Alfa1-antitripsino trūkumas

Alfa-1 antitripsino trūkumas yra įgimtas daugiausia plaučių antiproteazės alfa-1 antitripsino trūkumas, dėl kurio suaugusiesiems padidėja proteazės audinių irimas ir emfizema. Nenormalaus alfa-1 antitripsino kaupimasis kepenyse gali sukelti kepenų ligas tiek vaikams, tiek suaugusiesiems. Diagnozę patvirtina mažesnis nei 11 mmol/l (80 mg/dl) antitripsino kiekis serume. Alfa-1 antitripsino trūkumo gydymas apima rūkymo metimą, bronchus plečiančių vaistų vartojimą, ankstyvą infekcijos gydymą ir kai kuriais atvejais pakaitinę alfa-1 antitripsino terapiją. Sunki kepenų liga gali pareikalauti transplantacijos.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa1-antitripsino trūkumo epidemiologija

Daugiau nei 95 % žmonių, sergančių sunkia alfa-1 antitripsino stoka ir emfizema, yra homozigotiniai Z aleliui (PI*ZZ) ir jų alfa-1 antitripsino kiekis yra maždaug 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Bendroje populiacijoje paplitimas yra 1 iš 1 500–5 000. Labiausiai pažeidžiami Šiaurės Europos baltaodžiai; Z alelis retas azijiečiams ir juodaodžiams. Nors emfizema dažna PI*ZZ pacientams, daugeliui homozigotinių nerūkančiųjų emfizema nesivysto; tie, kurie serga, paprastai turi LOPL šeimos anamnezę. PI*ZZ rūkančiųjų gyvenimo trukmė trumpesnė nei PI*ZZ nerūkančiųjų, ir abiejų gyvenimo trukmė trumpesnė nei nerūkančiųjų ir PI*MM rūkančiųjų. Nerūkantiems PI*MM heterozigotams gali būti didesnė rizika, kad laikui bėgant FEV1 mažės sparčiau nei normaliems asmenims.

Kiti reti fenotipai yra PI*SZ ir 2 tipai su neekspresuotais aleliais – PI*Z-null ir Pl*null-null. Esant nuliniam fenotipui, alfa1-antitripsino kiekis serume yra neaptinkamas. Normalų žemos funkcijos alfa1-antitripsino kiekį serume galima nustatyti esant retoms mutacijoms.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kas sukelia alfa1 antitripsino trūkumą?

Alfa1-antitripsinas yra neutrofilų elastazės inhibitorius (antiproteazė), kurio pagrindinė funkcija yra apsaugoti plaučius nuo proteazių sukelto audinių pažeidimo. Didžiąją dalį alfa1-antitripsino sintetina kepenų ląstelės ir monocitai, o pasyviai per kraują patenka į plaučius; dalį antrinės dalies pagamina alveolių makrofagai ir epitelio ląstelės. Baltymų struktūrą (taigi ir funkcionalumą) bei cirkuliuojančio alfa1-antitripsino kiekį lemia tėvinių alelių kodominantinė raiška; daugiau nei 90 skirtingų alelių buvo identifikuoti ir apibūdinti proteazės inhibitoriaus (PI*) fenotipu.

Tam tikrų alelių variantų paveldėjimas sukelia alfa1-antitripsino molekulės struktūros pokyčius, dėl kurių ji polimerizuojasi ir išlieka hepatocituose. Abejoninių alfa1-antitripsino molekulių kaupimasis kepenyse 10–20 % pacientų sukelia naujagimių cholestazinę geltą; likusiems pacientams nenormalus baltymas tikriausiai sunaikinamas, nors tikslus apsaugos mechanizmas nėra iki galo išaiškintas. Maždaug 20 % naujagimių kepenų pažeidimų vaikystėje progresuoja iki cirozės. Maždaug 10 % pacientų, kurie vaikystėje nesirgo kepenų liga, suaugus išsivysto cirozė. Kepenų pažeidimas padidina kepenų vėžio riziką.

Plaučiuose alfa1-antitripsino trūkumas padidina neutrofilų elastazės aktyvumą, o tai prisideda prie plaučių audinio irimo ir sukelia emfizemą (ypač rūkantiems, nes cigarečių dūmai taip pat padidina proteazės aktyvumą). Manoma, kad alfa1-antitripsino trūkumas yra 1–2 % visų LOPL atvejų priežastis.

Kiti sutrikimai, galintys būti susiję su alfa1-antitripsino variantais, yra panikulitas, gyvybei pavojingas kraujavimas (dėl mutacijos, kuri nukreipia slopinamąjį alfa1-antitripsino poveikį iš neutrofilų elastazės į krešėjimo faktorių), aneurizmos, opinis kolitas ir glomerulonefritas.

Alfa-1 antitripsino trūkumo simptomai

Kūdikiams, sergantiems kepenų ligomis, pirmąją gyvenimo savaitę pasireiškia cholestazinė gelta ir hepatomegalija; gelta paprastai išnyksta iki dviejų–keturių mėnesių amžiaus. Kepenų cirozė gali išsivystyti vaikystėje arba suaugus.

Alfa-1 antitripsino trūkumas paprastai sukelia ankstyvą emfizemą; alfa-1 antitripsino trūkumo simptomai yra tokie patys kaip ir LOPL. Rūkantiems plaučių pažeidimas pasireiškia anksčiau nei nerūkantiems, tačiau abiem atvejais jis retai išsivysto iki 25 metų amžiaus. Plaučių pažeidimo sunkumas labai įvairus; kai kurių PI*ZZ rūkančiųjų plaučių funkcija yra gerai išsilaikiusi, o kai kurių PI*ZZ nerūkančiųjų – gali būti labai sutrikusi. Populiacijos tyrimuose nustatyti PI*ZZ asmenys (t. y. tie, kurie neturi simptomų ar plaučių ligos), turi geresnę plaučių funkciją, nepriklausomai nuo to, ar jie rūko, ar ne, nei nustatyti pacientai (kurie nustatomi dėl to, kad serga plaučių liga). Nenustatytos grupės, kurioje yra sunkus antitripsino trūkumas ir kurie niekada nerūkė, žmonės gyvena normaliai, o plaučių funkcija tik šiek tiek pablogėja. Kvėpavimo takų obstrukcija dažniau pasireiškia vyrams ir žmonėms, sergantiems astma, pasikartojančiomis kvėpavimo takų infekcijomis, profesiniu dulkių poveikiu ir plaučių ligų šeimos anamneze. Dažniausia mirties priežastis sergant alfa-1 antitripsino trūkumu yra emfizema, po jos seka cirozė, dažnai su kepenų vėžiu.

Pannikulitas, uždegiminė minkštųjų audinių po oda liga, pasireiškia kaip sukietėję, jautrūs, spalvos pakitimai arba mazgeliai, dažniausiai apatinėje pilvo sienelėje, sėdmenyse ir šlaunyse.

[ 7 ]

Alfa1-antitripsino trūkumo diagnozė

Alfa-1 antitripsino trūkumas įtariamas rūkantiesiems, kuriems emfizema išsivysto iki 45 metų amžiaus; nedirbantiems nerūkantiems, kuriems emfizema išsivysto bet kuriame amžiuje; pacientams, kuriems vyrauja apatinės kepenų skilties emfizema (remiantis krūtinės ląstos rentgenograma); pacientams, kurių šeimoje yra emfizemos ar nepaaiškinamos cirozės atvejų; pacientams, sergantiems panikulitu; naujagimiams, kuriems yra gelta ar padidėjęs kepenų fermentų kiekis; ir visiems pacientams, sergantiems nepaaiškinama kepenų liga. Diagnozė patvirtinama matuojant alfa-1 antitripsino kiekį serume (< 80 mg/dl arba < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alfa1-antitripsino trūkumo gydymas

Plautinė ligos forma gydoma išgrynintu žmogaus alfa1-antitripsinu (60 mg/kg į veną per 45–60 min. kartą per savaitę arba 250 mg/kg per 4–6 val. kartą per mėnesį), kuris gali palaikyti alfa1-antitripsino kiekį serume virš apsauginio tikslinio 80 mg/dl lygio (35 % normos). Kadangi emfizema sukelia negrįžtamus struktūrinius pokyčius, terapija negali pagerinti pažeistos plaučių struktūros ar funkcijos, bet yra naudojama progresavimui sustabdyti. Alfa1-antitripsino trūkumo gydymas yra labai brangus, todėl jis skirtas tik nerūkantiems pacientams, kuriems yra lengvi ar vidutinio sunkumo plaučių funkcijos sutrikimai ir kurių alfa1-antitripsino kiekis serume yra < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Alfa1-antitripsino trūkumo gydymas neskirtas pacientams, sergantiems sunkia liga arba turintiems normalų ar heterozigotinį fenotipą.

Rūkymo metimas, bronchus plečiančių vaistų vartojimas ir ankstyvas kvėpavimo takų infekcijų gydymas yra ypač svarbūs pacientams, kuriems trūksta alfa1-antitripsino ir yra emfizema. Šiuo metu tiriami eksperimentiniai vaistai, tokie kaip fenilsviesto rūgštis, kuri gali pakeisti nenormalių antitripsino baltymų metabolizmą hepatocituose ir taip skatinti baltymų išsiskyrimą. Žmonėms, sergantiems sunkiu trūkumu iki 60 metų, reikėtų apsvarstyti plaučių transplantaciją. Plaučių tūrio mažinimas emfizemai gydyti, kai trūksta antitripsino, yra prieštaringas. Šiuo metu tiriama genų terapija.

Kepenų ligų gydymas yra veiksmingas. Fermentų pakaitinė terapija yra neveiksminga, nes alfa1-antitripsino trūkumą sukelia nenormalus metabolizmas, o fermentų trūkumas. Kepenų transplantacija gali būti atliekama pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu.

Pannikulitas nėra gerai išvystytas. Vartojami gliukokortikoidai, vaistai nuo maliarijos ir tetraciklinai.

Kokia yra alfa1 antitripsino trūkumo prognozė?

Alfa-1 antitripsino trūkumas turi kintamą prognozę, daugiausia susijusią su plaučių pažeidimo laipsniu.