Odos B ląstelių limfomos: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Odos B ląstelių limfomos sudaro apie 25 % visų šio organo limfoproliferacinių procesų, ir, kas labai svarbu, pirminėms odos B ląstelių limfomoms būdinga gana palanki eiga, palyginti su mazgelinėmis analogijomis. B limfomos išsivysto iš B serijos limfocitų ir dažniausiai atspindi plazminių ląstelių ir gemalinių ląstelių – centrocitų ir centroblastų – citologines savybes. Taip yra dėl to, kad B limfocitui vystantis iš kamieninės ląstelės, vyksta dvi skirtingos nuo antigeno priklausomos B ląstelių reakcijos. Vienoje jos transformuojamos į imunoblastus – limfoplazmocitoidines ląsteles – plazmines ląsteles, lemiančias plazminių ląstelių reakciją. Kitoje – tai antigeną indukuojanti B ląstelių sistemos reakcija, kuri yra bendra centrinė, kurios metu indukuojami centroblastai – centrocitai – atminties ląstelės (B2).

B limfomų klinikiniai variantai yra įvairūs. Naviko augimo greitis ir jo polinkis metastazuoti tiesiogiai priklauso nuo naviko morfologinio tipo, ypač nuo proliferuojančio limfocitų klono diferenciacijos laipsnio.

Odos B ląstelių limfomų priežastys ir patogenezė. Kaip ir odos T ląstelių limfomos, odos B ląstelių limfomas (CBCL) sukelia nenormalių B limfocitų proliferacija.

Sergant VKL, pastebimas sparčiai progresuojantis odos, limfmazgių ir vidaus organų pažeidimas. Infiltratą reprezentuoja B limfocitai. Skirtingai nuo T limfocitų, B ląstelės neturi epidermotropizmo, todėl daugiausia išsidėsčiusios tinkliniame dermos sluoksnyje.

Odos B ląstelių limfomų simptomai. Pagal klinikinės eigos pobūdį ir sunkumą išskiriami trys odos B ląstelių limfomų tipai.

Pirmasis, žemo laipsnio piktybinis, odos B ląstelių limfomos tipas pasižymi santykinai gerybine eiga, pasireiškia visose amžiaus grupėse, tačiau dažnai aptinkamas vyresnio amžiaus žmonėms. Klinikinį vaizdą atspindi apnašų ir mazgeliniai elementai.

B ląstelių odos limfomos mazginė forma pasižymi vieno ar kelių pusrutulio formos mazgų atsiradimu be ankstesnių dėmių ir plokštelių susidarymo. Mazgai yra tankios konsistencijos, iki 3 cm ar didesnio skersmens, geltonos arba rusvos spalvos, lygaus paviršiaus ir dažnai padengti telangiektazija. Dažnai tokie mazgai nesuyra, o regresuoja, palikdami atrofiją ir hiperpigmentaciją. Procesui progresuojant, jie smarkiai padidėja. Apnašų formoje (pirminėje odos retikulozėje) procesas prasideda nuo rudų arba gelsvai rausvų dėmių atsiradimo, apvalių kontūrų su folikuliniu raštu. Dėmė palaipsniui infiltruojasi, virsdama plokštelėmis su smulkiai plokšteliniu lupimusi. Esant ryškiai veido odos infiltracijai, gali išsivystyti leoninė fasija. Subjektyvūs pojūčiai sergant šiuo tipu dažnai nebūna.

Antrasis, vidutiniškai piktybinis B ląstelių odos limfomos tipas pasireiškia kaip Gotgrono retikulosarkoma. Kliniškai bėrimą apibūdina keli dideli tankūs, 3–5 cm skersmens, tamsiai raudonos arba violetinės spalvos mazgai su silpnu lupimusi. Liga pasiekia savo apogėjų praėjus 2–5 metams nuo pirmųjų apraiškų atsiradimo. Pastebimas mazgų išplitimas. Lygiagrečiai stebimas piktybinių ląstelių įsiskverbimas į limfmazgius ir vidaus organus.

Trečiasis, didelio piktybiškumo odos B ląstelių limfomos tipas dažniau pasireiškia vyresniems nei 40 metų žmonėms ir jam būdingas giliai odoje esančio mazgo (naviko) susidarymas. Mazgas yra 3–5 cm skersmens, melsvai violetinės spalvos, tankios konsistencijos. Po 3–6 mėnesių procesas išplinta daugybės mazgų pavidalu ir pastebimas ryškiausias B limfocitų piktybiškumas. Stebima limfmazgių limfopatija ir naviko elementų irimas. Ligos trukmė – 1–2 metai. Subjektyvūs pojūčiai pasireiškia silpnu, protarpiniu niežuliu, pažeistose vietose skausmo nėra.

Folikulinė centro ląstelių limfoma (sin. folikulinė limfoma) yra pirminė odos limfoma.

Kliniškai folikulinė centro ląstelių limfoma pasireiškia kaip pavieniai, dažniau keli mazgai arba plokštelės ant galvos odos, kamieno. Laikui bėgant, elementai gali išopėti.

Patomorfologija. Odoje, apatinėse dermos dalyse, yra tanki proliferacija, kuri plinta į poodinį riebalinį audinį. Tarp proliferuojančių ląstelių matomos folikulinės struktūros su silpnai išreikšta arba jos visai nėra. Aiškiai apibrėžtos ribinės zonos paprastai nebūna. Folikuluose įvairiomis proporcijomis yra centrocitų ir centroblastų. Tarpfolikulinėse zonose yra reaktyvių mažų limfocitų sankaupų, histiocitų su tam tikru kiekiu eozinofilų ir plazminių ląstelių. Fenotipas: naviko ląstelės demonstruoja pan-B antigenus CD19, CD20, CD79a, kai kuriuose variantuose CD10. Antikūnai prieš CD21 antigeną atskleidžia folikulines dendritines ląsteles, o tai leidžia diferencijuoti nuo limfocitomos. BCL-2 baltymo raiškos nebuvimas pirminės B limfomos ląstelėse iš folikulo centro ląstelių leidžia ją diferencijuoti nuo šio tipo sisteminės limfomos, kurios ląstelės turi BCL-2+ fenotipą dėl t(14;18) translokacijos.

Imunocitoma. Antra pagal dažnumą folikulinių centrinių ląstelių limfoma, imunocitomos yra žemo laipsnio limfomos.

Pagal PSO klasifikaciją – limfoplazmacitinė limfoma/imunocitoma; pagal EORTC klasifikaciją – imunocitoma/ribinės zonos limfoma.

Kliniškai šių ligų odos pažeidimai mažai skiriasi nuo tipiškų B limfomų apraiškų: atsiranda pavieniai navikai, dažniausiai dideli, melsvai raudonos spalvos, sferiniai, dažniausiai lokalizuoti apatinėse galūnėse.

Patomorfologija. Dermoje dideli židiniai arba difuziniai proliferacijos dariniai, plintantys į poodį, kurie kartu su limfocitais turi tam tikrą skaičių plazmocitoidinių ir plazminių ląstelių, nedidelį skaičių imunoblastų ir makrofagų. Limfoplazmocitoidinės ląstelės su negausia, ryškiai bazofiline citoplazma, ekscentriškai išsidėsčiusiu branduoliu su stambiai išsibarsčiusiu chromatinu. Plazmocitoidinių arba plazminių ląstelių branduoliuose dažnai gali būti PAS-+ intarpų globulių pavidalu (vadinamieji Olando kūneliai). Imunocitochemiškai jie atitinka imunoglobulinus, daugiausia IgM-k. Fenotipas: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Naviko ląstelės demonstruoja monokloninę imunoglobulino IgM-k lengvųjų grandinių ekspresiją. Naviko židiniai antriniuose odos pažeidimuose yra labiau paplitę ir išsklaidyti nei pirminėje imunocitomoje; histologiškai, skirtingai nei pirminėse imunocitomose, monotipinės proliferuojančios limfoplazmocitoidinio pobūdžio ląstelės yra pasiskirstę visame infiltrate; Sisteminių procesų kraujyje nustatomas padidėjęs imunoglobulinų (dažniausiai IgM), paraproteinų ir leukemijos (30–40 % atvejų) kiekis, kurį sukelia limfoplazmacitoidinių ląstelių patekimas iš pažeistų organų į periferinį kraują. Šios ląstelės turi fenotipinius žymenis: CD20+, CD45RO+. Sergant sistemine limfoplazmacitoidine limfoma, pacientams dažnai pasireiškia autoimuninės ligos: Šiogreno liga, trombocitopenija, pūslinė epidermolizė, į kurias taip pat reikėtų atsižvelgti atliekant pirminių ir antrinių procesų diferencinę diagnozę.

Plazmocitoma išsivysto iš įvairaus brandumo ląstelių, panašių į plazmines ląsteles. Didžiąja dauguma atvejų ji susijusi su mieloma. Ekstramedulinė odos mieloma (plazmocitoma), skirtingai nei mieloma, pasireiškia be specifinio kaulų čiulpų pažeidimo, taip pat be kitų organų, kurie paprastai dalyvauja sisteminiame procese (blužnies, limfmazgių). Odos pažeidimas sergant ekstramedulinėmis mielomomis pasireiškia 4 % atvejų. Pirminė odos plazmocitoma yra B limfoma, pasižyminti gana palankia klinikine eiga. Nesant metastazių, apimančių kaulų čiulpus, ir hiperkalcemijos, 40 % pacientų gyvenimo trukmė siekia 10 metų.

Kliniškai odoje atsiranda pavieniai arba keli tamsiai raudoni mazgeliai su melsvu atspalviu, kurie linkę išopėti. Naviką daugiausia sudaro monomorfiniai, glaudžiai greta vienas kito išsidėstę subrendusių plazminių ląstelių kompleksai. Citoplazmoje nustatomi PAS teigiami, diastazei atsparūs intarpai, kurie ypač pastebimi elektroniniu mikroskopu. Imunoblastų, plazmoblastų, limfocitų, kaip taisyklė, nėra. Kartais tarp naviko ląstelių arba kraujagyslių sienelėse pastebimos amiloido sankaupos. Daugelyje stebėjimų aprašyti pseudoangiomatiniai dariniai, kuriuose yra eritrocitų lakūninėse formacijose be endotelio gleivinės. Imunoglobulinai plazmocitinių ląstelių citoplazmoje aptinkami tiesioginės imunofluorescencijos metodu. Plazmocitomos fenotipinės charakteristikos: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Genetiniai tyrimai parodė monokloninį genų, koduojančių imunoglobulinų lengvąsias ir sunkiąsias grandines, pertvarkymą.

Ribinės zonos limfoma. Pagal PSO klasifikaciją – B ląstelių ribinės zonos limfoma; pagal EORTC klasifikaciją – imunocitoma/ribinės zonos limfoma.

Ribinės zonos limfoma išsivysto iš limfocitų, turinčių citologines, imunologines ir genetines limfmazgio ribinės zonos limfocitų savybes. Ji reta. Savo morfologinėmis savybėmis ribinės zonos ląstelės yra tokios panašios į monocitoidines B ląsteles, kad K. Lennart ir A. Feller (1992) ribinių ląstelių limfomą priskyrė prie monocitoidinių B ląstelių limfomos.

Kliniškai odos apraiškos pasireiškia papuliniais, plokšteliniais arba mazgeliniais elementais, dažniausiai ant galūnių arba kamieno.

Patomorfologija. Ląstelių proliferacija gali būti paviršutiniška arba gili, difuzinė arba mazginė. Epidermis paprastai būna nepažeista ir nuo proliferacijos atskirta siaura kolageno skaidulų juostele. Proliferacijoje yra įvairus kiekis centrocitų tipo ląstelių, limfoplazmocitoidinių ir plazminių ląstelių bei pavienių imunoblastų. Būdingi požymiai yra reaktyvių germinalinių centrų, kuriuose yra makrofagų, buvimas ir folikulinių struktūrų kolonizacija marginalinės zonos neoplastinėmis ląstelėmis. Esant dideliam plazminių ląstelių kiekiui, procesą labai sunku atskirti nuo imunocitomos. Marginalinių ląstelių B limfomos fenotipinės charakteristikos yra šios: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Imunoglobulinų lengvųjų grandinių monotipinė raiška nustatoma 40–65 % atvejų. Teigiama bcl-2 raiška, išskyrus reaktyvias germinalinio centro ląsteles. Kai kuriems pacientams naviko ląstelėse buvo aptiktas HHV-8 arba Borrelia burgdorferi genomas.

Mantijos zonos limfoma sudaro apie 4 % visų B limfomų ir maždaug 1 % visų odos limfomų. Manoma, kad naviką sudaro ne germinacinio centro centrocitai, o CD5+ ląstelių subpopuliacija su mantijos limfocitų požymiais. Paprastai oda pažeidžiama antriniu būdu vystantis sisteminiam procesui. Pirminės limfomos tikimybė išlieka abejotina.

Klinikinės apraiškos plokštelių ir mazgelių pavidalu, dažniausiai ant veido, viršutinių galūnių ir liemens.

Patomorfologija. Aptinkami mažų arba vidutinio dydžio ląstelių monomorfiniai sankaupos su netaisyklingos formos branduoliais, kartais su susiaurėjimais, smulkiai išsibarsčiusia chromatina ir mažu branduolėliu. Ląstelių citoplazma praktiškai nenustatyta. Centroblastų ir imunoblastų tipo bazofilinės ląstelės yra retos. Politipinės blastų ląstelės (centroblastai ir imunoblastai) gali būti randamos kaip germinalinių centrų liekanos. Tarp naviko ląstelių yra makrofagų, folikulinio centro dendritinių ląstelių, sudarančių retai ląstelinį tinklą, ir plazmoblastų – reaktyviųjų plazminių ląstelių pirmtakų.

Mantijos ląstelių B limfomos fenotipinės charakteristikos: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Diferenciacija su centroblastine-centrocitine limfoma iš folikulinio centro ląstelių įmanoma naudojant genotipavimą. Mantijos ląstelių limfomos atveju įvyksta translokacija, kurią lydi bct-1 lokuso pertvarkymas. Folikulinio centro ląstelių limfomos atveju įvyksta translokacija t(l4;18) su bcl-2 lokuso pertvarkymu.

Difuzinė didelių B ląstelių limfoma. Pagal PSO klasifikaciją – difuzinė didelių B ląstelių limfoma; pagal EORTC klasifikaciją – difuzinė apatinių galūnių didelių B ląstelių limfoma.

Liga gali būti sisteminė arba išsivystyti daugiausia odoje. EORTC grupė, konkrečiai nurodydama lokalizaciją pavadinime, patvirtina agresyvesnės šio proceso eigos apatinėse galūnėse faktą, nors toks pagrindimas jį išskirti kaip nepriklausomą nozologinę formą yra prieštaringas.

Kliniškai - bėrimai plokštelių arba mazgelių pavidalu, linkę išopėti.

Patomorfologija. Dermoje stebima difuzinė proliferacija, išplitusi į poodinį riebalinį audinį, susidedanti iš didelių imunoblastinio ir centroblastinio tipo limfocitų. Tarp jų yra didelių ląstelių su daugiaskiaubčiais, eroduotais branduoliais, anaplastinių ląstelių. Mitozinis aktyvumas didelis. Fenotipas: naviko ląstelės paprastai ekspresuoja CD20, CD79a antigenus ir imunoglobulinų lengvąsias grandines. Agresyvių ligos formų, lokalizuotų apatinėse galūnėse, atveju yra BCL-2 baltymo ekspresija. Genetiškai nustatoma JH genų pertvarka. Kai kuriems pacientams nustatyta translokacija t(8;l4).

Intravaskulinė B ląstelių limfoma. Pasenęs pavadinimas yra „piktybinė angioendoteliomatozė“. Sergant šio tipo limfoma, kloniniai limfocitai proliferuoja kraujagyslių viduje. Pirminiai odos pažeidimai yra itin reti ir dažniausiai derinami su vidaus organų ir centrinės nervų sistemos navikais. Kliniškai pokyčiai panašūs į panikulitą. Ant liemens ir galūnių odos gali atsirasti apnašų ir mazginių elementų.

Patomorfologija. Dermoje padidėja kraujagyslių skaičius, proliferuoja netipinės limfoidinės ląstelės, kartais visiškai užsikemša spindis ir atsiranda rekanalizacija. Fenotipas: naviko ląstelės ekspresuoja CD20, CD79a ir bendrą leukocitų antigeną (LCA). Endotelio ląstelių žymenys – VIII faktorius ir CD31 – aiškiai skiria endotelio gleivinę ir intravaskulinę naviko proliferaciją. Genetiškai daugeliu atvejų registruojamas Jh genų monokloninis pertvarkymas.

B ląstelių limfoblastinė limfoma išsivysto iš B limfocitų pirmtakų (limfoblastų) ir jai būdinga itin agresyvi eiga. Pirminiai odos pažeidimai beveik niekada nepasireiškia.

Kliniškai jam būdingas daugybės apnašų-mazginių elementų atsiradimas ant galvos ir kaklo odos, daugiausia jauniems žmonėms.

Patomorfologija. Dermoje nustatoma difuzinė vidutinio dydžio limfocitų proliferacija su apvaliais arba pupelės formos branduoliais, smulkiai išsibarsčiusia chromatine medžiaga ir negausia citoplazma. Mitozinis aktyvumas didelis. Be limfocitų ląstelių telkinio, yra daug makrofagų. Fenotipas: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Genetiškai nustatomi JH genų monokloniniai pertvarkymai ir chromosomų anomalijos: t(l;19), t(9;22), l lql3.

B ląstelių limfoma, kurioje gausu T ląstelių. Šio tipo limfomai būdingas tai, kad proliferacijoje, be kloninių B ląstelių, yra daug reaktyviųjų T limfocitų, kurie iškreipia tikrąjį proceso pobūdį. Dažniausiai liga yra sisteminio pobūdžio, pirminiai odos pažeidimai yra išimtis, nors pastarųjų eiga yra palankesnė.

Kliniškai ant veido ir kamieno odos atsiranda papulinių plokštelių ir mazgelinių elementų, kartais imituojančių mazginę eritemą.

Patomorfologija. Difuzinė proliferacija dermoje daugiausia susideda iš mažų limfocitų, tarp kurių yra ir didelių blastų formų. Įprastais dažymais neįmanoma nustatyti, ar procesas yra B ląstelių pobūdžio. Fenotipas: naviko ląstelėse yra CD20 ir CD79a antigenų ekspresija. Reaktyvūs limfocitai yra T helperiai CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Genetiškai nustatomas monokloninis JH genų pertvarkymas, patvirtinantis B limfocitų naviko klono buvimą.

Histopatologija. Histologiškai odos B ląstelių limfomose infiltratai daugiausia atskleidžia įvairaus piktybiškumo B limfocitus. Plokšelinės odos B ląstelių limfomos atveju, be limfocitų, infiltrate randama daug histiocitų ir fibroblastų bei nedidelis skaičius limfoblastų, o didelio piktybiškumo odos B ląstelių limfomose proliferatą daugiausia sudaro imunoblastai.

Odos B ląstelių limfomų gydymas. Gydymas priklauso nuo piktybiškumo laipsnio. Plokštelinės odos B ląstelių limfomos atveju veiksmingiausia elektronų spindulių terapija, kurios bendra židinio dozė yra 30–40 g. Esant vidutinio ir didelio piktybiškumo laipsniui, taikoma polichemoterapija – CVP-ciklofosfamidas, adriomicinas, vinkristinas ir prednizolonas arba CVP-ciklofosfamidas, vinkristinas ir prednizolonas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]