Intersticinis cistitas

Intersticinis cistitas yra klinikinis sindromas, kurio pagrindiniai simptomai laikomi lėtiniu dubens skausmu, dažnu skausmingu šlapinimusi, imperatyviu noru šlapintis ir nikturija (esant steriliam šlapimui). Daugumai pacientų, nesant šiai ligai būdingos Hunerio opos, tai yra išskyrimo diagnozė.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologija

Atsižvelgiant į diagnostinių kriterijų sudėtingumą ir dviprasmybę, epidemiologiniai tyrimai yra itin sudėtingi. Pasak Oravisto, 1975 m. Suomijoje intersticinio cistito dažnis moterims buvo 18,1 atvejo 100 000 gyventojų; bendras vyrų ir moterų dažnis buvo 10,6 atvejo 100 000 gyventojų. Sunkus intersticinis cistitas diagnozuotas 10 % pacientų. 1989 m. Jungtinėse Valstijose atlikto populiacijos tyrimo metu nustatyta 43 500 pacientų, kuriems patvirtinta intersticinio cistito diagnozė. Šiek tiek vėliau, 1990 m., Heldas diagnozavo 36,6 ligos atvejo 100 000 gyventojų. 1995 m. Nyderlanduose nustatyta 8–16 intersticinio cistito atvejų 100 000 gyventojų. Tačiau duomenų apie jo paplitimą mūsų šalyje nėra.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Priežastys intersticinis cistitas

Intersticinio cistito išsivystymo rizikos veiksniai yra chirurginės intervencijos ginekologijoje, akušerijoje, spazminis kolitas, dirgliosios žarnos sindromas, reumatoidinis artritas, bronchinė astma, alerginės reakcijos į vaistus, autoimuninės ir kai kurios kitos ligos.

Taigi, nepaisant intersticinio cistito išsivystymo teorijų įvairovės (sutrikusi urotelinių ląstelių pralaidumas, autoimuniniai mechanizmai, genetinis polinkis, neurogeniniai ir hormoniniai veiksniai arba toksinių medžiagų poveikis), jo etiologija ir patogenezė nežinoma. Šiuo atžvilgiu šios pacientų kategorijos gydymas yra sudėtinga užduotis, ir iš daugelio vaistų, naudojamų ligai gydyti, nė vienas nėra 100 % veiksmingas.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptomai intersticinis cistitas

Pagrindiniai intersticinio cistito simptomai yra skausmas dubens srityje ir dažnas šlapinimasis (iki šimto kartų per dieną be šlapimo nelaikymo), išliekantis naktį, dėl ko pacientai nereaguoja į socialinę padėtį: 60% pacientų vengia lytinių santykių; savižudybių skaičius tarp pacientų yra dvigubai didesnis nei tarp gyventojų.

Intersticinis cistitas yra viena iš lėtinio dubens skausmo moterims ir lėtinio abakterinio prostatito arba prostatodinijos vyrams priežasčių.

Priimta daugiafaktorinė šlapimo pūslės sienelės pokyčių pacientams, sergantiems intersticiniu cistitu, teorija, apimanti urotelio paviršiaus ir tarpląstelinės matricos pokyčius, padidėjusį urotelio pralaidumą, putliųjų ląstelių įtaką ir šlapimo pūslės sienelės aferentinės inervacijos pokyčius (neuroimuninis mechanizmas).

Formos

Opos yra įtrūkimai, dažnai padengti fibrinu, prasiskverbiantys į plokštelę, bet ne giliau nei raumeninis sluoksnis. Aplink opą atsiranda uždegiminė infiltracija, sudaryta iš limfocitų ir plazminių ląstelių. Intersticinio cistito metu atsiradusius šlapimo pūslės opinius pažeidimus reikia diferencijuoti nuo radiacijos sukeltų sužalojimų, tuberkuliozės ir šlapimo pūslės bei dubens organų navikų.

Tik Hunnerio opos buvimas šlapimo pūslėje laikomas endoskopinio gydymo (TUR, koaguliacijos, transuretrinės lazerinės rezekcijos) indikacija.

Kai sumažėja šlapimo pūslės talpa, lydimi viršutinių šlapimo takų urodinamikos sutrikimų, atliekamos įvairios augmentacinės žarnyno plastikos arba cistektomijos su pakaitine šlapimo pūslės plastika.

Daugiacentrių tyrimų rezultatai įrodė, kad monoterapija negali būti taikoma gydant intersticinį cistitą (skausmingos šlapimo pūslės sindromą). Sėkminga gali būti tik kompleksinė terapija, pagrįsta individualiomis paciento savybėmis, vartojant vaistus, kurių veiksmingumas įrodytas, veikiant žinomus ligos patogenezės ryšius. Taigi, nepaisant vaistų, vartojamų intersticiniam cistitui gydyti, įvairovės, nė vienas iš jų negali būti laikomas visiškai veiksmingu.

Norint nuspręsti, ar vienas ar kitas gydymo metodas yra tinkamas, reikalingi daugiacentriai atsitiktinių imčių placebu kontroliuojami tyrimai. Ir kaip Hanash ir Pool apie intersticinį cistitą sakė dar 1969 m.: „...priežastis nežinoma, diagnozė sunki, o gydymas paliatyvus, poveikis trumpalaikis“.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostika intersticinis cistitas

Pagrindiniai intersticinio cistito diagnostikos etapai: pacientų nusiskundimų analizė (įskaitant įvairių tipų klausimynus – dubens skausmo ir skubumo / dažnio paciento simptomų skalę), apžiūros duomenų analizė, cistoskopija (Hunerio opos buvimas, glomerulacijos) ir šlapimo takų infiltracija; kalio tyrimas, kitų apatinių šlapimo takų ligų, turinčių panašų klinikinį vaizdą, pašalinimas.

NIH/NIDDK kriterijai intersticiniam cistitui diagnozuoti

Išskyrimo kriterijai	Teigiami veiksniai	Įtraukimo kriterijai
Amžius iki 18 metų; Šlapimo pūslės navikas; Šlapimtakio, šlapimo pūslės akmenys; Tuberkuliozinis cistitas; Bakterinis cistitas; Po spindulinio gydymo atliktas cistitas, Vaginitas; Lyties organų navikai; Genitalijų herpesas; Šlaplės divertikulas; Šlapinimosi dažnis rečiau nei 5 kartus per valandą; Naktinė šlapinimasis rečiau nei 2 kartus; Ligos trukmė yra trumpesnė nei 12 mėnesių	Skausmas šlapimo pūslėje, kai ji pilna, kuris išnyksta šlapinantis. Nuolatinis skausmas dubens srityje, virš gaktos, tarpvietėje, makštyje, šlaplėje. Šlapimo pūslės cistometrinis tūris yra mažesnis nei 350 ml, nėra detrusoriaus nestabilumo. Glomeruliacijos cistoskopijos metu	Hunnerio opos buvimas šlapimo pūslėje

Pagal cistoskopinį vaizdą išskiriamos dvi intersticinio cistito formos: opinis (Hunnerio opos išsivystymas), stebimas 6–20 % atvejų, neopinis, kuris aptinkamas daug dažniau.

Kaip minėta pirmiau, viena iš intersticinio cistito išsivystymo teorijų laikoma glikozaminoglikano sluoksnio pažeidimu. Kalio testas, naudojamas diagnozuojant šią ligą, rodo padidėjusį urotelio pralaidumą kaliui, o tai savo ruožtu sukelia stiprų skausmą šlapimo pūslėje, kai jis įvedamas. Reikėtų pažymėti, kad šis testas yra mažai specifiškas, o neigiamas rezultatas neatmeta intersticinio cistito buvimo pacientui.

Kalio tyrimo atlikimo metodika

• 1 tirpalas: 40 ml sterilaus vandens. Per 5 minutes pacientas įvertina skausmą ir būtiną norą šlapintis, naudodamas 5 balų sistemą.
• 2 tirpalas: 40 ml 10 % kalio chlorido 100 ml sterilaus vandens. Per 5 minutes pacientas įvertina skausmą ir būtiną norą šlapintis, naudodamas 5 balų sistemą.

Teigiamo kalio testo ir PUF skalės balo koreliacija kalio testo metu

PUF skalės balai	Teigiamas testo rezultatas, %
10–14	75
15–19	79
>20	94

Dėl protarpinio ir laipsniško ligos požymių didėjimo, taip pat simptomų nespecifiškumo, kurį gali sukelti kitos ginekologinės ir urologinės ligos, intersticinio cistito diagnozavimas yra gana sunkus.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Gydymas intersticinis cistitas

Intersticinio cistito gydymo principai:

• urotelinio audinio vientisumo atkūrimas;
• neurogeninio aktyvavimo sumažėjimas;
• alerginių reakcijų kaskados slopinimas.

Remiantis veikimo mechanizmu, pagrindiniai intersticinio cistito konservatyvaus gydymo tipai skirstomi į tris kategorijas:

• vaistai, tiesiogiai ar netiesiogiai keičiantys nervų funkciją: narkotiniai ar nenarkotiniai analgetikai, antidepresantai, antihistamininiai vaistai, vaistai nuo uždegimo, anticholinerginiai vaistai, antispazminiai vaistai;
• citodestrukciniai metodai, kurie sunaikina šlapimo pūslės skėtines ląsteles ir po jų regeneracijos sukelia remisiją: šlapimo pūslės hidrobugenažas, dimetilsulfoksido, sidabro nitrato įlašinimas;
• Citoprotekciniai metodai, kurie apsaugo ir atkuria šlapimo pūslės mucino sluoksnį. Šie vaistai apima polisacharidus: natrio hepariną, natrio pentozano polisulfatą ir, galbūt, hialurono rūgštį.

Europos urologų asociacija parengė įrodymų lygius ir rekomendacijas intersticinio cistito (skausmingos šlapimo pūslės sindromo) gydymui.

• Įrodymų lygiai:
  • 1a – duomenys, gauti iš metaanalizių arba atsitiktinių imčių tyrimų;
  • 1c – bent vieno atsitiktinių imčių tyrimo duomenys;
  • 2a – vienas gerai suplanuotas kontroliuojamas tyrimas be atsitiktinės atrankos;
  • 2c – vienas gerai organizuotas kitokio tipo tyrimas;
  • 3 neeksperimentiniai tyrimai (lyginamieji tyrimai, stebėjimų serijos);
  • 4 – ekspertų komitetai, ekspertų nuomonės.
• Rekomendacijos lygis:
• A – Klinikinės rekomendacijos pagrįstos aukštos kokybės tyrimais, įskaitant bent vieną atsitiktinių imčių tyrimą:
• B – klinikinės rekomendacijos pagrįstos tyrimais be atsitiktinės atrankos;
• C – trūksta tinkamos kokybės taikomų klinikinių tyrimų.

Intersticinio cistito gydymas: antihistamininių vaistų vartojimas

Histaminas yra putliųjų ląstelių išskiriama medžiaga, sukelianti skausmą, kraujagyslių išsiplėtimą ir hiperemiją. Visuotinai pripažįstama, kad putliųjų ląstelių infiltracija ir aktyvacija yra viena iš daugelio intersticinio cistito patogenezės grandžių. Ši teorija buvo antihistamininių vaistų vartojimo intersticinio cistito gydymui pagrindas.

Hidroksizinas yra triciklinis piperazino-histamino-1 receptorių antagonistas. TS Theoharides ir kt. pirmieji pranešė apie jo veiksmingumą vartojant 25–75 mg per parą dozę 37 iš 40 pacientų, sergančių intersticiniu cistitu.

Cimetidinas yra H2 receptorių blokatorius. Klinikinis cimetidino (po 400 mg du kartus per parą) veiksmingumas buvo įrodytas dvigubai aklu, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamu prospektyviniu tyrimu, kuriame dalyvavo 34 pacientai, sergantys neopiniu intersticiniu cistitu. Gydytų pacientų grupėje klinikinio vaizdo sunkumas reikšmingai sumažėjo (nuo 19,7 iki 11,3), palyginti su placebu (nuo 19,4 iki 18,7). Skausmas virš gaktos ir naktinis šlapinimasis yra simptomai, kurie daugumai pacientų regresavo.

Reikėtų atkreipti dėmesį, kad biopsijos metu prieš gydymą antihistamininiais vaistais ir po jo nebuvo nustatyta jokių šlapimo pūslės gleivinės pokyčių, todėl šių vaistų veikimo mechanizmas lieka neaiškus.

Intersticinio cistito gydymas: antidepresantų vartojimas

Amitriptilinas yra triciklinis antidepresantas, turintis įtakos centriniam ir periferiniam anticholinerginiam aktyvumui, turintis antihistamininį, raminamąjį poveikį ir slopinantis serotonino bei norepinefrino atpirkimą.

1989 m. Nappo ir kt. pirmieji nurodė amitriptilino veiksmingumą pacientams, kuriems pasireiškia suprapubinis skausmas ir dažnas šlapinimasis. Vaisto saugumas ir veiksmingumas 4 mėnesius, vartojant 25–100 mg dozę, buvo įrodytas dvigubai aklu, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamu prospektyviniu tyrimu. Gydymo grupėje skausmas ir noras šlapintis reikšmingai sumažėjo, šlapimo pūslės talpa padidėjo, bet nereikšmingai.

Praėjus devyniolikai mėnesių po gydymo pabaigos, išliko geras atsakas į vaistą. Amitriptilinas pasižymi ryškiu analgeziniu poveikiu, vartojamas rekomenduojama 75 mg (25–100 mg) doze. Ji yra mažesnė už dozę, vartojamą depresijai gydyti (150–300 mg). Klinikinių simptomų regresija vystosi gana greitai – praėjus 1–7 dienoms nuo vaisto vartojimo pradžios. Didesnės nei 100 mg dozės vartojimas yra susijęs su staigios koronarinės mirties rizika.

Glikozaminoglikano sluoksnis yra sveikos urotelio ląstelės dalis, kuri apsaugo pastarąją nuo įvairių veiksnių, įskaitant infekcinius, pažeidimo. Viena iš intersticinio cistito išsivystymo hipotezių yra glikozaminoglikano sluoksnio pažeidimas ir žalingų veiksnių difuzija į šlapimo pūslės sienelę.

Natrio pentozano polisulfatas yra sintetinis mukopolisacharidas, gaminamas peroralinio vartojimo forma. Jo veikimas susideda iš glikozaminoglikano sluoksnio defektų korekcijos. Jis vartojamas po 150–200 mg du kartus per parą. Placebu kontroliuojamų tyrimų metu pastebėtas sumažėjęs šlapinimasis, sumažėjęs jo skubumas, bet ne nikturija. Nickel ir kt., naudodami įvairias vaisto dozes, įrodė, kad jų padidėjimas reikšmingiau nepagerina paciento gyvenimo kokybės. Vaisto vartojimo trukmė yra labai svarbi. Natrio pentozano polisulfato skyrimas labiau tinka neopinio tipo intersticinio cistito atveju.

Vaisto, vartojamo po 100 mg tris kartus per parą, šalutinis poveikis pasireiškia gana retai (mažiau nei 4 % pacientų). Tarp jų yra grįžtama alopecija, viduriavimas, pykinimas ir bėrimas. Kraujavimas pasireiškia labai retai. Atsižvelgiant į tai, kad vaistas in vitro padidina MCF-7 krūties vėžio ląstelių proliferaciją, jį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra didelė šio naviko išsivystymo rizika, ir priešmenopauzės amžiaus moterims.

Kiti geriamieji vaistai, kurie kada nors buvo vartojami intersticiniam cistitui gydyti, yra nifedipinas, misoprostolis, metotreksatas, montelukastas, prednizolonas ir ciklosporinas. Tačiau pacientų, vartojančių šiuos vaistus, grupės yra gana mažos (nuo 9 iki 37 pacientų), o šių vaistų veiksmingumas nėra statistiškai įrodytas.

Pasak L. Parsons (2003), intersticinio cistito gydymas šiais vaistais gali būti sėkmingas 90% pacientų:

• natrio pentozano polisulfatas (geriamas) 300–900 mg/d. arba natrio heparinas (į šlapimo pūslę) 40 tūkst. TV 8 ml 1 % lidokaino ir 3 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo;
• 25 mg hidroksizino naktį (50–100 mg pavasarį ir rudenį);
• amitriptilino 25 mg naktį (50 mg kas 4-8 savaites) arba fluoksetino 10-20 mg/d.

Intersticinio cistito gydymas: natrio heparinas

Atsižvelgiant į tai, kad glikozaminoglikano sluoksnio pažeidimas yra vienas iš intersticinio cistito išsivystymo veiksnių, natrio heparinas naudojamas kaip mukopolisacharido sluoksnio analogas. Be to, jis pasižymi priešuždegiminiu poveikiu, slopina angiogenezę ir fibroblastų bei lygiųjų raumenų proliferaciją. Parsons ir kt. nurodo, kad 56 % pacientų veiksmingai skiriama 10 tūkst. TV natrio heparino 3 kartus per savaitę 3 mėnesius; remisija išsilaikė 6–12 mėnesių (50 % pacientų).

Natrio heparino vartojimas po dimetilsulfoksido intravesikalinio vartojimo kurso laikomas veiksmingu gydymo metodu.

Geri rezultatai gauti į šlapimo pūslę leidžiant natrio hepariną su hidrokortizonu kartu su oksibutininu ir tolterodinu. Metodo veiksmingumas siekė 73 %.

Intersticinio cistito gydymas: hialurono rūgštis

Hialurono rūgštis yra glikozaminoglikano sluoksnio, kurio didelės koncentracijos randamos šlapimo pūslės sienelės subepiteliniame sluoksnyje, komponentas ir skirtas apsaugoti jos sienelę nuo dirginančių šlapimo komponentų. Be to, hialurono rūgštis jungiasi su laisvaisiais radikalais ir veikia kaip imunomoduliatorius.

Morales ir kt. tyrė hialurono rūgšties intravezikinio vartojimo (40 mg kartą per savaitę 4 savaites) veiksmingumą. Pagerėjimas buvo apibrėžiamas kaip simptomų sunkumo sumažėjimas daugiau nei 50 %. Vartojimo veiksmingumas padidėjo nuo 56 % po 4 savaičių vartojimo iki 71 % po 12 savaičių vartojimo. Poveikis išliko 20 savaičių. Vaisto toksiškumo požymių nenustatyta.

Intersticinio cistito gydymas: dimetilsulfoksidas

Vaisto poveikis pagrįstas membranos pralaidumo padidėjimu, priešuždegiminiu ir analgeziniu poveikiu. Be to, jis skatina kolageno tirpimą, raumenų sienelių atsipalaidavimą ir histamino išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių.

Atlikti trys tyrimai, parodantys, kad 50–70 % pacientų, vartojusių 50 % koncentracijos dimetilsulfoksidą, simptomų sunkumas sumažėjo. Perez Marrero ir kt. placebu kontroliuojamame tyrime su 33 pacientais patvirtino intravezikinio dimetilsulfoksido vartojimo veiksmingumą (93 % atvejų), palyginti su placebu (35 %). Duomenys buvo patvirtinti šlapimo tyrimų duomenimis, klausimynais ir šlapinimosi dienoraščiais. Tačiau po keturių gydymo kursų ligos pasikartojimo dažnis buvo 59 %.

Intersticinio cistito gydymas: BCG terapijos naudojimas

Patogenetinis BCG vakcinos naudojimo šlapimo pūslės vėžio imunoterapijai pagrindimas apima imuninės sistemos disreguliaciją, dėl kurios gali išsivystyti disbalansas tarp T2 ir T2 pagalbininkų. Vakcinos vartojimas į šlapimo pūslę yra paviršinio šlapimo pūslės vėžio imunoterapijos metodas.

Duomenys apie BCG terapijos veiksmingumą yra labai prieštaringi – nuo 21 iki 60 %. ICCTG tyrimas rodo, kad intersticinio cistito gydymui BCG vakcina netinkama šlapimo pūslės vėžio imunoterapijai, kai klinikiniai simptomai yra vidutinio sunkumo ir sunkūs.

Lyginamasis dimetilsulfoksido ir BCG vakcinų naudojimo šlapimo pūslės vėžio imunoterapijai tyrimas parodė, kad BCG terapijos privalumų nerasta.

Jo veikimas pagrįstas išemine sensorinių nervų galūnių nekroze šlapimo pūslės sienelėje, heparino surišto augimo faktoriaus koncentracijos padidėjimu ir mikrovaskuliarizacijos pokyčiu, tačiau šiuo metu šio gydymo metodo įrodymų lygis yra 3C.

Nerekomenduojama atlikti sakralinės neuromoduliacijos už specializuotų skyrių ribų (įrodymų lygis - 3B).