Maliarija

Maliarija (angl. malaria; pranc. paludisme) – ūminė antroponotiškai užkrečiama pirmuonių liga, pasižyminti užkrečiamu infekcijos mechanizmu, kuriai būdingi ryškūs intoksikacijos simptomai, cikliška eiga su pakaitomis karščiavimo priepuoliais ir apirksijos periodais, padidėjusi blužnis ir kepenys, progresuojančios hemolizinės anemijos išsivystymas ir ligos recidyvai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Infekcijos sukėlėjo šaltinis yra sergantis žmogus arba parazito nešiotojas, kurio kraujyje yra gametocitų. Maliarija yra užkrečiama infekcija, perduodama įkandus uodui. P. vivax, P. ovale ir P. malariae gametocitai kraujyje randami pirmosiomis ligos dienomis; jų skaičius padidėja po kelių eritrocitinės šizogonijos ciklų. Užsikrėtus P. falciparum, žmogus tampa infekcijos šaltiniu praėjus 10–12 dienų nuo parazitemijos pradžios ir gali toks išlikti 2 mėnesius ar ilgiau.

Sergant maliarija, galimi įvairūs infekcijos perdavimo mechanizmai:

Perdavimo mechanizmas (uodo įkandimas)

Šis mechanizmas yra pagrindinis, užtikrinantis plazmodijų, kaip biologinės rūšies, egzistavimą. Infekcijos šaltinis yra žmogus (sergantis maliarija arba parazito nešiotojas), kurio kraujyje yra subrendusių gametocitų (parazito vyriškos ir moteriškos reprodukcinės ląstelės). Maliarijos nešiotojos yra tik Anopheles genties uodų patelės.

Uodo skrandyje, kur kartu su krauju patenka eritrocitų viduje esantys vyriškos ir moteriškos lyties gametocitai, vyksta jų tolesnis brendimas (po eritrocitų lizės), susiliejimas ir daugybinis dalijimasis, susidarant sporozoitams, kurie kaupiasi uodo seilių liaukose. Nelytinės parazito formos (trofozoitai, šizontai), patekusios į uodo skrandį, žūsta.

Taigi, žmogaus organizme vyksta nelytinis parazito vystymosi kelias (šizogonija), susidarant ir kaupiantis gametocitams, o uodo kūne – lytinis kelias (sporogonija), vyriškų ir moteriškų gametocitų susiliejimas su jų tolesniu vystymusi ir sporozoitų susidarymu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vertikalus perdavimo mechanizmas

Vertikalus perdavimo mechanizmas (iš motinos vaisiui) arba iš motinos naujagimiui (gimdymo metu – parenteralinis mechanizmas). Vertikalaus perdavimo metu vaisius retai užsikrečia per placentą. Dažniau infekcija įvyksta gimdymo metu, kai į naujagimio kraują patenka tam tikras kiekis motinos kraujo, kurio eritrocituose yra nelytinių parazito formų.

Parenterinis perdavimo mechanizmas

Parenterinis infekcijos mechanizmas sukelia vadinamosios šizontinės maliarijos vystymąsi. Ji pasireiškia kraujo perpylimo metu arba, rečiau, pažeidžiant asepsį injekcijų metu (pavyzdžiui, tarp narkomanų, naudojančių tą patį švirkštą). Užsikrėtus kraujo perpylimo metu, infekcijos šaltinis yra donoras-parazito nešiotojas, dažnai sergantis sublatentine parazitemija (parazitų skaičius yra mažesnis nei penki viename μl kraujo). Todėl pasaulio regionuose, kuriuose yra maliarijos, kartu su parazitologiniais metodais (parazito nustatymas tirštuose lašeliuose ir kraujo tepinėliuose) būtina naudoti serologinius (imunologinius) maliarijos laboratorinės diagnostikos metodus (RNIF, ELISA ir kt.) donorų kraujui kontroliuoti. Atsižvelgiant į tai, kad parenterinės infekcijos atveju paprastai patenka tik keli parazitai (ypač injekcijų atveju), inkubacinis laikotarpis gali būti pailgintas iki 3 mėnesių (esant masinei infekcijai, inkubacinis laikotarpis, priešingai, gali būti labai trumpas – kelios dienos), o tai svarbu žinoti diagnozuojant maliariją pacientams, kuriems buvo atlikta operacija, ir narkomanams.

Maliarijos plitimo sąlygos

Kad maliarija išplistų tam tikrame regione (šalyje, teritorijoje, vietovėje), būtinos šios sąlygos:

1. Infekcijos šaltinis (maliarija sergantis asmuo arba parazitų nešiotojas).
2. Efektyvaus nešiotojo (Anopheles genties uodų) buvimas. Jautrumas maliarijos parazitams yra pagrindinė specifinės Anopheles genties uodų rūšies savybė. Anopheles genties uodų skaičius kitų rūšių populiacijose nėra toks didelis kaip nemalarinių uodų, ir jie retai rimtai vargina savo įkandimais. Tačiau net ir mažos rūšys kitomis palankiomis aplinkybėmis (uodų veisimosi vietų artumas prie žmonių būstų) gali atlikti gana svarbų vaidmenį. Daugiau nei 70 Anopheles genties uodų rūšių (iš daugiau nei 200 žinomų rūšių) gali būti veiksmingi maliarijos nešiotojai.
3. Palankios klimato sąlygos: vidutinė paros oro temperatūra aukštesnė nei 16 °C ir uodų veisimosi vietų buvimas: vandens telkiniai, rezervuarai, drėkinimo statiniai ir kt. Minimali vidutinė paros oro temperatūra, reikalinga vystymuisi Pl. vivax uodo kūne, yra 16 °C, Pl. falciparum – 18 °C, esant žemesnei temperatūrai, sporogonija nevyksta. Sporogonijos trukmė trumpesnė, kuo aukštesnė temperatūra (iki tam tikro lygio, nes 30 °C ir aukštesnė vidutinė paros temperatūra yra nepalanki sporogonijai). Esant optimaliai vidutinei paros temperatūrai (25–26 °C), Pl. vivax sporogonija trunka 8–9 dienas, Pl. falciparum – 10–11 dienų.

Visą maliarijos paplitimo plotą pasaulyje (nuo 45° šiaurės platumos iki 40° pietų platumos iki 64° šiaurės platumos ir 45° pietų platumos skirtingais metais) užima vivakso maliarija. Falciparum maliarijos ir malariae malariae paplitimo arealai yra šiek tiek mažesni dėl aukštesnės temperatūros, reikalingos veiksmingai sporogonijai; ovale maliarijos paplitimo arealas yra dviejuose regionuose, kurie nėra geografiškai susiję vienas su kitu: tropinėje Afrikoje ir Ramiojo vandenyno vakarinės dalies valstybėse (Indonezijoje, Vietname, Filipinuose, Naujojoje Gvinėjoje ir kt.). Kalnuotose šalyse maliarijos židiniai gali susidaryti iki 1000 m aukštyje vidutinio klimato juostoje ir iki 1500–2500 m aukštyje subtropinėje ir tropinėje juostoje, o dideliame aukštyje (1000–1500 m ir aukščiau) pasitaiko tik vivakso maliarijos židiniai.

Maliarijai būdingas ryškus sezoniškumas. Vidutinio ir subtropinio klimato juostose maliarijos sezonas skirstomas į efektyvaus uodų užsikrėtimo, infekcijos perdavimo ir masinių ligos pasireiškimų laikotarpius. Efektyvaus uodų užsikrėtimo laikotarpio pradžia (esant infekcijos šaltiniui – pacientams, parazitų nešiotojams) sutampa su momentu, kai vidutinė paros temperatūra stabiliai pakyla iki 16 °C. Perdavimo laikotarpio pradžia siejama su sporogonijos užbaigimu uodo organizme, kuris priklauso nuo konkrečios vidutinės paros temperatūros tais metais. Maskvos regione vivax maliarijos perdavimo laikotarpis gali siekti 1,5–2 mėnesius ar ilgiau, iki pirmųjų rudens šalnų. Masinių pasireiškimų laikotarpio ribos yra mažiau apibrėžtos. Židiniuose, kur perduodama tik trijų dienų maliarija, masinis sergamumas gali prasidėti gerokai anksčiau nei perdavimo laikotarpio pradžia. Stebėti atvejai yra pirminės vivax maliarijos apraiškos su ilgu inkubaciniu laikotarpiu (3–10 mėnesių) dėl infekcijos ankstesniame sezone ir hipnozoitų išsaugojimo kepenyse (be pirminių apraiškų su trumpu inkubaciniu laikotarpiu), taip pat tolimi egzoeritrocitiniai recidyvai (po maliarijos priepuolių serijos su trumpu inkubaciniu laikotarpiu ankstesniame sezone, be tinkamos antirecidyvinės terapijos).

Jautrumas maliarijai yra universalus. Infekcijos baigtį po to, kai sukėlėjas patenka į kraują, ir klinikinę ligos eigą lemia individuali imunologinė būklė, nespecifinių įgimtų atsparumo faktorių aktyvumas, poinfekcinio imuniteto intensyvumas, o naujagimiams – iš motinos gautų specifinių G klasės antikūnų lygis. Išimtis yra Vakarų Afrikos ir Naujosios Gvinėjos čiabuviai, kurie dažniausiai yra atsparūs Pl. vivax infekcijai, kuri siejama su genetiškai nulemtu Duffy grupės eritrocitų izoantigenų, kurie veikia kaip Pl. vivax merozoitų receptoriai, nebuvimu. Atitinkamai, šiame regione užsikrėtimo vivax maliarija atvejai stebimi žymiai rečiau nei kituose tropinės Afrikos regionuose.

Žmonės, kurių hemoglobino kiekis yra pakitęs (talasemija, pjautuvinė anemija, hemoglobinas E, C ir kt.), kurių eritrocitų citoskeleto struktūra yra sutrikusi (paveldima sferocitozė, pietryčių ovalocitozė, paveldima eliptocitozė) arba kuriems trūksta eritrocitų fermento gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, yra santykinai atsparūs visų tipų plazmodijų infekcijai. Užsikrėtus maliarija, jie serga lengvai, parazitų skaičius kraujyje išlieka santykinai mažas, o piktybinės progresijos (smegenų maliarija – falciparum) atvejų praktiškai nėra. Kita vertus, žmonėms, kuriems trūksta gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, vartojant daugybę vaistų nuo maliarijos (primachino, chinino ir kt.), kyla ūminės hemolizės rizika. Natūralaus atsparumo įvairioms maliarijos rūšims mechanizmai vis dar nėra iki galo aiškūs ir toliau tiriami.

Naujagimiai taip pat turi tam tikrą atsparumą visų formų maliarijai. Taip yra dėl:

1. pasyvaus imuniteto buvimas dėl G klasės antikūnų, kuriuos naujagimis gauna iš hiperimuninės motinos (vietovėse, kuriose yra didelis maliarijos paplitimas);
2. palaikyti specifinį imunitetą po gimimo dėl A klasės antikūnų, kuriuos naujagimis gauna su motinos pienu;
3. vaisiaus hemoglobino buvimas naujagimyje, kuris mažai naudingas maliarijos parazitui maitinti.

Po pirmųjų trijų–šešių gyvenimo mėnesių naujagimiams žymiai padidėja rizika susirgti sunkiomis, piktybinėmis falciparum maliarijos formomis (eritrocitų, kuriuose yra vaisiaus hemoglobino, pasikeitimas į eritrocitus, kuriuose yra normalus hemoglobinas; perėjimas prie mišraus maitinimo – para-aminobenzenkarboksirūgšties, būtinos parazito vystymuisi, kurios nėra motinos piene, vartojimas).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Imunitetas nuo maliarijos

Imunitetas maliarijai yra nesterilus, specifinis rūšiai ir padermei, nestabilus ir trumpalaikis. Norint palaikyti apsauginį antikūnų lygį, būtina nuolat stimuliuoti antigeną kartojant maliarijos infekcijas. Imunitetas Pl. malariae ir Pl. vivax susiformuoja anksčiau ir išlieka ilgiau nei Pl. falciparum. Antimalarinis imunitetas apima ląstelinį ir humoralinį atsaką. Imuniniai procesai, stimuliuojantys antikūnų sintezę, prasideda nuo maliarinių parazitų fagocitozės, kurią atlieka makrofagai. Tai pasireiškia blužnies, kepenų ir kaulų čiulpų histiofagocitinės sistemos hiperplazija.

Maliarijos paplitimas

Iš keturių žmonių maliarijos sukėlėjų rūšių P. vivax yra labiausiai paplitusi pasaulyje. Subtropikuose ir tropikuose P. vivax populiacijos genofonde vyrauja sporozoitai. Jie sukelia ligą po trumpo inkubacinio laikotarpio (10–21 dienos). Afrikos žemyne P. vivax nuolat aptinkamas Rytų Afrikos šalyse tarp arabų, indų, etiopų ir europiečių. Vakarų Afrikos šalyse, kuriose daugiausia gyvena negroidų rasės atstovai, P. vivax nerandama, o tai paaiškinama genetiškai nulemtu įgimtu afrikiečių juodaodžių imunitetu P. vivax [eritrocitai neturi P. vivax merozoitų receptoriaus – Duffy izoantigenų (Fy ^d arba Fy ^b )]. P. ovale paplitimo arealas yra nedidelis ir susideda iš dviejų dalių. Pagrindinė, Afrikos, dalis užima tropinę Afriką nuo Gambijos šiaurėje iki Kongo žemyno pietuose. Antroji arealo dalis yra vakarinės Ramiojo vandenyno dalies ir Pietryčių Azijos šalys. Tropinės maliarijos geografinis paplitimas siekia 40° šiaurės platumos ir 20° pietų platumos. P. falciparum sukelia iki 50 % maliarijos atvejų pasaulyje. Keturių dienų maliarija šiuo metu aptinkama Afrikoje, kai kuriose Centrinės ir Pietų Amerikos vietovėse bei Karibuose ir Pietryčių Azijoje.

Dauguma žmonių yra jautrūs maliarijai. Išimtis yra Vakarų Afrikos čiabuvių populiacija. Hiperendeminės tropinės Afrikos vietovės, kuriose vyrauja P. falciparum, pasižymi santykinai stabilia čiabuvių populiacijos imunine struktūra:

• Vaikai iki 6 mėnesių neserga dėl pasyvaus imuniteto, gauto iš motinos:
• Dauguma 6–24 mėnesių amžiaus vaikų yra užsikrėtę P. falciparum; pasyvus imunitetas išblėsęs, aktyvus imunitetas dar nesusiformavęs; šioje grupėje yra didžiausias mirtingumas nuo maliarijos:
• Vyresniems nei 2 metų vaikams P. falciparum aptinkamas rečiau, maliarijos eiga sušvelnėja dėl įgyto imuniteto, o parazitemijos intensyvumas mažėja su amžiumi:
• Suaugusiesiems P. falciparum retai aptinkamas dėl didelio imuniteto pasipriešinimo; užsikrėtus, klinikinių apraiškų nėra.

Tropinę maliariją taip pat lengvai toleruoja nenormalaus hemoglobino S (pjautuvinės anemijos) nešiotojai ir žmonės, turintys tam tikrų kitų genetiškai nulemtų hemoglobino ir raudonųjų kraujo kūnelių fermentų sutrikimų (G-6-PDH trūkumas).

Maliarijos tyrimų istorija

Maliarijos (vienos seniausių žmonių ligų) tyrimai yra neatsiejamai susiję su žmonių civilizacijos istorija. Manoma, kad maliarija Žemėje (iš Afrikos regiono Viduržemio jūros) pradėjo plisti maždaug prieš 10 000 metų dėl intensyvios žemės ūkio, prekybos plėtros ir naujų žemių tyrinėjimo. Senovės Egipto papirusuose, senovės kinų literatūroje ir klasikinės senovės Indijos medicinos (Ajurvedos) kanonuose iki šių dienų išliko maliarijos klinikinio vaizdo ir epidemijų aprašymai; net tada buvo daromos prielaidos apie galimą ryšį tarp ligos išsivystymo ir uodų įkandimų. Vėliau (V–VI a. pr. Kr.) senovės graikų gydytojai: Hipokratas, Heradotas, Empedoklis išsamiai aprašė maliarijos klinikinį vaizdą. Hipokratui priskiriamas maliarijos atskyrimas nuo karščiavimu sergančių ligų grupės: jis pasiūlė išskirti 3 ligos formas: „kasdienę“ (priepuoliai kas antrą dieną), „tretinę“ (priepuoliai kas 2 dienas) ir „kvartinę“ (priepuoliai kas 2 dienas).

Mokslinių atradimų maliarijos tyrimuose eros pradžia siejama su 1640 m., kai ispanų gydytojas ir konkistadoras Chuanas del Vegas pirmą kartą panaudojo chininmedžio žievės užpilą maliarija sergantiems pacientams gydyti, anksčiau Peru ir Ekvadoro indėnai ją vartojo kaip karščiavimą mažinančią priemonę. Nuopelnai už ligos pavadinimą „maliarija“ (italų k. „mal aria“ – blogas oras) priklauso italui Lancisi (1717 m.), kuris siejo žmonių užsikrėtimą maliarija per „nuodingus“ garus iš pelkių. 1880 m. prancūzų gydytojas A. Laveranas, dirbdamas Alžyre, išsamiai aprašė maliarijos sukėlėjo morfologiją. 1897 m. anglų karo gydytojas Ronaldas Rossas Indijoje nustatė maliarijos perdavimo mechanizmą.

Šiuo metu maliarija yra viena rimčiausių sveikatos problemų daugiau nei 100 Afrikos, Azijos ir Pietų Amerikos šalių, maždaug pusė pasaulio gyventojų rizikuoja užsikrėsti maliarija. Beveik visose Europos ir Šiaurės Amerikos šalyse kasmet užregistruojami šimtai atvežtinių maliarijos atvejų tarp žmonių, atvykstančių iš regionų, kuriuose ji plačiai paplitusi, vadinamosios oro uosto maliarijos atvejų skaičius auga. Pasak PSO, kasmet pasaulyje maliarija suserga 200–250 milijonų žmonių, mažiausiai 80 % visų maliarijos atvejų registruojama Afrikos šalyse, esančiose į pietus nuo Sacharos. Kasmet nuo maliarijos miršta 1–2 milijonai žmonių, daugiausia vaikai iki 5 metų amžiaus. Socialiniai ir ekonominiai nuostoliai vien Afrikoje vertinami 2 milijardais JAV dolerių per metus. Nuo 1998 m., globojant PSO, Pasaulio bankui ir UNICEF, įgyvendinama mokslinė ir praktinė maliarijos kontrolės programa („Roll Back Malaria Initiative“) (daugiausia besivystančiose šalyse). Programa numatyta vykdyti iki 2010–2015 m. Aktyviai vyksta darbai, skirti sukurti veiksmingą vakciną nuo maliarijos, tačiau tam prireiks dar bent 10–15 metų. Vaistų nuo maliarijos paieška, kūrimas ir tobulinimas yra viena iš prioritetinių PSO, įvairių farmacijos kompanijų ir tyrimų institutų visame pasaulyje programų. Pastaraisiais metais Rusijoje padaugėjo importuotų maliarijos atvejų dėl padidėjusios migracijos ir intensyvios tarptautinio turizmo plėtros.

Priežastys maliarija

Ligos pavadinimas „maliarija“ iš tikrųjų apibendrina keturias atskiras pirmuonių ligas, kurias sukelia atitinkamai keturių tipų patogenai.

Maliariją sukelia parazitai, priklausantys pirmuonių tipui, sporozojų klasei, plazmodiidae šeimai, plazmodium genčiai. Žmonėse parazituoja keturi patogeno tipai: trijų dienų maliariją sukelia P. vivax, keturių dienų maliariją – P. malariae, tropinę maliariją – P. falciparum; trijų dienų ovalinę maliariją – P. ovale.

Malaria pathogens

Exciter	Maliarijos forma (pagal TLK-10)
Plasmodium (Laverania) falciparum	Maliarija, kurią sukelia Plasmodium falciparum (falciparum maliarija)
Plasmodium (Plasmodium) vivax	Maliarija, kurią sukelia Plasmodium vivax (malaria-vivax)
Plasmodium (Plasmodium) ovale	Maliarija, kurią sukelia Plasmodium ovale (malaria-ovale)
Plasmodium (Plasmodium) maliarija	Maliarija, kurią sukelia Plasmodium malariae (malaria-malariae)

Daugumoje vietinių leidinių (vadovėlių, žinynų, žinynų) išlaikomi ankstesni maliarijos formų pavadinimai: tropinė maliarija (malaria-falciparum), trijų dienų maliarija (malaria-vivax), ovalioji maliarija (malaria-ovale) ir keturių dienų maliarija (malaria-malariae).

Kiekviena iš keturių maliarijos formų pasižymi savitais klinikiniais, patogenetiniais ir epidemiologiniais požymiais. Svarbiausią vietą užima falciparum maliarija, kuri sudaro 80–90 % visų maliarijos atvejų pasaulyje, o sukėlėjas priklauso specialiam pogenčiui (Laverania). Tik falciparum maliarija gali progresuoti piktybiškai ir baigtis mirtimi.

Maliarijos sukėlėjai per savo gyvavimo ciklą keičiasi tokiu vystymosi ciklu:

• nelytinis vystymasis (šizogonija) vyksta tarpinio šeimininko – žmogaus – kūne;
• Lytinis vystymasis (sporogonija) vyksta galutinio šeimininko – Anopheles genties uodo – kūne.

Sporozoitai į žmogaus organizmą patenka įkandus užkrėstam maliariniam uodui. Patekę į kraują, sporozoitai per 15–45 minutes iš kepenų sinusoidinių kraujagyslių prasiskverbia į hepatocitus ir pradeda egzoeritrocitinį ciklą (audinių šizogoniją). Selektyvumas ir invazijos greitis priklauso nuo specifinių receptorių buvimo hepatocitų membranose. Parazitai didėja, pakartotinai dalijasi ir sudaro daug mažų mononuklearinių darinių – merozoitus. Minimali egzoeritrocitinio ciklo trukmė P. falciparum yra 5–7 dienos, P. vivax – 6–8 dienos, P. ovale – 9 dienos, o P. malariae – 14–16 dienų. Tada merozoitai palieka hepatocitus į kraują ir prasiskverbia į eritrocitus, kur įvyksta eritrocitų šizogonija. Trijų dienų ir ovaliajai maliarijai būdingas ypatingas egzoeritrocitinio vystymosi tipas: visi parazitai arba kai kurie iš jų ilgą laiką (7–14 mėnesių ar ilgiau) gali būti hepatocituose „miegančios“ būsenos (hipnozoitai) ir tik po šio laikotarpio pradeda transformuotis į merozoitus, galinčius užkrėsti eritrocitus. Taigi, tai lemia ilgalaikio inkubavimo ir tolimų recidyvų iki 3 metų atsiradimo galimybę.

Eritrocitų šizogoniją lydi ciklinis parazitų vystymasis ir daugybinis dalijimasis, maliarinės plazmodijos pereina šias stadijas: jaunas trofozoitas (turi žiedo formą); besivystantis trofozoitas; subrendęs trofozoitas (turi didelį branduolį): besivystantis šizontas; subrendęs šizontas. Pasibaigus šizogonijos procesui, eritrocitas sunaikinamas. Laisvieji merozoitai aktyviai prasiskverbia į naujus eritrocitus, tačiau dauguma jų žūsta dėl šeimininko apsauginių imuninių mechanizmų poveikio. Eritrocitų šizogonijos trukmė P. vivax, P. ovale, P. falciparum yra 48 valandos, o P. malariae – 72 valandos. Eritrocitų ciklo metu kai kurie merozoitai transformuojasi į lytines formas – moteriškas (makrogametocitai) arba vyriškas (mikrogametocitai).

Gametocitai patenka į uodo nešiotojo kūną, kai šis minta maliarija sergančio paciento arba parazito nešiotojo krauju. kuriuose yra subrendusių gametocitų. Uodo skrandyje po 9–12 minučių patinas gametocitas išstumia aštuonis plonus judrius žiuželius. Laisvieji žiuželiai (mikrogametos) prasiskverbia į moterišką ląstelę (makrogametą); po branduolių susiliejimo susidaro zigota – apvaisinta ląstelė. Tada paeiliui vystosi ookinetos, oocistos su sporozoitais, kurios brendimas vyksta uodo seilių liaukose. Esant optimaliai aplinkos oro temperatūrai (25 °C), sporogonija P. vivax trunka 10 dienų, P. falciparum – 12 dienų, P. malariae ir P. ovale – 16 dienų; esant žemesnei nei 15 °C oro temperatūrai, sporozoitai nesivysto.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Pathogenesis

Visus maliarijos simptomus sukelia eritrocitinė šizogonija – nelytinių eritrocitinių parazito formų augimas ir dauginimasis kraujyje. Audinių šizogonija kliniškai nepasireiškia.

Maliarinis priepuolis siejamas su eritrocitinės šizogonijos užbaigimu, masiniu eritrocitų irimu ir daugybės merozoitų, parazitų metabolinių produktų, turinčių pirogeninių ir toksinių savybių, patekimu į kraują, kurie provokuoja karščiavimo reakcijos atsiradimą. Dėl ciklinio eritrocitinės šizogonijos pobūdžio karščiavimo priepuoliai kartojasi kas 48 valandas trijų dienų, ovaliosios ir tropinės maliarijos atveju ir kas 72 valandas keturių dienų maliarijos atveju. Užsikrėtus žmogui, į organizmą patenka nevienalytė maliarinių parazitų populiacija, o šizogonija pradiniu laikotarpiu vyksta asinchroniškai, dėl to karščiavimo tipas gali būti nereguliarus. Vystantis imuninėms reakcijoms, gebėjimas parazituoti eritrocituose išsaugomas vienoje pagrindinėje plazmodijų kartoje, kuri lemia šiai rūšiai būdingą karščiavimo ritmą. Tik sergant tropine maliarija gali būti kelios (2–3) pagrindinės plazmodijų kartos, todėl karščiavimas dažnai būna nereguliarus.

Anemija, būdinga maliarijai, yra raudonųjų kraujo kūnelių sunaikinimo juose esančių parazitų pasekmė. Yra žinoma, kad P. vivax ir P. ovale daugiausia prasiskverbia į jaunus raudonuosius kraujo kūnelius, o P. malariae – į subrendusius. P. falciparum užkrečia įvairaus brandos laipsnio raudonuosius kraujo kūnelius, o tai prisideda prie jų didesnio pažeidimo ir hemolizės, todėl tropinės maliarijos atveju hemolizė vaidina pagrindinį vaidmenį anemijos genezėje. Papildomi raudonųjų kraujo kūnelių hemolizės veiksniai taip pat yra autoimuniniai mechanizmai, kurie pažeidžia neužkrėstus raudonuosius kraujo kūnelius. Blužnies retikuloendotelinių elementų hiperplazija, išsivystanti sergant maliarija, slopina kraujodarą, o tai sustiprina anemiją ir trombocitopeniją.

Kepenų ir blužnies padidėjimą iš pradžių sukelia organų perkrova, tačiau netrukus juose atsiranda limfoidinė ir retikuloendotelinė hiperplazija. Dėl eritrocitų hemolizės, taip pat hepatocitų pažeidimo, išsivysto gelta. Sumažėjusi angliavandenių absorbcija ir gliukoneogenezės slopinimas kepenyse sukelia hipoglikemiją. Anaerobinės glikolizės suaktyvėjimas sukelia laktato kaupimąsi kraujyje, smegenų skystyje ir pieno rūgšties acidozės atsiradimą, kuri yra viena iš sunkios tropinės maliarijos priežasčių.

Sergant tropine maliarija, pakinta eritrocitų savybės, dėl to sutrinka mikrocirkuliacija (citoadhezija, sekvestracija, rozetavimas). Citoadhezija – tai užkrėstų eritrocitų prilipimas prie endotelio ląstelių, sekvestracijos kapiliaruose ir pokapiliarinėse venulėse priežastis. Pagrindinį vaidmenį citoadhezijoje atlieka specifiniai ligandų baltymai (jų ekspresiją eritrocitų paviršiuje sukelia parazitas) ir receptoriai, esantys išoriniame endotelio ląstelių paviršiuje. Kraujagyslių užsikimšimas sukelia pažeistų organų išemiją. Eritrocitų membranose atsiranda iškilimų (gumbelių), kurie liečiasi su ant endotelio ląstelių susidariusiais pseudopodo formos išaugomis. Kai kurios P. falciparum atmainos sukelia sveikų eritrocitų prilipimą prie užkrėstų, todėl susidaro „rozetės“. Eritrocitai tampa standūs, o tai pablogina kraujo reologines savybes ir paūmina mikrocirkuliacijos sutrikimą. Svarbus žalingas veiksnys yra hipoksija, kurią sukelia nepakankama užkrėstų eritrocitų deguonies pernašos funkcija. Smegenų audinys yra mažiausiai atsparus hipoksijai, kuri prisideda prie smegenų maliarijos išsivystymo. Pasireiškia kraujo krešėjimo sistemos sutrikimai: sergant sunkia tropine maliarija, stebimi DIC sindromo, trombocitopenijos ir hipofibrinogenemijos požymiai. Tam tikrą vaidmenį tropinės maliarijos patogenezėje atlieka generalizuota nespecifinė uždegiminė reakcija. Kraujagyslių pažeidimus daugiausia sukelia uždegimo mediatorių veikimas. Aktyviausi yra lipidų peroksidacijos produktai ir granulocitų išskiriamos proteazės. Sunkios maliarijos patogenezėje didelis dėmesys skiriamas citokinams, ypač TNF ir IL (IL-2 ir IL-6). Būdingiausi sunkios tropinės maliarijos pokyčiai pasireiškia smegenyse, kur stebima edema, smegenų medžiagos patinimas, perivaskuliniai ir periganglioniniai neuroglijos dariniai (Durko granulomos). Kapiliarus blokuoja įsiveržę eritrocitai ir parazitai; stebima plati hemostazė. Vystosi perivaskulinė edema su kraujavimais ir židinine nekroze. Remiantis patologiniu vaizdu, galima daryti išvadą, kad maliarinės komos atvejais išsivysto specifinis meningoencefalitas.

Maliarijos infekcija gali sutrikdyti šeimininko imuninį atsaką, o tai sukelia imunopatologinių reakcijų kaskadą. Imunoglobulinų ir komplemento fiksacija ant glomerulų pamatinių membranų sukelia ūminę nefropatiją. Nefrozinis sindromas, kuris išsivysto pacientams, sergantiems keturių dienų maliarija, priskiriamas imuninių kompleksų glomerulopatijai.

Visų maliarijos patogenų gyvavimo ciklas

Visų maliarijos sukėlėjų gyvavimo ciklas apima du šeimininkus: žmones (šizogonija – nelytinio vystymosi ciklas) ir Anopheles genties uodus (sporogonija – lytinio vystymosi ciklas).

Tradiciškai visų maliarinių parazitų rūšių šizogonijos cikle išskiriami trys etapai: egzoeritrocitinė šizogonija (EESh), eritrocitinė šizogonija (ESH) ir gametocitogonija. Be to, Pl. vivax ir Pl. ovale gyvenimo cikluose išskiriamas atskiras etapas – žiemos miegas – dėl galimo morfologiškai heterogeniškos sporozoitų grupės (tachisporozoitų ir bradisporozoitų arba tik bradisporozoitų) patekimo į žmogaus organizmą uodo įkandimo metu. Šiais atvejais bradisporozoitai (hipnozoitai) ilgą laiką išlieka hepatocituose neaktyvioje būsenoje iki EES pradžios.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Egzoeritrocitinė šizogonija

Sporozoitai, į žmogaus organizmą patekę su uodų seilėmis, labai greitai (per 15–30 minučių) su krauju patenka į kepenis, kur aktyviai prasiskverbia į hepatocitus jų nepažeisdami. Pl. falciparum, Pl. malariae sporozoitai ir Pl. vivax bei Pl. ovale tachisporozoitai iš karto pradeda EES, susidarydami daugybei egzoeritrocitinių merozoitų (iki 40 000 iš vieno sporozoito, sergant falciparum maliarija). Hepatocitai sunaikinami, o merozoitai vėl patenka į kraują, o vėliau greitai (per 15–30 minučių) prasiskverbia į eritrocitus. EES trukmė sergant falciparum maliarija paprastai yra 6 dienos, vivax maliarija – 8 dienos, ovafe maliarija – 9 dienos, maliarinė maliarija – 15 dienų.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Neveiklumo stadija

Sergant vivax ir ovale maliarija, pro hepatocitus prasiskverbę bradisporozoitai virsta neaktyviomis formomis – hipnozoitais, kurie gali išlikti nesidalijantys kelis mėnesius ar net metus iki vėlesnės reaktyvacijos (merozoitų dalijimosi ir susidarymo). Taigi, hipnozoitams būdinga ilga inkubacija (iki 3–10 mėnesių ar ilgiau) ir tolimų egzoeritrocitinių recidyvų, būdingų tik šioms maliarijos formoms, išsivystymas.

Eritrocitų šizogonija

Į eritrocitus patekus merozoitams, maliariniai parazitai pakartotinai (cikliškai) nuosekliai pereina šias stadijas: trofozoitas (maitinamasis, mononuklearinis), šizontas (dalijanti daugiabranduolė ląstelė) ir morula (susidarę parazitai, esantys eritrocito viduje). Vėliau, po eritrocitų sunaikinimo, merozoitai patenka į kraujo plazmą. Didžiausias dukterinių merozoitų skaičius susidaro sergant tropine maliarija – iki 40 viename eritrocite. ES stadija trunka griežtai apibrėžtą laiką: 48 valandas sergant falciparum maliarija, vivax maliarija, o 72 valandas – maliarijomis.

Eritrocitinio šizogonijos ciklo ypatybės ir pagrindiniai sunkių bei sudėtingų falciparum maliarijos formų patogeniniai mechanizmai:

• įsiskverbusių eritrocitų, kuriuose yra suaugusių trofozoitų (iš ameoboidinės trofozoito stadijos), šizontų, kaupimasis (sekvestracija) vidaus organų, pirmiausia smegenų, taip pat inkstų, kepenų, žarnų, kaulų čiulpų, placentos ir kt. kraujagyslėse;
• vadinamųjų rozetų, susidedančių iš įsiveržusių ir neužkrėstų eritrocitų, susidarymas;
• mikrocirkuliacijos sutrikimų, audinių hipoksijos, metabolinės acidozės (reikšmingo pieno rūgšties kaupimosi) vystymasis;
• MFS aktyvavimas (pirmiausia Th-1 imuninis atsakas) su padidėjusia naviko nekrozės faktoriaus α, γ-interferono, interleukino 1 ir kitų citokinų, kurie pažeidžia kraujagyslių endotelį ir sukelia eritrocitų sukibimą su kraujagyslių endoteliu, sinteze.

Pastaraisiais metais buvo svarstomas ypatingas padidėjusios azoto oksido (NO) sintezės vaidmuo smegenų kraujagyslių endotelio ląstelėse vystant smegenų formą falciparum maliarija.

Svarbus patofiziologinis mechanizmas, lemiantis sunkių falciparum maliarijos formų vystymąsi, palyginti su kitomis maliarijos formomis, yra hipoglikemija, kuri pablogina pacientų, ypač vaikų ir nėščiųjų, mikrocirkuliacijos ir medžiagų apykaitos sutrikimus (metabolinę acidozę). Skiriami trys pagrindiniai veiksniai, lemiantys hipoglikemijos vystymąsi sergant falciparum maliarija: sumažėjusi gliukozogeneze kepenyse, gliukozės panaudojimas parazitų ir insulino sekrecijos stimuliavimas. Tuo pačiu metu hipoglikemija gali būti hiperinsulinemijos, išsivystančios po chinino vartojimo falciparum maliarijos priepuoliams sustabdyti, pasekmė.

Dėl ilgalaikio parazito išlikimo (be tinkamo gydymo) sergant maliarija, dėl imuninio mechanizmo (imuninių kompleksų, kuriuose yra parazito antigenų, nusėdimo ant inkstų glomerulų bazinės membranos), gali išsivystyti nefrozinis sindromas.

Reikėtų pažymėti, kad pagrindinės visų maliarijos formų klinikinės apraiškos (intoksikacija, padidėjusios kepenys ir blužnis, anemija) yra susijusios su eritrocitų šizogonijos stadija (pakartotinis nelytinis parazitų dauginimasis eritrocituose), ir kuo didesnis parazitų kiekis paciento 1 μl kraujo, nustatytas storosios kraujo plėvelės mikroskopu, tuo sunkesnė maliarija paprastai yra. Todėl laboratorinėje maliarijos diagnostikoje svarbu ne tik nustatyti maliarinio plazmodiumo tipą, bet ir nustatyti parazitemijos lygį. Pagal maksimalų parazitemijos lygį maliarijos formos skirstomos mažėjančia tvarka: falciparum maliarija (iki 100 tūkst. μl ar daugiau), vivax maliarija (iki 20 tūkst. μl, rečiau daugiau), ovalinė maliarija ir maliarinė maliarija (iki 10–15 tūkst. μl). Sergant falciparum maliarija, pasireiškiančia esant dideliam parazitemijos lygiui (100 tūkst. μl ir daugiau), žymiai padidėja sunkių, mirtinų komplikacijų rizika, o tai lemia intensyvios (parenteralinės) antimalarinės terapijos taktiką.

Febrilinių paroksizmų atsiradimą sergant maliarija sukelia eritrocitų hemolizė, merozoitų išsiskyrimas į plazmą, kai kurių jų sunaikinimas (kita merozoitų dalis vėl patenka į eritrocitus), MFS aktyvacija ir padidėjusi interleukino-1, -6, naviko nekrozės faktoriaus a ir kitų endogeninių pirogenų (uždegiminių citokinų), veikiančių pagumburio termoreguliacijos centrą, sintezė.

Esant vienai plazmodijų kartai kraujyje, nuo pirmųjų ligos dienų reguliariai kaitaliojasi paroksizmai. Dažnai, sergant falciparum maliarija ir vivax maliarija (hiperendeminiuose regionuose, kuriuose intensyvus maliarijos perdavimas), neimunizuoti asmenys patiria pradinę (pradinę) karščiavimą, susijusį su kelių kartų patogenų vystymusi pacientų eritrocituose vienu metu, o vystymosi ciklo pabaiga įvyksta skirtingu metu, o tai lemia priepuolių sluoksniavimą, apireksijos laikotarpio išlyginimą ir tipiško paroksizmo iškraipymą.

Ligai vystantis, specifinių ir nespecifinių gynybos veiksnių daugėja (iki 1–2 savaitės pabaigos), dalis kartų žūsta, lieka viena (dvi) pirmaujančios parazitų kartos, kurioms būdingi paroksizmai kas antrą dieną (arba kasdien).

Kepenų ir blužnies padidėjimas sergant visomis maliarijos formomis yra susijęs su dideliu jų prisipildymu krauju, edema ir metastazavusio sąnario hiperplazija.

Maliarija, kaip taisyklė, visada sukelia hemolizinę hipochrominę anemiją, kurios patogenezėje svarbūs keli veiksniai:

• infekuotų eritrocitų intravaskulinė hemolizė;
• tiek užkrėstų, tiek neužkrėstų eritrocitų fagocitozė, kurią atlieka blužnies retikuloendotelinės ląstelės;
• eritrocitų, kuriuose yra subrendusių parazitų, sekvestracija (kaupimas) kaulų čiulpuose, hematopoezės slopinimas;
• imuninis mechanizmas (nepažeistų eritrocitų sunaikinimas dėl imuninių kompleksų, kuriuose yra komplemento C-3 frakcija, adsorbcijos ant eritrocitų membranos).

Gametocitogonijos stadija yra savotiška ES stadijos atšaka. Kai kurie merozoitai (genetiškai nulemtas procesas), užuot kartoję nelytinio vystymosi ciklą, patekę į eritrocitą, virsta lytinėmis formomis – gametocitais (vyriškais ir moteriškais).

Gametocitogoninės stadijos ypatybės sergant falciparum maliarija:

• gametocitai periferiniame kraujyje atsiranda ne anksčiau kaip 10–12 ligos dienų;
• Gametocitai, kaupiantis ligos eigoje, gali cirkuliuoti kraujyje ilgą laiką (iki 4–6 savaičių ar ilgiau).

Kitų maliarijos formų (vivax, ovale, malariae) atveju gametocitai periferiniame kraujyje gali būti aptinkami nuo pirmųjų ligos dienų ir greitai (per kelias valandas ar dienas) žūsta.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Simptomai maliarija

Atsižvelgiant į maliarinių parazitų rūšių ypatybes ir atitinkamus maliarijos simptomus, išskiriamos keturios ligos formos: trijų dienų maliarija (vivax-malaria, malaria tertiana), keturių dienų maliarija (malaria quartana), tropinė maliarija (falciparum-malaria, malaria tropica), trijų dienų ovalioji maliarija (ovale-malaria).

Pirminės maliarijos eiga apima pradinį ligos periodą, ligos piko ir pasveikimo periodą. Negydant arba taikant nepakankamą etiotropinį gydymą, maliarija pereina į atkryčio periodą. Priklausomai nuo vystymosi laiko, išskiriami egzoeritrocitiniai ir eritrocitiniai atkryčiai – ankstyvieji ir vėlyvieji. Eritrocitų atkryčiai stebimi užsikrėtus visų tipų plazmodijomis. Ankstyvieji pasireiškia per 2 mėnesius po pirminių priepuolių; vėliau išsivystę atkryčiai laikomi vėlyvaisiais. Negydant arba netinkamai gydant trijų dienų ir ovalinę maliariją, atsiranda 6–11 mėnesių trunkantis „ramumas“, kurio metu parazitai išnyksta iš kraujo ir pagerėja klinikinė savijauta. Tada ateina vėlyvieji atkryčiai (sukelti hipnozoitų aktyvacijos kepenyse), kuriuos vėl pakeičia latentinis laikotarpis be gydymo, po kurio liga vėl pasikartoja.

P. falciparum žmogaus organizme (negydoma) gyvena iki 1,5 metų, P. vivax ir P. ovale – iki 3 metų, P. malariae – daugelį metų, kartais visą gyvenimą.

Formos

Pagal PSO rekomendacijas maliarija skirstoma į nesunkią, sunkią ir komplikuotą. Piktybinės maliarijos formos ir komplikacijos daugiausia būdingos infekcijai su P. falciparum. Liga, kurią sukelia P. vivax, P. ovale ir P. malariae, paprastai yra gerybinės eigos.

Trijų dienų maliarija

Trijų dienų maliarijos inkubacinis periodas trunka nuo 10–21 dienos iki 6–14 mėnesių. Prodrominiai maliarijos simptomai prieš pirminį maliarijos priepuolį pastebimi retai, tačiau jie dažnai pasireiškia prieš recidyvus ir pasireiškia bendru negalavimu, silpnumu, nuovargiu, juosmens srities, galūnių skausmu, nedideliu kūno temperatūros padidėjimu, apetito praradimu, galvos skausmu. Prodrominio periodo trukmė vidutiniškai yra 1–5 dienos.

Iš pradžių temperatūros kreivė yra netaisyklinga (pradinis karščiavimas), kuri siejama su asinchroniniu kelių P. vivax kartų išsiskyrimu į kraują. Vėliau tipiški maliarijos priepuoliai prasideda protarpiniu trijų dienų karščiavimu, rodančiu pagrindinės parazitų kartos susidarymą kraujyje. Maliarinio karščiavimo priepuolio metu kliniškai aiškiai išreiškiamos trys fazės, einančios viena po kitos: šaltkrėčio, karščio ir prakaito stadija. Maliarinis priepuolis prasideda šaltkrėčiu, jo intensyvumas gali būti įvairus – nuo lengvo drebulio iki svaiginančio šaltkrėčio. Šiuo metu pacientas eina miegoti, nesėkmingai bando sušilti, bet šaltkrėtis sustiprėja. Oda tampa sausa, šiurkšti arba „žąsies“ palietus, šalta, galūnės ir matomos gleivinės tampa cianotiškos. Pastebimi šie maliarijos simptomai: stiprus galvos skausmas, kartais vėmimas, sąnarių ir juosmens skausmas. Šalčio stadija trunka nuo kelių minučių iki 1–2 valandų, ją pakeičia karščiavimo stadija. Pacientas nusirengia drabužius ir apatinius, tačiau tai jam nepalengvina. Kūno temperatūra pasiekia 40–41 °C, oda tampa sausa ir karšta, veidas parausta. Sustiprėja galvos skausmas, juosmens ir sąnarių skausmai, galimas delyras ir sumišimas. Karščiavimo stadija trunka nuo vienos iki kelių valandų ir ją pakeičia prakaitavimo laikotarpis. Temperatūra kritiškai nukrenta, prakaitavimas dažnai būna gausus, todėl pacientui tenka pakartotinai keisti apatinius. Priepuolio nusilpęs jis netrukus užmiega. Priepuolio trukmė – 6–10 valandų. Tipiška ligos priepuolių pradžia ryto ir popietės valandomis. Po priepuolio prasideda apirksijos laikotarpis, trunkantis apie 40 valandų. Po 2–3 temperatūros priepuolių kepenys ir blužnis aiškiai padidėja. Kraujo pokyčiai: anemija, palaipsniui vystoma nuo antrosios ligos savaitės, leukopenija, neutropenija su juostinių ląstelių poslinkiu į kairę, santykinė limfocitozė, aneozinofilija ir padidėjęs ESR.

Natūralios ligos eigos metu be etiotropinio gydymo, po 12–14 priepuolių (4–6 savaitės) karščiavimo intensyvumas mažėja, priepuoliai palaipsniui slūgsta, mažėja kepenų ir blužnies dydis. Tačiau po 2 savaičių–2 mėnesių pasireiškia ankstyvi recidyvai, kuriems būdinga sinchroninė temperatūros kreivė, kepenų ir blužnies padidėjimas bei anemija. Vėliau, augant imunitetui, parazitai išnyksta iš kraujo ir prasideda latentinis periodas. Jei šiuo metu neatliekamas gydymas histoschizotropiniais vaistais, tai po 6–8 mėnesių (o kartais ir po 1–3 metų) suaktyvėja „miegančios“ parazitų audinių formos ir išsivysto tolimi recidyvai. Jiems būdinga ūminė pradžia, lengvesnė eiga, ankstyva blužnies padidėjimas, trumpas priepuolių skaičius (iki 7–8), mažesnis parazitemijos intensyvumas ir trukmė, gametocitų buvimas kraujyje.

Ovalinė maliarija

Daugeliu klinikinių ir patogeninių savybių ovale maliarija yra panaši į trijų dienų vivax maliariją. Ovale maliarijos inkubacinis laikotarpis yra 11–16 dienų. Sergant ovale maliarija, patogenas linkęs į pirminę latenciją. Inkubacinis laikotarpis gali trukti nuo 2 mėnesių iki 2 metų ar ilgiau. Maliarijos simptomai yra protarpinis trijų dienų karščiavimas, rečiau – kasdien. Karščiavimo priepuoliai dažnai pasireiškia vakaro valandomis, o ne pirmoje dienos pusėje, kaip būdinga kitoms maliarijos formoms. Ovale maliarijai būdinga lengva eiga, nedidelis skaičius paroksizmų, kurie pasireiškia be ryškaus šaltkrėčio ir su žemesne temperatūra priepuolių piko metu. Būdinga, kad paroksizmai pirminio priepuolio metu labai dažnai praeina savaime. Tai paaiškinama greitu stabilaus imuniteto formavimusi. Jei gydymas histoschizotropiniais vaistais neatliekamas, galimi 1–3 recidyvai, o intervalas tarp recidyvų yra nuo 17 dienų iki 7 mėnesių.

[ 35 ], [ 36 ]

Kvartanas

Paprastai ji vyksta gerybiškai. Inkubacinis periodas trunka nuo 3 iki 6 savaičių. Prodrominiai maliarijos simptomai retai pastebimi. Ligos pradžia yra ūmi. Nuo pirmojo priepuolio atsiranda protarpinis karščiavimas, kurio priepuoliai kartojasi kas 2 dienas. Paroksizmas paprastai prasideda vidurdienį, jo vidutinė trukmė yra apie 13 valandų. Šalčio šaltkrėčio periodas yra ilgas ir ryškus. Karščio periodas trunka iki 6 valandų, jį lydi galvos skausmas, mialgija, artralgija, kartais pykinimas, vėmimas. Kartais pacientai būna neramūs ir kliedesiai. Tarp priepuolių pacientų būklė yra patenkinama. Anemija, hepatosplenomegalija vystosi lėtai – ne anksčiau kaip po 2 savaičių nuo ligos pradžios. Negydant stebimi 8–14 priepuolių, tačiau eritrocitų šizogonijos procesas žemo lygio trunka daugelį metų. Dažniausiai infekcija pasireiškia parazitų nešiojimo forma, neaktyvuojant eritrocitų šizogonijos, todėl tokie asmenys gali būti pavojingi donorai. Endeminiuose židiniuose keturių dienų maliarija sukelia nefrozinį sindromą, kurio prognozė vaikams yra nepalanki.

Tropinė maliarija

Sunkiausia maliarijos infekcijos forma. Inkubacinis periodas trunka 8–16 dienų. Jam pasibaigus, kai kuriems neimunizuotiems asmenims pasireiškia prodrominiai maliarijos simptomai, trunkantys nuo kelių valandų iki 1–2 dienų: bendras negalavimas, silpnumas, nuovargis, kūno skausmai, mialgija ir artralgija, galvos skausmas. Daugumai pacientų tropinė maliarija prasideda ūmiai, be prodrominio periodo, kūno temperatūrai pakilus iki 38–39 °C. Jei eritrocitų šizogonijos ciklai keliose P. falciparum kartose užkrėstame organizme nesibaigia vienu metu, tai dažnai kliniškai pasireiškia ciklinio karščiavimo priepuolių periodiškumo nebuvimu. Priepuoliai, pasireiškiantys pakaitomis kaitinant fazes, prasideda šaltkrėčiu, trunkančiu nuo 30 minučių iki 1 valandos. Šiuo laikotarpiu oda apžiūrint būna blyški, šalta liečiant, dažnai su šiurkštumu, panašiu į „žąsies odą“. Šaltkrėtis lydimas kūno temperatūros pakilimo iki 38–39 °C. Šalčiui pasibaigus, prasideda antroji paroksizmo fazė – karščiavimas. Pacientai jaučia nedidelį šilumos pojūtį, kartais jaučia tikrą karštį. Oda tampa karšta liečiant, veidas parausta. Šios fazės trukmė yra apie 12 valandų, ją pakeičia lengvas prakaitavimas. Kūno temperatūra nukrenta iki normalių ir subnormalių verčių, o po 1-2 valandų vėl pakyla. Kai kuriais atvejais tropinės maliarijos atsiradimą lydi pykinimas, vėmimas, viduriavimas. Kartais registruojami katariniai maliarijos simptomai iš viršutinių kvėpavimo takų: kosulys, sloga, gerklės skausmas. Vėlesnėje stadijoje ant lūpų ir nosies sparnelių pastebimi herpetiniai bėrimai. Ūminėje stadijoje pacientai pastebi junginės hiperemiją, sunkiais ligos atvejais ją gali lydėti petechinės arba didesnės subjunginės kraujavimai.

Tropinės maliarijos piko metu šaltkrėtis būna silpnesnis nei pirmosiomis ligos dienomis, jo trukmė – 15–30 minučių. Karščiavimas tęsiasi kelias dienas, apireksijos periodai retai registruojami. Lengvos ligos eigos metu kūno temperatūra piko metu siekia 38,5 °C, karščiavimo trukmė – 3–4 dienos; vidutinio sunkumo – atitinkamai 39,5 °C ir 6–7 dienos. Sunkiai ligos eigai būdingas kūno temperatūros padidėjimas iki 40 °C ir daugiau, o jos trukmė – aštuonios ar daugiau dienų. Atskirų paroksizmų (ir iš tikrųjų kelių jų sluoksniavimosi) trukmė sergant tropine maliarija siekia 30–40 valandų. Vyrauja netaisyklingas temperatūros kreivės tipas, rečiau stebimas remituojantis, kartais – protarpinis ir pastovus tipas.

Kepenų padidėjimas paprastai nustatomas 3-ią ligos dieną, blužnies padidėjimas – taip pat nuo 3-ios dienos, tačiau jis dažniausiai registruojamas tik perkusija; aiški palpacija tampa įmanoma tik 5–6 dieną. Ultragarsinio pilvo organų tyrimo metu kepenų ir blužnies padidėjimas nustatomas jau 2–3 dieną po to, kai atsiranda klinikinių tropinės maliarijos požymių. Pigmentų apykaitos sutrikimai stebimi tik pacientams, sergantiems sunkia, rečiau – vidutinio sunkumo tropine maliarija. Daugiau nei tris kartus padidėjęs serumo aminotransferazių aktyvumas laikomas nepalankios prognozės rodikliu. Metabolizmo sutrikimai sergant tropine maliarija apima hemostazės sistemos pokyčius ir hipoglikemiją. Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai yra funkcinio pobūdžio ir pasireiškia tachikardija, prislopintais širdies garsais ir hipotenzija. Kartais širdies viršūnėje girdimas trumpalaikis sistolinis ūžesys. Sergant sunkiomis ligos formomis, stebimi EKG pokyčiai – skilvelių komplekso galinės dalies deformacija: T dantelio suplokštėjimas ir atvirkštinė konfigūracija, ST segmento nusileidimas. Tuo pačiu metu standartiniuose laiduose sumažėja R dantelių įtampa. Pacientams, sergantiems smegenų forma, P bangos pokyčiai yra P-pulmonale tipo.

Sergant tropine maliarija, dažnai stebimi CNS sutrikimai, susiję su dideliu karščiavimu ir intoksikacija: galvos skausmas, vėmimas, meningizmas, traukuliai, mieguistumas, kartais delyro tipo sindromas, tačiau paciento sąmonė išsaugoma.

Būdingi vidutinio sunkumo ir sunkaus maliarijos infekcijos požymiai yra hemolizinė anemija ir leukopenija, eozinofilija ir neutropenija, leukocitų formulėje pastebima santykinė limfocitozė. Esant sunkioms ligos formoms, galima neutrofilinė leukocitozė; ESR yra nuolat ir reikšmingai padidėjęs. Trombocitopenija yra visų tipų maliarijai būdingas požymis. Kaip ir sergant kitomis infekcinėmis ligomis, pacientams pasireiškia trumpalaikė proteinurija.

Pasikartojančią tropinę maliariją sukelia arba nepakankamas etiotropinis gydymas, arba P. falciparum atsparumas naudojamiems chemoterapiniams vaistams. Natūrali tropinės maliarijos eiga su palankiu rezultatu trunka ne ilgiau kaip 2 savaites. Nesant etiotropinio gydymo, recidyvai pasireiškia po 7–10 dienų.

Nėštumas yra visuotinai pripažintas tropinės maliarijos rizikos veiksnys. Taip yra dėl didesnio nėštumo atvejų skaičiaus, polinkio į sunkias klinikines formas, pavojaus vaiko sveikatai ir gyvybei bei riboto terapinio arsenalo. Tropinė maliarija vaikams iki penkerių metų turėtų būti laikoma potencialiai mirtina liga. Jaunesnio amžiaus vaikams (iki 3-4 metų), ypač kūdikiams, maliarija turi unikalų klinikinį vaizdą: jai trūksta ryškiausio klinikinio simptomo – maliarinio paroksizmo. Tuo pačiu metu stebimi tokie maliarijos simptomai kaip traukuliai, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, o vaiko būklė sparčiai blogėja. Traukulių ir kitų smegenų simptomų atsiradimas nebūtinai reiškia smegenų maliarijos išsivystymą – tai dažnai yra vienas iš neurotoksikozės simptomų. Parazitemija mažiems vaikams paprastai būna didelė: P. falciparum gali pažeisti iki 20 % raudonųjų kraujo kūnelių. Liga gali greitai supiktėti ir baigtis vaiko mirtimi.

Komplikacijos ir pasekmės

Registruojama visose tropinės maliarijos stadijose. Prognoziškai nepalankūs maliarijos simptomai, rodantys piktybinės maliarijos formos išsivystymo galimybę. – kasdienė karščiavimas, apireksijos nebuvimas tarp priepuolių, stiprus galvos skausmas, generalizuoti traukuliai, pasikartojantys daugiau nei du kartus per 24 valandas, decerebratinis rigidiškumas, hemodinaminis šokas (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 70 mm Hg suaugusiajam ir mažesnis nei 50 mm Hg vaikui). Tai taip pat rodo didelė parazitemija (daugiau nei 100 tūkstančių P. falciparum 1 μl kraujo), įvairių amžiaus stadijų parazito nustatymas periferiniame kraujyje, gametocitų buvimas, didėjanti leukocitozė (daugiau nei 12,0x109 ^/ l). Hipoglikemija mažesnė nei 2,2 mmol/l, dekompensuota metabolinė acidozė, daugiau nei tris kartus padidėjęs serumo aminotransferazių aktyvumas, taip pat gliukozės kiekio sumažėjimas smegenų skystyje ir laktato kiekis didesnis nei 6 μmol/l taip pat yra prognostiškai nepalankūs.

Sunkūs CNS pažeidimai sergant tropine maliarija vadinami „smegenų maliarija“, kurios pagrindinis simptomas yra komos išsivystymas. Maliarinė koma gali būti pirminės, pasikartojančios ir recidyvuojančios maliarijos komplikacija, tačiau dažniau ji stebima sergant pirmine maliarija, daugiausia vaikams, nėščioms moterims ir jauniems bei vidutinio amžiaus žmonėms.

Smegeninė forma yra dažniausia sunkios falciparum maliarijos komplikacija. Šiuolaikinėmis sąlygomis smegenų forma išsivysto 10% visų falciparum maliarijos atvejų pasaulyje, o 60–80% visų mirtinų ligos baigčių yra susijusios su šia komplikacija. Smegeninė forma gali išsivystyti nuo pirmųjų dienų, tačiau dažniau užfiksuojama antrąją ligos savaitę dėl specifinio ar nepakankamo gydymo. Mirtina baigtis gali įvykti per 1–2 dienas. Klinikiniame smegenų maliarijos vaizde išskiriami trys laikotarpiai: apsvaigimas, stuporas ir tikroji koma.

Apsvaigimo stadijai būdingas paciento psichinis ir fizinis letargija, greitas išsekimas. Jis orientuojasi laike ir erdvėje, bet nenoriai užmezga kontaktą, atsakinėja į klausimus vienskiemeniais žodžiais, greitai pavargsta. Sausgyslių refleksai išlieka.

Miego stadija pasireiškia giliu paciento prostracija su retais sąmonės blyksniais. Gali būti ataksija, amnezija, traukuliai, kartais epileptiforminio pobūdžio. Ragenos refleksai išlieka, vyzdžiai normalūs. Sausgyslių refleksai sustiprėja, atsiranda patologinių refleksų.

Komos būsenoje pacientas yra be sąmonės ir nereaguoja į išorinius dirgiklius. Stebimas konvergencijos sutrikimas, divergentinis žvairumas, plaukiojantys akių obuolių judesiai atmerktomis akimis (tarsi pacientas žiūrėtų į lubas), horizontalus ir vertikalus nistagmas, šeštosios galvinių nervų poros paralyžius; nėra sausgyslių ir pilvo refleksų, smarkiai sutrikusios vegetacinės funkcijos. Ryškūs maliarijos meninginiai simptomai ir Babinskio, Rossolimo ir kt. patologiniai refleksai. Pastebimas šlapimo ir išmatų nelaikymas. Juosmens punkcija atskleidžia padidėjusį intrakranijinį spaudimą be ryškių smegenų skysčio baltymų ir ląstelių sudėties sutrikimų. Didelis parazitemijos laipsnis įvairiose amžiaus stadijose P. falciparum nustatomas tirštame laše ir kraujo tepinėlyje pacientams, sergantiems koma maliarija. Tuo pačiu metu žinomi mirtini smegenų maliarijos atvejai, kai parazitemijos lygis yra labai mažas. Vaikų smegenų maliarija dažnai lydi anemija. Anemija pablogina vaiko neurologinę ir somatinę būklę. Veiksmingai gydant, sąmonė paprastai grįžta staiga.

Sergant smegenų maliarija, psichozės gali išsivystyti dėl distrofinių smegenų parenchimos pokyčių. Ūminiu laikotarpiu psichozės pasireiškia delyru, amencija, epilepsijos priepuoliais, manijos būsenomis. Po maliarijos pasireiškia depresija, protinis silpnumas, isterija, į šizofreniją panašūs sindromai, o vaikams – laikinas protinio vystymosi atsilikimas. Kartais pastebimos tolimos smegenų maliarijos pasekmės: hemiplegija, ataksija, galvinių nervų židininiai simptomai, ekstrapiramidiniai sutrikimai, mono- ir polineuritas.

Dažna visų maliarijos infekcijos formų komplikacija yra hipochrominė anemija. Sunki anemija diagnozuojama, kai hematokritas sumažėja žemiau 20 %, o hemoglobino kiekis yra mažesnis nei 50 g/l. Anemijos laipsnis priklauso nuo parazito rūšies, taip pat nuo infekcijos intensyvumo ir trukmės. Tropinių šalių čiabuvių maliarijos sunkumą dažnai pablogina geležies ir folio rūgšties trūkumas maiste. Po pirmųjų maliarijos priepuolių gali išsivystyti anemija, kuri tropinės maliarijos atveju yra ryškesnė nei kitų formų.

Infekcinis toksinis šokas (ITS) su DIC sindromo išsivystymu yra maliarijos falsifikacijai būdinga komplikacija, pasireiškianti esant didelei parazitemijai. Būdingas ūminio antinksčių nepakankamumo išsivystymas. Karšto klimato sąlygomis infekcinio toksinio šoko eigą lydi hipovolemija.

Ūminis inkstų nepakankamumas dažniausiai stebimas esant piktybinei, komplikuotai falciparum sukeltos maliarijos eigai. Būdingas oligurijos ir anurijos išsivystymas, padidėjęs kreatinino ir šlapalo kiekis kraujyje; šlapimo analizė atskleidžia ryškią proteinuriją, cilindruriją, piuriją ir mikrohematuriją.

Nefrozinis sindromas yra būdinga maliarijos komplikacija, kuriai būdinga lėta, nuolat progresuojanti eiga, lydima edemos, arterinės hipertenzijos, proteinurijos ir inkstų nepakankamumo išsivystymo.

Hemoglobinurinė karštligė yra masinės intravaskulinės hemolizės pasekmė tiek esant intensyviai invazijai, tiek vartojant kai kuriuos antimalarinius vaistus (chininą, primakviną, sulfonamidus) asmenims, kuriems trūksta fermento gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės. Sunkiai pasireiškia intensyvi gelta, sunkus hemoraginis sindromas, anemija ir anurija, lydimi šaltkrėčio, karščiavimo (40 °C), juosmens skausmo, pasikartojančio tulžies vėmimo, mialgija, artralgija. Šlapimas įgauna tamsiai rudą spalvą dėl oksihemoglobino buvimo. Sunkiais atvejais eritrocitų skaičius sumažėja iki 1x1012 ^/ l, o hemoglobino kiekis – iki 20–30 g/l. Sergant maliarine hemoglobinurija, kraujyje parazitų yra labai mažai arba jų visai neaptinkama. Greitai nutraukus antimalarinių vaistų, sukėlusių raudonųjų kraujo kūnelių hemolizę, vartojimą, paciento būklė pagerėja be rimtų pasekmių. Sunkiais atvejais, dėl ūminio inkstų nepakankamumo, prognozė gali būti nepalanki. Pastaraisiais metais buvo svarstomas autoimuninis ūminės hemolizės, susijusios su ilgalaikiu ir dažnu antimalarinių vaistų - chinino ir primakvino - vartojimu, išsivystymo pobūdis. Pastebimas aukštas karščiavimas (su nedidele parazitemija), šlapimas tampa juodas, kraujo tyrime nustatoma anemija, leukocitozė, pagreitėjęs ESR, inkstų nepakankamumas progresuoja sparčiai, o tai, jei nėra tinkamo gydymo, lemia mirtį.

Maliarinei algidijai būdingi infekciniam toksiniam šokui būdingi klinikiniai požymiai: hemodinamikos ir mikrocirkuliacijos sutrikimai, hemostazės sistemos sutrikimai, daugelio organų nepakankamumas ir hipotermija. Skirtingai nuo smegenų maliarijos, sąmonė išlieka, nors vėliau gali išsivystyti koma. Algidija gali išsivystyti plaučių edemos, metabolinės acidozės ir sunkios dehidratacijos fone. Pastebimas didelis parazitemijos lygis. Prognozė labai priklauso nuo savalaikio ir teisingo gydymo.

Ūminė plaučių edema pacientams, sergantiems tropine maliarija, dažnai baigiasi mirtimi. Šios sunkios komplikacijos mechanizmas nėra iki galo ištirtas. Plaučių edemą gali išprovokuoti per didelė rehidratacija, tačiau ji gali išsivystyti ir esant normaliam slėgiui plaučių kraujotakoje. Šiuo metu dauguma tyrėjų ūminį kvėpavimo nepakankamumą sergant tropine maliarija laiko suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromo pasireiškimu.

Reta, bet rimta bet kokios klinikinės maliarijos formos komplikacija su hiperreaktyvia splenomegalija arba be jos yra blužnies plyšimas. Plyšimą gali sukelti blužnies kojytės sukimasis su ūmine kraujo staze ir subkapsulinės hematomos išsivystymu.

Sergant tropine maliarija, galimi akies ragenos pažeidimai, iritas, iridociklitas, stiklakūnio drumstėjimas, regos nervo neuritas, chorioretinitas ir tinklainės kraujavimas; yra pranešimų apie akių raumenų paralyžių, kurį sukelia III, IV ir VI galvinių nervų porų pažeidimai, ir akomodacijos paralyžių.

Maliarijos atkryčiai

Parazitemijos lygis atkryčio metu paprastai būna mažesnis nei pirminių maliarijos simptomų metu. Dėl padidėjusio pirogeninio slenksčio infekcijos eigoje, klinikiniai požymiai atkryčio metu paprastai pasireiškia esant didesnei parazitemijai. Atkryčiai, kaip taisyklė, vyksta gerybiškai, su vidutinio sunkumo toksiniu sindromu ir reguliaria maliarinių paroksizmų kaitaliojimu nuo atkryčio pradžios; paroksizmų skaičius yra žymiai mažesnis nei pirminių ligos apraiškų metu. Pagal pradžios laiką skiriami ankstyvieji (klinikinių požymių atsiradimas per pirmuosius 2 mėnesius po pirminių maliarijos apraiškų) ir vėlyvieji (po 2 mėnesių) atkryčiai. Pagal kilmę atkryčiai skirstomi į eritrocitinius (visos maliarijos formos) ir egzoeritrocitinius (tik sergant maliariniu vivax ir ovale).

[ 37 ], [ 38 ]

Diagnostika maliarija

Maliarijos diagnozė nustatoma remiantis epidemiologiniais duomenimis (buvimas maliarijos židinyje, chemoprofilaktikos nebuvimas arba nepakankamumas), klinikiniu ligos vaizdu (būdingi priepuoliai) ir patvirtinama laboratoriniais tyrimais.

Diagnozuojant maliariją, reikėtų atsižvelgti į:

• ūminis ligos pradžia, ryškūs intoksikacijos simptomai, ciklinis kursas su pakaitomis karščiavimo priepuoliais ir apireksijos periodais, kepenų ir blužnies padidėjimas, progresuojančios hemolizinės anemijos vystymasis;
• epidemiologinės istorijos duomenys (buvimas vietovėje, kurioje yra didelė maliarijos, kraujo perpylimo, narkomanijos rizika);

Maliarijos trukmė, atsižvelgiant į recidyvų atsiradimą su viena infekcija ir be tinkamos etiotropinės terapijos

Maliarijos forma	Infekcijos trukmė
	Normalus	Maksimalus
Maliarija falciparum	Iki 1 metų	Iki 3 metų
Maliarija-malariae	Iki 2–3 metų	Galimas visam gyvenimui
Maliarija – vivax ir ovale	Iki 1,5–2 metų	Iki 4-5 metų

• laboratorinių tyrimų rezultatai:
  • hemogramos rezultatai: sumažėjęs hemoglobino kiekis, leukopenija, limfomonocitozė, padidėjęs ESR;
  • Tiršto kraujo lašo mikroskopijos rezultatai (apžvelgiant bent 100 regėjimo laukų esant mažam parazitemijos lygiui): plazmodijų aptikimas ir parazitemijos lygio nustatymas 1 µl kraujo (100 regėjimo laukų – 0,2 µl kraujo).

Tai būtina:

1. Parinkti specifinio antimalarinio gydymo intensyvumo laipsnį (esant dideliam parazitemijos lygiui pacientams, sergantiems tropine maliarija, pageidautina parenteralinis vaistų vartojimas).
2. Norint stebėti specifinės terapijos veiksmingumą.

Parazitemijos lygį taip pat galima įvertinti suskaičiavus paveiktų eritrocitų procentą 100 leukocitų storame kraujo laše (šiuo atveju, norint įvertinti parazitų skaičių 1 μl, reikia žinoti bendrą leukocitų ir eritrocitų skaičių 1 μl paciento organizme);

• kraujo tepinėlio mikroskopijos duomenys plazmodiumo tipui nustatyti. Storas lašas ir kraujo tepinėlis dažomi Romanovskio-Giemsos metodu.

Dėl invazuotų eritrocitų, kuriuose yra suaugusių trofozoitų ir šizontų, kaupimosi vidaus organų kraujagyslėse, tiriant tirštą lašų preparatą sergant lengva falciparum maliarija, eritrocituose nustatomi tik jauni (juveniliniai) žiedo stadijos trofozoitai. Invazuotų eritrocitų, kuriuose yra suaugusių parazito vystymosi stadijų (suaugusių arba ameoidinių trofozoitų, šizontų), atsiradimas periferiniame kraujyje yra nepalankus laboratorinis požymis, rodantis sunkią (sudėtingą) falciparum maliarijos eigą.

Parazitemijos laipsniai sergant maliarija

Parazitemijos laipsniai	Įprastinis žymėjimas	Parazitų skaičius regėjimo laukuose	Parazitų skaičius 1 μl kraujo
IV	+	1–20 iš 100 laukų	5–50
III.	+ +	10–100 100 laukuose	50–500
II.	+ + +	1–10 viename lauke	500–5000
Aš	+ + + +	Daugiau nei 10 viename lauke	Daugiau nei 5000

Asmenims, kurie pirmą kartą kontaktavo su šia infekcija (neturintiems imuniteto), mažiems vaikams, pirmieji priepuoliai gali pasireikšti esant labai nedidelei parazitemijai, kartais neaptinkamai mikroskopu; tam reikia pakartotinio kraujo tyrimo (tiršto lašo) po 6–12 valandų, bet ne vėliau kaip per 24 valandas.

Maliarijos laboratorinė diagnostika apima kraujo mėginių, nudažytų pagal Romanovskio-Giemsos metodą, mikroskopinį tyrimą (storo lašo ir plono tepinėlio metodais).

Dėl maliarijos tiriami šie pacientai: karščiuojantys pacientai, kuriems diagnozė nenustatyta 3 dienas epidemijos sezono metu ir 5 dienas likusiais metais; pacientai, kuriems periodiškai kyla kūno temperatūra, nepaisant gydymo pagal nustatytą diagnozę; kraujo recipientai, kuriems per pastaruosius 3 mėnesius po transfuzijos padidėjo kūno temperatūra; asmenys, gyvenantys aktyviame židinyje, kuriems padidėjo kūno temperatūra. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad pirmųjų maliarijos priepuolių metu periferiniame kraujyje parazitų skaičius yra mažas, todėl būtinas išsamiausias tyrimas. Maliarija su mažu parazitemijos lygiu taip pat pasireiškia asmenims, kurie prieš ligą vartojo antimalarinius vaistus profilaktiniais tikslais (slopinamuoju gydymu) arba vaistus (tetracikliną, sulfonamidus), kurie slopina maliarijos plazmodijas. Kraujo mėginius tyrimui rekomenduojama imti tiek karščiavimo, tiek karščiavimo metu. Parazitams aptikti tiriamas storas lašas, nes jame kraujo tūris yra 30–40 kartų didesnis nei ploname tepinėlyje. Esant didelei parazitemijai, maliarijos sukėlėjas aptinkamas net tiriant ploną tepinėlį. Ploniame tepinėlyje aiškiai atskiriami skirtingų amžiaus stadijų nelytinių formų morfologiniai požymiai ir tinctorialinės savybės (dažymas). Būtina nustatyti parazito tipą: tai ypač svarbu P. falciparum atveju. Sergant nesunkia tropine maliarija, P. falciparum periferiniame kraujyje stebimas tik jaunų žiedo formos trofozoitais. Pirminės infekcijos atveju, kai liga yra sunkios piktybinės eigos, periferiniame kraujyje aptinkamos brandesnės parazito stadijos. Parazitemija didėja greičiau nei užsikrėtus kitų tipų patogenais. P. falciparum gametocitai bręsta lėtai, bet gyvena ilgai (iki 6 savaičių), o kitų rūšių gametocitai žūsta praėjus kelioms valandoms po jų brendimo. Sergant tropine maliarija aptikti gametocitai padeda nustatyti ligos laikotarpį: ankstyvuoju laikotarpiu (esant nesunkiai eigai) aptinkami tik žiedo formos trofozoitai, piko metu – žiedai ir gametocitai (esant pirminei infekcijai be gydymo, tai rodo, kad maliarija trunka mažiausiai 10–12 dienų); Atsigavimo laikotarpiu randami tik gametocitai. Gydymo metu dinamiškai nustatomas parazitemijos lygis periferiniame kraujyje. Kitą dieną po etiotropinio gydymo pradžios jis turėtų sumažėti 25% ar daugiau, o trečią dieną – neviršyti 25% pradinio lygio. Parazitų buvimas kraujo mėginyje ketvirtą dieną po gydymo pradžios, esant visoms sėkmingo gydymo sąlygoms, yra patogeno atsparumo vartojamam vaistui požymis.

Pastaraisiais metais endeminiuose židiniuose, siekiant greitai gauti preliminarų atsakymą, buvo naudojami greitieji testai (imunochromatografiniai metodai), pagrįsti specifinio P. falciparum baltymo HRP-2a ir fermento pLDH nustatymu. Vieno iš gerai žinomų greitųjų testų KAT-PF (KAT MEDICAL, Pietų Afrika) tyrimai parodė didelį efektyvumą ir specifiškumą P. falciparum atžvilgiu. Palyginus greitojo testo, mikroskopijos ir PGR rezultatus, paaiškėjo, kad jo diagnostinis efektyvumas siekia 95–98 %. Greitųjų testų naudojimas leidžia sužinoti rezultatą vos per 10 minučių. Laboratorijos personalas gali įsisavinti reakciją per 1–2 valandas. Greitieji metodai leidžia žmonėms, gyvenantiems ar keliaujantiems endeminiuose regionuose, atlikti savarankišką diagnozę; juos galima atlikti lauke. Rusijoje greitoji maliarijos diagnostika šiuo metu apsiriboja atskirais klinikiniais tyrimais.

Šiuolaikinėmis sąlygomis, ypač atliekant masinius tyrimus, ypač svarbus yra PGR metodas, pagrįstas maliarijos parazito DNR nustatymu. Šis metodas gali būti naudojamas nešiotojui nustatyti esant mažai parazitemijai ir mišriai infekcijai su įvairių tipų plazmodijomis, taip pat atskirti vaistams atsparios falciparum maliarijos recidyvą nuo pakartotinės infekcijos P. falciparum. Šiuo metu jis daugiausia naudojamas epidemiologiniuose tyrimuose.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė maliarijos diagnostika atliekama atsižvelgiant į ligos klinikinių apraiškų sunkumą ir jos trukmę. Visų pirma, maliarija diferencijuojama nuo ligų, kurioms būdingas ilgalaikis karščiavimas, kepenų, blužnies padidėjimas ir galimas anemijos išsivystymas: vidurių šiltinės ir paratifinės karštinės, bruceliozės, leptospirozės, sepsio, limfogranulomatozės. Per pirmąsias 5 dienas nuo ligos pradžios dažna klaidinga maliarijos diagnozė neendeminiuose regionuose yra gripas (arba kitos ūminės kvėpavimo takų virusinės infekcijos).

Pietų Amerikos, Afrikos, Pietryčių Azijos ir Indijos tropinėse šalyse atliekama diferencinė maliarijos diagnozė su hemoraginėmis virusinėmis karštligėmis (geltonąja karštlige, dengės karštlige ir kt.).

Smegenų maliarijos-falciparum formoje atliekama diferencinė maliarijos diagnostika su encefalopatija (koma), išsivystančia su dekompensuotu cukriniu diabetu, kepenų ir inkstų nepakankamumu, taip pat smegenų edema ir patinimu su bakterinės ar virusinės etiologijos meningitu ar meningoencefalitu.

Gydymas maliarija

Maliarijos gydymas apima ūminių ligos priepuolių sustabdymą, recidyvų ir gametų nešiojimo prevenciją bei sutrikusių organizmo funkcijų atkūrimą.

Antimalariniai vaistai, priklausomai nuo jų poveikio konkrečiam parazito vystymosi etapui, skirstomi į šias grupes: hematoschizotropiniai vaistai, veiksmingi prieš nelytines plazmodijų eritrocitų stadijas; histoschizotropiniai vaistai, veiksmingi prieš nelytines plazmodijų audinių stadijas; gamatropiniai vaistai, sukeliantys gametocitų žūtį paciento kraujyje arba sutrikdantys gametocitų brendimą ir sporozoitų susidarymą uodo organizme.

Etiotropinis gydymas

Etiotropinis maliarijos gydymas pacientams, sergantiems maliarija, turėtų būti skiriamas nedelsiant, nustačius klinikinę ir epidemiologinę diagnozę bei paėmus kraują parazitologiniam tyrimui.

Šiuo metu vartojami vaistai priklauso šešioms cheminių junginių grupėms: 4-aminochinolinai (chlorokvinas - delagilas, chlorokvino fosfatas, nivachinas), chinolinmetanoliai (chininas - chinino dihidrochloridas, chinino sulfatas, chinimaksas, meflochinas), fenantrenmetanoliai (halfanas, halofantrinas), artemizinino dariniai (artesunatas, artemeteris, arteeteris), antimetabolitai (proguanilas), 8-aminochinolinai (primachinas, tafenochinas). Be to, vartojami kombinuoti vaistai nuo maliarijos: savarinas (chlorokvinas + proguanilas), malaronas (atovakvonas + proguanilas), koartemas arba riametas (artemeteris + lumefantrinas).

Jei pacientui aptinkama P. vivax, P. ovale arba P. malariae, vartojami 4-aminochinolinų grupės vaistai, dažniausiai chlorokvinas (delagil). Maliarijos gydymas yra toks: pirmąsias dvi dienas vaistas vartojamas 10 mg/kg bazės paros doze (keturios delagil tabletės vienu metu), trečią dieną – 5 mg/kg (dvi delagil tabletės) vieną kartą. Yra pavienių pranešimų apie P. vivax padermių atsparumą chlorokvinui Birmoje, Indonezijoje, Papua Naujojoje Gvinėjoje ir Vanuatu. Tokiais atvejais gydymas turėtų būti atliekamas meflokvinu arba chininu pagal nekomplikuotos maliarijos gydymo schemą. Priepuoliai baigiasi po 24–48 valandų, o parazitai iš kraujo išnyksta po 48–72 valandų nuo chlorokvino vartojimo pradžios.

Radikaliam P. vivax arba P. ovale sukeltos maliarijos gydymui (tolimų atkryčių prevencijai), baigus chlorokvino kursą, vartojamas audinių šizontocidas – primakvinas. Jis vartojamas 14 dienų po 0,25 mg/kg (bazės) per parą dozę. P. vivax padermės, atsparios primakvinui (vadinamosios Chesson tipo padermės), aptinkamos Ramiojo vandenyno salose ir Pietryčių Azijos šalyse. Tokiais atvejais vienas iš rekomenduojamų gydymo būdų yra primakvino vartojimas po 0,25 mg/kg per parą 21 dieną.

Jei lengvais atvejais neimuninių asmenų kraujyje aptinkama P. falciparum, pagal PSO rekomendacijas pasirinkimo vaistai yra meflokvinas ir artemizinino dariniai (artemeteris, artesunatas, arteeteris); taip pat galima vartoti halofantriną. Nesant meflokvino ir halofantrino ir (arba) esant kontraindikacijoms vartoti šiuos vaistus, chininas skiriamas kartu su antibiotikais (tetraciklinu, doksiciklinu). Tetraciklinas vartojamas po 0,5 g du kartus per dieną 7–10 dienų; jį galima pakeisti doksiciklinu, kurio paros dozė yra 0,1 g, vartojimo trukmė – 7–10 dienų. Regionuose, kuriuose P. falciparum yra atsparus meflokvinui ir chininui, nesunkiai tropinei maliarijai gydyti rekomenduojamas meflokvino ir artemizinino preparatų (artes}nato, artemeterio) derinys. Nesunkiai tropinei maliarinei maliarijai gydyti veiksmingas fansidaro ir artesunato derinys. Artemisinino preparatai plačiai naudojami daugeliui vaistų atspariai tropinei maliarijai gydyti Pietryčių Azijoje, daugelyje Pietų Amerikos ir Afrikos šalių. Jie labai greitai veikia tiek kraujotakos stadijas, tiek gametocitus. Tačiau šie vaistai greitai pašalinami iš organizmo, todėl pasireiškia maliarijos atkryčiai. Tikslingiau juos skirti kartu su meflokvinu šiomis dozėmis:

• artesunatas: 4 mg/kg du kartus per parą 3 dienas; meflokvinas: 15 mg/kg vieną kartą 2 dieną arba 25 mg/kg dviem dozėmis 2 ir 3 dienomis;
• artemeteras: 3,2 mg/kg vieną kartą per parą 3 dienas; meflokvinas: 15 mg/kg vieną kartą 2 dieną arba 25 mg/kg dviem dozėmis 2 ir 3 dienomis.

Nesudėtingos maliarijos gydymo režimai

	Taikymo schemos
Paruošimas	Pirmoji dozė, mg/kg	Vėlesnės dozės, mg/kg (intervalas, val.)	Kurso trukmė, dienos
Chlorokvinas	10 (teritorijos)	10–1–2 dienos 5–3 dienos	3
Fansidar (sulfadoksinas + pirimetaminas)	2,50–1,25	-	1
Chininas, Kinimax, Kinoform	10 (teritorijos)	7,5 (8)	7–10
Meflokvinas	15 (teritorijos)	-	1
Halofantrinas	8 (druska)	8 (6)	1
Artesunatas	4	2 (12)	7
Artemeter	3.2	1,6 (24)	7.0
Chinino tetraciklinas	10,0–1,5	10,0 (8) + 5,0 (6)	10,0+7,0
Coartem (artemeteras + lumefantrinas)	1,3+8 0	1,3–8,0 (8)	3.0

Kai patogeno tipas nenustatytas, gydymą rekomenduojama atlikti pagal tropinės maliarijos gydymo režimus. Jei pacientas vemia anksčiau nei po 30 minučių nuo paskirto antimalarinio vaisto vartojimo, reikia dar kartą išgerti tą pačią dozę. Jei vėmimas pasireiškia praėjus 30–60 minučių po tablečių vartojimo, papildomai skiriama pusė šio vaisto dozės.

Pacientai, sergantys sunkia tropine maliarija, turi būti hospitalizuoti intensyviosios terapijos arba reanimacijos skyriuje. Chininas išlieka pasirinktu vaistu sunkios tropinės maliarijos gydymui. Gydant sudėtingas formas (smegenų maliariją, algidą), pirmoji chinino bazės dozė (7 mg/kg) suleidžiama į veną per 30 minučių. Tada dar 10 mg/kg suleidžiama į veną lašeliniu būdu per 4 valandas. Taigi, pacientas per pirmąsias 4,5 valandos po gydymo pradžios gauna 17 mg/kg chinino bazės. Pagal kitą schemą, pradinė 20 mg/kg chinino bazės dozė skiriama per 4 valandas. Abi schemas pacientai toleruoja patenkinamai – be širdies ir kraujagyslių sistemos ar kitų sutrikimų. Palaikomoji 10 mg/kg chinino bazės dozė skiriama kas 8 valandas, vartojimo trukmė – 1,5–2 valandos. Patartina chininą derinti su tetraciklinu (250 mg keturis kartus per dieną 7 dienas) arba doksiciklinu (0,1 g per dieną 7–10 dienų). Vaikams gydyti rekomenduojama į veną lašinti įsotinamąją chinino bazės dozę (15 mg/kg) 5 % gliukozės tirpale 4 valandas. Palaikomoji dozė (10 mg/kg) skiriama 2 valandas kas 12 valandų. Ta pati dozė naudojama ir leidžiant į raumenis, tačiau chininą rekomenduojama penkis kartus praskiesti distiliuotu vandeniu ir padalyti į dvi injekcijas į skirtingus sėdmenis.

Artemeteras vartojamas kaip alternatyvus vaistas komplikuotos tropinės maliarijos gydymui, pirmąją gydymo dieną skiriant 3,2 mg/kg paros dozę. Kitą šešių dienų dozę į raumenis leidžiama po 1,6 mg/kg kartu su viena meflokvino doze.

Pacientams, sergantiems sunkiomis ir sudėtingomis maliarijos formomis, skiriama intensyvi patogenezinė terapija. Atliekant rehidrataciją, reikia saugotis plaučių ir smegenų edemos, tačiau hipovolemija yra ne mažiau pavojinga. Jei rehidratacija nesėkminga, tokiems pacientams gali pasireikšti audinių perfuzijos nepakankamumas, acidozė, hipotenzija, šokas ir inkstų nepakankamumas. Išsivystanti anemija paprastai nekelia pavojaus gyvybei, tačiau jei hematokritas sumažėja iki 15–20 %, reikia perpilti raudonuosius kraujo kūnelius arba visą kraują. Esant DIC sindromui, naudojamas šviežio viso kraujo arba krešėjimo faktorių ir trombocitų koncentratų perpylimas. Hipoglikemijos atveju reikia į veną leisti 40 % gliukozės tirpalo.

Smegenų edemos gydymo pagrindas yra detoksikacija, dehidratacija, smegenų hipoksijos ir kvėpavimo sutrikimų kontrolė (deguonies terapija, dirbtinė plaučių ventiliacija). Prireikus skiriami prieštraukuliniai vaistai. Smegenų maliarijos gydymo patirtis įrodė osmosinių diuretikų, tokių kaip mažos molekulinės masės dekstranai; adrenalinas; prostaciklinas; pentoksifilinas; ciklosporinas; hiperimuniniai serumai, vartojimo neefektyvumą ir netgi pavojų. Hiperbarinė oksigenacija taip pat nerekomenduojama.

Esant ūminiam inkstų nepakankamumui arba ūminiam inkstų ir kepenų nepakankamumui, chinino paros dozę reikia sumažinti iki 10 mg/kg dėl galimo vaisto kaupimosi, o tirpalus reikia lašinti 20 lašų per minutę greičiu. Pradiniu ūminio inkstų nepakankamumo laikotarpiu atliekama forsuota diurezė, o jei poveikio nėra ir padidėja azotemija, taikoma hemodializė arba peritoninė dializė, kuri paprastai duoda gerų rezultatų. Esant hemoglobinurinei karštinei, vaisto, sukėlusio hemolizę, vartojimas nutraukiamas. Prireikus jis pakeičiamas kitais vaistais nuo maliarijos, kartu skiriami gliukokortikosteroidai (prednizolonas 1-2 mg/kg) ir detoksikacinė terapija.

Blužnies plyšimo atveju, kuris paprastai išsivysto greito ir reikšmingo organo padidėjimo atvejais, nurodoma skubi chirurginė intervencija.

Tropinės maliarijos recidyvams gydyti parenkamas anksčiau nenaudotas vaistas arba vartojamas ankstesnis, bet kartu su kitais vaistais nuo maliarijos. Gametų nešiojimas eliminuojamas primakvinu 1-3 dienas įprastomis terapinėmis dozėmis.

Maliarijos gydymo veiksmingumas stebimas tiriant tirštą kraujo lašą su parazitemijos skaičiumi 1 μl. Šie tyrimai atliekami kasdien nuo 1 iki 7 dienos po etiotropinio gydymo pradžios. Jei per šį laiką parazitai išnyksta, tolesni kraujo preparatų tyrimai atliekami 14, 21 ir 28 dieną po gydymo pradžios.

[ 42 ], [ 43 ]

Efektyvumo vertinimas

Etiotropinio maliarijos gydymo veiksmingumas pacientams, sergantiems maliarija, vertinamas pagal tris parametrus: ankstyvą neefektyvumą (EF), vėlyvą neefektyvumą (LF) ir veiksmingą gydymą.

Išgėrus vaistų nuo maliarijos, pacientas gali vemti (ypač vaikams). Svarbu prisiminti, kad jei vemiama praėjus mažiau nei 30 minučių po vaisto vartojimo, reikia vėl išgerti tą pačią dozę, o po 30–60 minučių – pusę vartotos vaisto dozės.

Maliarijos gydymo veiksmingumo vertinimas (PSO, 1996)

Ankstyvas gedimas (EF)	Klinikinių maliarijos požymių pablogėjimas arba išlikimas esant parazitemijai per pirmąsias 3 dienas nuo specifinio gydymo pradžios
Vėlyvas gedimas (LF)	Būdingų maliarijos klinikinių požymių (įskaitant sunkios ligos eigą) pakartotinis atsiradimas esant parazitemijai nuo 4 iki 14 dienos nuo specifinio gydymo pradžios
Gydymo veiksmingumas	Parazitemijos nebuvimas praėjus 14 dienų nuo specifinio gydymo pradžios, jei nėra RN ir PN kriterijų.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Radikalus maliarijos gydymas

Radikalus maliarijos gydymas atliekamas kartu su gydymo nutraukimu arba iškart po jo.

1. Siekiant išvengti vivax maliarijos ir ovalinės maliarijos egzoeritrocitinių recidyvų, siekiant paveikti hiptozoitus, primaquine skiriama po 45 mg (27 mg bazės) per parą (3 tabletės) – 14 dienų kursas arba 6 tabletės – 1 kartą per savaitę – 6–8 savaites (esant gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumui). Klinikinių tyrimų metu tiriamas vaistas tafenoquine – primaquine analogas, tačiau pasižymi didesniu klinikiniu veiksmingumu ir mažesniu šalutiniu poveikiu.
2. Siekiant užkirsti kelią falciparum maliarijos perdavimui (veikiant gametocitus), primachinas vartojamas po 45 mg (27 mg bazės) per parą (3 tabletes) – 3 dienas. Gydymas atliekamas endeminiuose tropinės maliarijos regionuose. Vartojant Fansidar pacientams, sergantiems falciparum maliarija, primachinas neskiriamas dėl veiksmingo pirimetamino, kuris yra Fansidaro dalis, poveikio Pl. falciparum gametocitams.

Sunkios ir (arba) komplikuotos falciparum maliarijos gydymas atliekamas intensyviosios terapijos skyriuose. Jei vaistų vartoti per burną neįmanoma, atliekamas parenterinis gydymas vienu iš šių vaistų:

• chinino dihidrochloridas – 10–20 mg/kg (iki 2,0 g per parą) į veną, ištirpinta 500 ml 5 % gliukozės tirpale, lėtai, 2–3 kartus per parą, kol pacientas pasveiksta po sunkios būklės, vėliau vienas iš geriamųjų vaistų pagal nekomplikuotos falciparum sukeltos maliarijos gydymo schemą;
• Šiuolaikinėmis sąlygomis kai kuriose šalyse sunkioms falciparum maliarijos formoms gydyti naudojami nauji vaistažolių preparatai (šie preparatai nėra sertifikuoti Rusijoje): Artemeteras (Artenamas) – 160 mg į raumenis pirmąją dieną, po to 80 mg 6 dienas; Artesunatas – 50 mg į raumenis (į veną) 2 kartus per dieną 7 dienas; Artemisininas – 1200 mg į raumenis 7 dienas.

Patogenetinis maliarijos gydymas priklauso nuo maliarijos sunkumo ir komplikacijų išsivystymo. Skiriama detoksikacinė terapija, metabolinės acidozės, hipoglikemijos korekcija, diuretikai, antihistamininiai vaistai, gliukokortikosteroidai (pagal indikacijas), vitaminai, širdies ir kraujagyslių bei kiti vaistai. Esant anurijai, galima atlikti peritoninę dializę. Gydant hemoglobinurinę karštligę, pirmiausia nutraukiami vaistai, sukėlę hemolizę, atliekama eritrocitų masės transfuzija.

Sveikstantys pacientai išrašomi baigus visą etiotropinio parazitologinio gydymo kursą (nutraukiant gydymą), esant 2–3 neigiamiems kraujo tyrimų rezultatams (storas lašas). Pacientams, sirgusiems vivax ir ovale maliarija, vėlesnis gydymo primaquine kursas gali būti atliekamas ambulatoriškai. Pacientai, sirgę maliarija, stebimi 1–1,5 mėnesio, kas 7–10 dienų kartojant parazitologinius tyrimus – tirštas kraujo lašas. Pacientai, sirgę vivax, ovale ir maliarine maliarija, stebimi dvejus metus, o pakilus temperatūrai privalomi atlikti parazitologinius tyrimus – tirštas kraujo lašas.

Prevencija

PSO kovoja su maliarija visame pasaulyje pagal 1998 m. priimtą programą „Maliarijos mažinimas“. Šiuo metu PSO Europos regionui iškėlė naują tikslą – iki 2010 m. išnaikinti trijų dienų maliariją (P. vivax), o iki 2015 m. – tropinę maliariją. Svarbiausia priemonių komplekso grandis yra savalaikis infekcijos šaltinių nustatymas ir gydymas.

Prevencinės priemonės protrūkio metu yra skirtos laiku nustatyti ir gydyti maliariją, taip pat parazitų nešiotojus (infekcijos šaltinius), taip pat kovoti su maliarijos nešiotojais. Šiuo metu nėra veiksmingų vakcinų aktyviai imunizacijai nuo maliarijos.

Individuali maliarijos profilaktika buvimo endeminiame židinyje metu skirta užkirsti kelią infekcijai ir išvengti maliarijos priepuolio. Infekcijos prevencija apima priemones, skirtas apsisaugoti nuo uodų įkandimų (repelentų, tinklelių ant langų ir durų, užuolaidų prie lovos, drabužių, dengiančių rankas ir kojas, naudojimas būnant lauke vakare ir naktį). Remiantis PSO rekomendacijomis, maliarijos priepuolio prevencija apima antimalarinių vaistų vartojimą, jie rekomenduojami tik neimunizuotiems asmenims, keliaujantiems į židinius, kuriuose yra didelė maliarijos infekcijos rizika ir trūksta prieinamos medicininės priežiūros (medicinos įstaigų atokumas, negalėjimas atlikti greito kraujo tyrimo dėl maliarijos).

Vaistų vartojimo poreikis, trukmė ir dažnumas nustatomi tik pasikonsultavus su infekcinių ligų specialistu. Svarbu nustatyti chemoterapinių vaistų vartojimo kontraindikacijas, sunkių gretutinių ligų buvimą. Nėščios neimuninės moterys, maži vaikai neturėtų lankytis endeminiuose maliarijos regionuose.

Atsižvelgiant į didelį Pl. falciparum atsparumą chlorokvinui, PSO rekomenduojamas falciparum sukeltos maliarijos profilaktikos standartas šiuo metu yra meflokvinas (250 mg kartą per savaitę, 2 savaites prieš išvykstant į endeminį regioną ir 4 savaites po grįžimo). Kitų vaistų (doksiciklino, chlorokvino kartu su proguanilu, atovakvino kartu su proguanilu, primakvino ir kitų) vartojimą nustato infekcinių ligų specialistas, atsižvelgdamas į epidemiologinę situaciją buvimo regione ir kitus aukščiau paminėtus veiksnius.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Prognozė

Dažniausiai mirtingumą sukelia tropinė maliarija, tiksliau, jos smegenų forma, kuri pasireiškia 10 % sunkios falciparum maliarijos atvejų. Mirtini kitų tipų maliarijos atvejai yra labai reti. Tačiau tropinė maliarija, laiku diagnozavus ir tinkamai gydant maliariją, baigiasi visišku pasveikimu.

Pacientams, sirgusiems tropine maliarija, rekomenduojama 1–1,5 mėnesio stebėti gydytoją ir kas 1–2 savaites atlikti parazitologinius kraujo tyrimus. Pacientus, sirgusius P. vivax, P. ovale, P. malariae sukelta maliarija, reikia stebėti gydytoją dvejus metus. Padidėjus kūno temperatūrai, reikia atlikti laboratorinius kraujo tyrimus, kad būtų galima greitai nustatyti maliarines plazmodijas.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]