Lėtinė granulomatozinė liga

Lėtinė granulomatozinė liga yra paveldimas sutrikimas, kurį sukelia neutrofilų superoksido anijonų susidarymo sistemos defektas, reaguojant į mikroorganizmų stimuliaciją. Šis sutrikimas pagrįstas genetiškai užprogramuotais fermento NADPH oksidazės, kuris katalizuoja deguonies redukciją į aktyviąją formą – superoksidą, struktūros pokyčiais arba trūkumu. Superoksidas yra pagrindinis kvėpavimo sprogimo, kuris naikina mikroorganizmus, komponentas. Dėl genetinio defekto blokuojama bakterijų ir grybelių, galinčių gaminti savo katalazę (katalazės teigiamų – Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.), tarpląstelinė žūtis. Priklausomai nuo defekto sunkumo, yra 4 pagrindiniai lėtinės granulomatozinės ligos tipai: visiškas susidarymo nebuvimas (X chromosoma susijusi forma – 75 % atvejų), dalinis trūkumas, struktūrinis defektas, sukeliantis NADPH oksidazės susidarymo disfunkciją ar reguliaciją. Yra žinoma ligą sukeliančių genų pertvarkymų lokalizacija ir pobūdis, taip pat variantų klinikiniai požymiai.

Lėtinės granulomatozės dažnis svyruoja nuo 1:1 000 000 iki 1:250 000 gyventojų (1 iš 200 000–250 000 gyvų gimusiųjų). Dažniausiai serga berniukai, daug rečiau – mergaitės.

Lėtinės granulomatinės ligos istorija

Praėjus dvejiems metams po Brutono 1952 m. aprašytos gamaglobulinemijos, Janeway ir kt. (1954 m.) aprašė 5 vaikus, sergančius sunkiomis, pasikartojančiomis, gyvybei pavojingomis Staphylococcus aureus, Proteus arba Pseudomonas aeruginosa sukeltomis infekcijomis. Buvo pastebėtas padidėjęs imunoglobulinų kiekis serume. 1957 m. dviejose nepriklausomose ataskaitose (Landing ir Shirkey bei Good ir kt.), o vėliau ir Berendes bei Bridges 1957 m., aprašyti keli berniukai, sergantys pūlingu limfadenitu, hepatosplenomegalija, sunkia plaučių liga, pūlingais odos pažeidimais ir hipergamaglobulinemija. Specifinis antikūnų atsakas buvo normalus, o gama globulino koncentracijos padidėjimas atitiko infekcinio proceso sunkumą. Ankstyvas visų vaikų mirtingumas, nepaisant intensyvaus gydymo, sudarė Bridges ir kt. tyrimo pagrindą. 1959 m. šis sindromas buvo pavadintas „mirtina vaikų granulomatoze“. 1967 m. Jonstonas ir McMurry aprašė 5 berniukus ir apibendrino 23 anksčiau aprašytus pacientus, kuriems pasireiškė klinikinis hepatosplenomegalijos, pasikartojančių pūlingų infekcijų ir hipergamaglobulinemijos sindromas. Visi pacientai buvo berniukai, iš kurių 16 turėjo brolį ar brolius su panašiais klinikiniais simptomais, rodančiais su X chromosoma susijusį ligos paveldėjimą. Jonstonas ir McMurry pasiūlė šį sindromą pavadinti „lėtine mirtina granulomatoze“. Tais pačiais metais Quie ir kt. aprašė neutrofilų tarpląstelinio bakterijų žudymo sutrikimus, ir nuo tada vartojamas terminas „lėtinė granulomatozinė liga“. Įdomu tai, kad prancūziškai ši liga vadinama „granulomatose septique chronique“, o tai reiškia „lėtinė septinė granulomatoze“.

Lėtinės granulomatinės ligos patogenezė

Lėtinė granulomatozinė liga išsivysto dėl NADPH oksidazės fermento, kuris katalizuoja „kvėpavimo sprogimą“, paprastai lydintį fagocitozę visose mieloidinės serijos ląstelėse, defekto. Dėl „kvėpavimo sprogimo“ susidaro laisvieji deguonies radikalai, kurie atlieka svarbų vaidmenį naikinant patogenines bakterijas ir grybelius ląstelėse. Dėl mikroorganizmų virškinimo sutrikimo, išlaikant fagocitozę, infekcija plinta hematogeniniu būdu per neutrofilus. Dėl to pacientams, sergantiems lėtine granulomatozine liga, pasireiškia sunkios pasikartojančios infekcijos, kurias sukelia ląstelėse esantys patogenai. Be to, atsižvelgiant į tai, pacientams, sergantiems lėtine granulomatozine liga, išsivysto difuzinė vidaus organų (stemplės, skrandžio, tulžies sistemos, šlapimtakio, šlapimo pūslės) granulomatozė, kuri gana dažnai sukelia obstrukcinius ar skausmingus simptomus.

NADPH oksidazės fermentą sudaro 4 subvienetai: gp91-phox ir p22-phox, kurie sudaro citochromą b558, ir 2 citozoliniai komponentai – p47-phox ir p67-phox. Lėtinę granulomatozę gali sukelti bet kurio iš šių komponentų defektas. gp91-phox geno mutacija, kuri yra lokalizuota trumpojoje X chromosomos rankoje (Xp21.1), sukelia su X chromosoma susijusį ligos variantą, kuris aptinkamas 65 % visų pacientų, sergančių lėtine granulomatoze. Likę 35 % lėtinės granulomatozės atvejų paveldimi autosominiu recesyviniu (AR) būdu. p47-phox subvienetą koduojantis genas yra 7 chromosomoje iki 23 (25 % CGD AR), p67-phox – lq25 chromosomoje (5 % CGD AR), o p22-phox – 16q24 chromosomoje (5 % CGD AR).

Lėtinės granulomatinės ligos simptomai

Klinikiniai lėtinės inkstų ligos požymiai – paprastai per pirmuosius 2 gyvenimo metus vaikams išsivysto sunkios pasikartojančios bakterinės ar grybelinės infekcijos. Dažnis ir sunkumas priklauso nuo lėtinės granulomatinės ligos varianto. Mergaitės suserga vyresniame amžiuje, ligos eiga yra vidutinio sunkumo arba lengva. Pagrindinis klinikinis požymis yra granulomų susidarymas. Daugiausia pažeidžiami plaučiai, oda, gleivinės ir limfmazgiai. Būdingi kepenų ir subhepatiniai abscesai, osteomielitas, perianaliniai abscesai ir fistulės. Gali pasireikšti meningitas, stomatitas ir sepsis. B. cepatia sukelta pneumonija yra ūminė, didelė mirties tikimybė, jei ji gydoma neteisingai antibiotikais; Grybelinės infekcijos, ypač aspergiliozė, taip pat yra itin pavojingos ir turi ilgalaikę lėtinę eigą su limfadenitu, hepatosplenomegalija, kolitu, inkstų, šlapimo pūslės ir stemplės pažeidimais.

Lėtinės granulomatinės ligos simptomai

Lėtinės granulomatinės ligos diagnozė

Pagrindinis lėtinės granulomatozinės ligos diagnostinis kriterijus yra NBT (NitroBlue Tetrazolium) testas arba neutrofilų chemiliuminescencijos tyrimas. Šie metodai yra labai jautrūs, tačiau reikalauja kruopštaus tyrimo ir rezultatų interpretavimo, kad būtų išvengta diagnostinių klaidų. Retesniais ligos variantais neutrofilų ekstraktai tiriami dėl citochromo b ₅₅₈ kiekio, naudojant imunoblotavimą arba spektrinę analizę. Tiksliausi, bet mažiau prieinami, yra molekulinės biologijos metodai lėtinei granulomatozinei ligai diagnozuoti, nustatant atitinkamų genų struktūrinius defektus.

Lėtinės granulomatinės ligos diagnozė

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Lėtinės granulomatinės ligos gydymas

Laiku diagnozavus, tinkamai profilaktiškai ir tinkamai gydant, vaikams, sergantiems lėtine granulomatozine liga, galima užtikrinti patenkinamą gyvenimo kokybę. Sunkiais atvejais ir esant negalios rizikai, radikalus gydymo metodas yra alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, kurios atlikimo sprendimas priklauso nuo daugelio veiksnių ir priimamas kolektyviai; toks gydymas atliekamas labai specializuotose klinikose. Kuriami genų terapijos metodai, tačiau kol kas tai yra grynai eksperimentinis metodas.

Lėtinės granulomatinės ligos gydymas