimui, tačiau jos rekomenduojamos tik moksliniams tyrimams. Daugelis laboratorijų, įskaitant ir Rusijos, naudoja savo sistemas. Jos gali aptikti neatitikimus kraujo serumo HGV RNR tyrimų rezultatuose. Sukurtas fermentinis imunologinis tyrimas, galintis aptikti anti-HGV klasės IgG prieš E2 baltymą serume, kuris gali būti pagrindinis humoralinio atsako taikinys. Bandymai sukurti testų sistemą anti-E2 klasės IgM aptikimui iki šiol buvo nesėkmingi. Tyrimai parodė, kad anti-E2 aptinkamas, jei kraujo serume nėra HGV RNR. Nustatytas mažas anti-E2 aptikimo dažnis kraujo donorams (3–8 %), daug didesnis plazmos donorams (34 %), o didžiausias dažnis pastebimas narkomanams (85,2 %). Pateikti duomenys rodo didelį savaiminio pasveikimo nuo šios infekcijos dažnį.

Specifinė HGV viruso infekcijos diagnostika pagrįsta HGV RNR nustatymu kraujo serume naudojant PGR. PGR naudojami pradmenys yra specifiniai viruso genomo 5NCR, NS3 nNS5a regionams, nes yra patys konservatyviausi. Pradmenis PGR HGV gamina „Abbott“ (JAV) ir „Boerhmger Mannheim“ (Vokietija). Iš vietinių kompanijų pradmenis PGR HGV gamina „Amplisens“ (Epidemiologijos centras) ir nemažai kitų.

Kitas HGV infekcijos diagnozavimo metodas yra antikūnų prieš HGV paviršiaus glikoproteiną E2 nustatymas. Remiantis ELISA, buvo sukurtos tyrimų sistemos anti-E2 HGV aptikimui, pavyzdžiui, „Abbott“ (JAV) tyrimų sistema.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diferencinė diagnostika

Kadangi nėra įtikinamų duomenų apie galimą HGV vaidmenį kliniškai reikšmingų hepatito formų vystymesi žmonėms, diferencinės diagnostikos klausimai lieka atviri, o HGV RNR aptikimo diagnostinė vertė vis dar neaiški.

[ 23 ], [ 24 ]

Hepatito G gydymas

Nustačius ūminę virusinio hepatito C fazę, reikia imtis tokių pačių gydymo priemonių kaip ir ūminių HBV bei HCV infekcijų atveju. Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir lėtiniu hepatitu C, tuo pačiu metu užsikrėtusiems HGV, interferono terapijos metu buvo nustatytas sukėlėjo jautrumas šiam vaistui ir ribavirinui. Gydymo kurso pabaigoje 17–20 % gydytų interferonu pacientų kraujyje HGV RNR nerasta. Teigiamas atsakas buvo susijęs su mažu RNR kiekiu kraujo serume prieš pradedant gydymą. Nepaisant gautų duomenų, lėtinio virusinio hepatito C gydymo režimas dar nebuvo sukurtas.