Parat hormonas kraujyje

Suaugusiųjų kraujo serume parathormono etaloninė koncentracija (norma) yra 8–24 ng/l (RIA, N-galinis PTH); nepažeistos PTH molekulės – 10–65 ng/l.

Parathormonas yra polipeptidas, sudarytas iš 84 aminorūgščių liekanų, kurį susidaro ir išskiria prieskydinės liaukos kaip didelės molekulinės masės prohormoną. Išėjęs iš ląstelių, prohormonas yra proteolizės būdu suformuojamas į parathormoną. Parathormono gamybą, sekreciją ir hidrolizinį skilimą reguliuoja kalcio koncentracija kraujyje. Jo sumažėjimas skatina hormono sintezę ir išsiskyrimą, o sumažėjimas sukelia priešingą poveikį. Parathormonas padidina kalcio ir fosfatų koncentraciją kraujyje. Parathormonas veikia osteoblastus, sukeldamas padidėjusią kaulinio audinio demineralizaciją. Aktyvus ne tik pats hormonas, bet ir jo amino-galinis peptidas (1-34 aminorūgštys). Jis susidaro parathormono hidrolizės metu hepatocituose ir inkstuose, kuo didesniu kiekiu, kuo mažesnė kalcio koncentracija kraujyje. Osteoklastuose aktyvuojami fermentai, kurie ardo tarpinę kaulinę medžiagą, o proksimalinių inkstų kanalėlių ląstelėse slopinama atvirkštinė fosfatų reabsorbcija. Žarnyne pagerėja kalcio absorbcija.

Kalcis yra vienas iš svarbiausių žinduolių gyvenimo elementų. Jis dalyvauja daugelyje svarbių tarpląstelinių ir tarpląstelinių funkcijų.

Tarpląstelinio ir tarpląstelinio kalcio koncentraciją griežtai reguliuoja tikslinis pernašos būdas per ląstelės membraną ir tarpląstelinių organelių membraną. Toks selektyvus pernašos būdas lemia didžiulį tarpląstelinio ir tarpląstelinio kalcio koncentracijų skirtumą (daugiau nei 1000 kartų). Toks reikšmingas skirtumas daro kalcį patogiu tarpląsteliniu pasiuntiniu. Taigi, griaučių raumenyse laikinas citozolinės kalcio koncentracijos padidėjimas sukelia jo sąveiką su kalcį jungiančiais baltymais – troponinu C ir kalmodulinu, inicijuodamas raumenų susitraukimą. Miokardocitų ir lygiųjų raumenų sužadinimo ir susitraukimo procesas taip pat priklauso nuo kalcio. Be to, tarpląstelinė kalcio koncentracija reguliuoja daugelį kitų ląstelinių procesų, aktyvuodama baltymų kinazes ir fosforilindama fermentus. Kalcis dalyvauja kitų ląstelinių pasiuntinių – ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) ir inozitol-1,4,5-trifosfato – veikime ir tokiu būdu tarpininkauja ląstelių atsakui į daugelį hormonų, įskaitant adrenaliną, gliukagoną, vazopresiną, cholecistokininą.

Iš viso žmogaus organizme yra apie 27 000 mmol (maždaug 1 kg) kalcio hidroksiapatito pavidalu kauluose ir tik 70 mmol viduląsteliniame ir užląsteliniame skystyje. Užląstelinis kalcis yra trijų formų: nejonizuotas (arba susijungęs su baltymais, daugiausia albuminu) – apie 45–50 %, jonizuotas (dvivalenčiai katijonai) – apie 45 % ir kalcio-anijonų kompleksuose – apie 5 %. Todėl bendrą kalcio koncentraciją labai veikia albumino kiekis kraujyje (nustatant bendro kalcio koncentraciją, visada rekomenduojama koreguoti šį rodiklį atsižvelgiant į albumino kiekį serume). Fiziologinį kalcio poveikį sukelia jonizuotas kalcis (Ca++).

Jonizuoto kalcio koncentracija kraujyje palaikoma labai siaurame diapazone – 1,0–1,3 mmol/l, reguliuojant Ca++ tekėjimą į skeletą ir iš jo, taip pat per inkstų kanalėlių ir žarnyno epitelį. Be to, kaip matyti diagramoje, tokia stabili Ca++ koncentracija tarpląsteliniame skystyje gali būti palaikoma nepaisant didelio kalcio kiekio, gaunamo su maistu, mobilizuojamo iš kaulų ir filtruojamo inkstų (pavyzdžiui, iš 10 g Ca++ pirminiame inkstų filtrate 9,8 g reabsorbuojama atgal į kraują).

Kalcio homeostazė yra labai sudėtingas, subalansuotas ir daugiakomponentis mechanizmas, kurio pagrindinės grandys yra ląstelių membranose esantys kalcio receptoriai, kurie atpažįsta minimalius kalcio kiekio svyravimus ir suaktyvina ląstelių kontrolės mechanizmus (pavyzdžiui, kalcio kiekio sumažėjimas padidina parathormono sekreciją ir sumažina kalcitonino sekreciją ), ir efektoriniai organai bei audiniai (kaulai, inkstai, žarnos), kurie reaguoja į kalcio tropinius hormonus atitinkamai keisdami Ca++ transportavimą.

Kalcio metabolizmas yra glaudžiai susijęs su fosforo metabolizmu (daugiausia fosfato - PO4), o jų koncentracijos kraujyje yra atvirkščiai proporcingos. Šis ryšys ypač aktualus neorganiniams kalcio fosfato junginiams, kurie dėl netirpumo kraujyje kelia tiesioginį pavojų organizmui. Taigi, bendrojo kalcio ir bendrojo fosfato koncentracijų kraujyje sandauga palaikoma labai griežtose ribose, neviršijančiose 4 normos (matuojant mmol/l), nes kai šis rodiklis yra didesnis nei 5, prasideda aktyvus kalcio fosfato druskų nusėdimas, sukeliantis kraujagyslių pažeidimą (ir spartų aterosklerozės vystymąsi ), minkštųjų audinių kalcifikaciją ir mažų arterijų užsikimšimą.

Pagrindiniai kalcio homeostazės hormoniniai tarpininkai yra parathormonas, vitaminas D ir kalcitoninas.

Paratiroidinis hormonas, kurį gamina prieskydinių liaukų sekrecinės ląstelės, atlieka pagrindinį vaidmenį kalcio homeostazėje. Jo koordinuotas poveikis kaulams, inkstams ir žarnynui padidina kalcio pernašą į tarpląstelinį skystį ir padidina kalcio koncentraciją kraujyje.

Parathormonas yra 84 aminorūgščių baltymas, sveriantis 9500 Da, kurį koduoja genas, esantis ant trumposios 11 chromosomos atšakos. Jis susidaro kaip 115 aminorūgščių preproparathormonas, kuris, patekęs į endoplazminį tinklą, praranda 25 aminorūgščių sritį. Tarpinis proparathormonas transportuojamas į Goldžio aparatą, kur atskeliamas heksapeptido N-galinis fragmentas ir susidaro galutinė hormono molekulė. Parathormono pusinės eliminacijos laikas cirkuliuojančiame kraujyje yra itin trumpas (2–3 min.), dėl to jis suskaidomas į C-galinį ir N-galinį fragmentus. Tik N-galinis fragmentas (1–34 aminorūgščių liekanos) išlaiko fiziologinį aktyvumą. Tiesioginis parathormono sintezės ir sekrecijos reguliatorius yra Ca++ koncentracija kraujyje. Parathormonas jungiasi prie specifinių receptorių taikinių ląstelėse: inkstų ir kaulų ląstelėse, fibroblastuose, chondrocituose, kraujagyslių miocituose, riebalų ląstelėse ir placentos trofoblastuose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Parathormono poveikis inkstams

Distaliniame nefrone yra ir parathormono receptorių, ir kalcio receptorių, todėl tarpląstelinis Ca++ gali daryti ne tik tiesioginį (per kalcio receptorius), bet ir netiesioginį (moduliuojant parathormono kiekį kraujyje) poveikį inkstų kalcio homeostazės komponentui. Ląstelės viduje esantis parathormono veikimo tarpininkas yra cAMP, kurio išsiskyrimas su šlapimu yra biocheminis prieskydinės liaukos aktyvumo žymuo. Parathormono poveikis inkstams apima:

1. padidėjusi Ca++ reabsorbcija distaliniuose kanalėliuose (tuo pačiu metu, esant per didelei parathormono sekrecijai, Ca++ išsiskyrimas su šlapimu padidėja dėl padidėjusios kalcio filtracijos dėl hiperkalcemijos);
2. padidėjusi fosfatų išsiskyrimas (veikdamas proksimalinius ir distalinius kanalėlius, parathormonas slopina nuo Na priklausomą fosfatų pernašą);
3. padidėjęs bikarbonato išsiskyrimas dėl jo reabsorbcijos slopinimo proksimaliniuose kanalėliuose, dėl kurio šlapimas šarmėja (o esant per didelei parathormono sekrecijai – tam tikra kanalėlių acidozės forma dėl intensyvaus šarminio anijono pašalinimo iš kanalėlių);
4. didinant laisvo vandens klirensą ir, atitinkamai, šlapimo kiekį;
5. vitamino D-la-hidroksilazės, sintetinančios aktyviąją vitamino D3 formą, aktyvumo padidėjimas, kuris katalizuoja kalcio absorbcijos žarnyne mechanizmą, taip paveikdamas kalcio metabolizmo virškinimo komponentą.

Remiantis tuo, kas išdėstyta pirmiau, esant pirminiam hiperparatiroidizmui, dėl per didelio parathormono veikimo, jo poveikis inkstams pasireikš hiperkalciurija, hipofosfatemija, hiperchloremine acidoze, poliurija, polidipsija ir padidėjusia nefrogeninės cAMP frakcijos išsiskyrimu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Parathormono poveikis kaulams

Parathormonas turi ir anabolinį, ir katabolinį poveikį kauliniam audiniui, kurį galima išskirti kaip ankstyvąją veikimo fazę (Ca++ mobilizavimas iš kaulo, siekiant greitai atkurti pusiausvyrą su tarpląsteliniu skysčiu) ir vėlyvąją fazę, kurios metu stimuliuojama kaulų fermentų (pvz., lizosominių fermentų) sintezė, skatinanti kaulų rezorbciją ir remodeliaciją. Pagrindinė parathormono taikymo kauluose vieta yra osteoblastai, nes osteoklastai, matyt, neturi parathormono receptorių. Veikiami parathormono, osteoblastai gamina įvairius mediatorius, tarp kurių ypatingą vietą užima uždegimą skatinantis citokinas interleukinas-6 ir osteoklastų diferenciacijos faktorius, kurie turi stiprų stimuliuojantį poveikį osteoklastų diferenciacijai ir proliferacijai. Osteoblastai taip pat gali slopinti osteoklastų funkciją gamindami osteoprotegeriną. Taigi, osteoklastų kaulų rezorbcija stimuliuojama netiesiogiai per osteoblastus. Tai padidina šarminės fosfatazės išsiskyrimą ir hidroksiprolino, kaulų matricos irimo žymens, išsiskyrimą su šlapimu.

Unikalus dvejopas parathormono poveikis kauliniam audiniui buvo atrastas dar 1930-aisiais, kai buvo galima nustatyti ne tik rezorbcinį, bet ir anabolinį jo poveikį kauliniam audiniui. Tačiau tik po 50 metų, remiantis eksperimentiniais tyrimais su rekombinantiniu parathormonu, tapo žinoma, kad ilgalaikis nuolatinis parathormono pertekliaus poveikis turi osteorezorbcinį poveikį, o jo pulsuojantis protarpinis patekimas į kraują skatina kaulinio audinio pertvarkymą [87]. Iki šiol tik sintetinis parathormono preparatas (teriparatidas) turi gydomąjį poveikį osteoporozei (ir ne tik sustabdo jos progresavimą) iš tų, kuriuos patvirtino naudoti JAV FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Parathormono poveikis žarnynui

PTH neturi tiesioginio poveikio kalcio absorbcijai virškinimo trakte. Šis poveikis pasireiškia reguliuojant aktyvaus (l,25(OH)2D3) vitamino D sintezę inkstuose.

Kitas parathormono poveikis

In vitro eksperimentai atskleidė ir kitą parathormono poveikį, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra iki galo ištirtas. Taigi, nustatyta galimybė pakeisti kraujotaką žarnyno kraujagyslėse, padidinti lipolizę adipocituose ir padidinti gliukoneogenezę kepenyse bei inkstuose.

Jau minėtas vitaminas D3 yra antras stiprus humoralinis agentas kalcio homeostazės reguliavimo sistemoje. Jo galingas vienkryptis poveikis, sukeliantis padidėjusią kalcio absorbciją žarnyne ir Ca++ koncentracijos padidėjimą kraujyje, pateisina kitą šio faktoriaus pavadinimą – hormonas D. Vitamino D biosintezė yra sudėtingas daugiapakopis procesas. Žmogaus kraujyje vienu metu gali būti apie 30 aktyviausios 1,25(OH)2-dihidroksilintos hormono formos metabolitų, darinių arba pirmtakų. Pirmasis sintezės etapas yra hidroksilinimas vitamino D stireno žiedo anglies atomo 25 padėtyje, kuris gaunamas su maistu (ergokalciferolis) arba susidaro odoje veikiant ultravioletiniams spinduliams (cholekalciferolis). Antrajame etape molekulės hidroksilinimas 1a padėtyje vyksta pakartotiniu būdu, veikiant specifiniam proksimalinių inkstų kanalėlių fermentui – vitaminui D-1a-hidroksilazei. Iš daugelio vitamino D darinių ir izoformų tik trys pasižymi ryškiu metaboliniu aktyvumu – 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 ir l,25(OH)2D3, tačiau tik pastarasis veikia vienakrypčiai ir yra 100 kartų stipresnis nei kiti vitamino variantai. Veikdamas specifinius enterocitų branduolio receptorius, vitaminas Dg stimuliuoja transportinio baltymo, kuris per ląstelių membranas į kraują perneša kalcį ir fosfatą, sintezę. Neigiamas grįžtamasis ryšys tarp 1,25(OH)2 vitamino Dg koncentracijos ir lа-hidroksilazės aktyvumo užtikrina autoreguliaciją, neleisdamas susidaryti aktyvaus vitamino D4 pertekliui.

Taip pat yra vidutinio stiprumo vitamino D osteorezorbcinis poveikis, kuris pasireiškia tik esant parathormonui. Vitaminas Dg taip pat slopina dozės priklausomą grįžtamąjį poveikį parathormono sintezei prieskydinėse liaukose.

Kalcitoninas yra trečias iš pagrindinių kalcio apykaitos hormoninio reguliavimo komponentų, tačiau jo poveikis yra daug silpnesnis nei dviejų ankstesnių agentų. Kalcitoninas yra 32 aminorūgščių baltymas, kurį išskiria skydliaukės parafolikulinės C ląstelės, reaguodamos į padidėjusią ekstraląstelinio Ca++ koncentraciją. Jo hipokalceminis poveikis pasireiškia slopinant osteoklastų aktyvumą ir padidinant kalcio išsiskyrimą su šlapimu. Fiziologinis kalcitonino vaidmuo žmogaus organizme dar nėra iki galo nustatytas, nes jo poveikis kalcio apykaitai yra nereikšmingas ir jį kompensuoja kiti mechanizmai. Visiškas kalcitonino nebuvimas po visiškos tiroidektomijos nėra susijęs su fiziologiniais sutrikimais ir nereikalauja pakaitinės terapijos. Reikšmingas šio hormono perteklius, pavyzdžiui, pacientams, sergantiems meduliniu skydliaukės vėžiu, nesukelia reikšmingų kalcio homeostazės sutrikimų.

Parathormono sekrecijos reguliavimas yra normalus

Pagrindinis parathormono sekrecijos greičio reguliatorius yra tarpląstelinis kalcis. Net ir nedidelis Ca++ koncentracijos sumažėjimas kraujyje sukelia staigų parathormono sekrecijos padidėjimą. Šis procesas priklauso nuo hipokalcemijos sunkumo ir trukmės. Pradinis trumpalaikis Ca++ koncentracijos sumažėjimas per pirmąsias kelias sekundes sukelia sekrecinėse granulėse susikaupusio parathormono išsiskyrimą. Po 15–30 minučių hipokalcemijos padidėja ir tikroji parathormono sintezė. Jei dirgiklis veikia toliau, per pirmąsias 3–12 valandų (žiurkėms) stebimas vidutinis parathormono geno matricos RNR koncentracijos padidėjimas. Ilgalaikė hipokalcemija stimuliuoja parathormono ląstelių hipertrofiją ir proliferaciją, kuri aptinkama po kelių dienų ar savaičių.

Kalcis veikia prieskydines liaukas (ir kitus efektorinius organus) per specifinius kalcio receptorius. Tokių struktūrų egzistavimą pirmą kartą 1991 m. pasiūlė Brownas, o vėliau receptorius buvo izoliuotas, klonuotas ir ištirta jo funkcija bei pasiskirstymas. Tai pirmasis žmonėms atrastas receptorius, kuris tiesiogiai atpažįsta joną, o ne organinę molekulę.

Žmogaus Ca++ receptorių koduoja genas, esantis 3ql3-21 chromosomoje, ir jį sudaro 1078 aminorūgštys. Receptoriaus baltymo molekulę sudaro didelis N-galinis ekstraląstelinis segmentas, centrinė (membraninė) šerdis ir trumpa C-galinė intracitoplazminė uodega.

Atradus receptorių, buvo galima paaiškinti šeiminės hipokalciurinės hiperkalcemijos kilmę (šios ligos nešiotojams jau nustatyta daugiau nei 30 skirtingų receptoriaus geno mutacijų). Neseniai taip pat buvo nustatytos mutacijos, kurios aktyvuoja Ca++ receptorių, sukeldamos šeiminę hipoparatiroidizmą.

Ca++ receptorius yra plačiai ekspresuojamas organizme, ne tik organuose, dalyvaujančiuose kalcio metabolizme (prieskydinėse liaukose, inkstuose, skydliaukės C ląstelėse, kaulų ląstelėse), bet ir kituose organuose (hipofizėje, placentoje, keratinocituose, pieno liaukose, gastriną išskiriančiose ląstelėse).

Neseniai buvo atrastas dar vienas membraninis kalcio receptorius, esantis prieskydinių liaukų ląstelėse, placentoje ir proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, kurio vaidmuo vis dar reikalauja tolesnių kalcio receptorių tyrimų.

Tarp kitų parathormono sekreciją reguliuojančių medžiagų reikėtų atkreipti dėmesį į magnį. Jonizuotas magnis parathormono sekreciją veikia panašiai kaip kalcis, tačiau yra daug silpnesnis. Didelis Mg++ kiekis kraujyje (gali pasireikšti esant inkstų nepakankamumui) slopina parathormono sekreciją. Tuo pačiu metu hipomagnezemija nesukelia parathormono sekrecijos padidėjimo, kaip būtų galima tikėtis, o paradoksinį sumažėjimą, kuris akivaizdžiai susijęs su tarpląsteliniu parathormono sintezės slopinimu dėl magnio jonų trūkumo.

Vitaminas D, kaip jau minėta, taip pat tiesiogiai veikia paratiroidinio hormono sintezę per genetinius transkripcijos mechanizmus. Be to, 1,25-(OH)2D slopina paratiroidinio hormono sekreciją esant mažam kalcio kiekiui serume ir padidina jo molekulės tarpląstelinį skaidymą.

Kiti žmogaus hormonai turi tam tikrą moduliuojantį poveikį parathormono sintezei ir sekrecijai. Taigi, katecholaminai, veikdami daugiausia per 6-adrenerginius receptorius, padidina parathormono sekreciją. Tai ypač ryšku esant hipokalcemijai. 6-adrenerginių receptorių antagonistai paprastai sumažina parathormono koncentraciją kraujyje, tačiau esant hiperparatiroidizmui šis poveikis yra minimalus dėl parathormono ląstelių jautrumo pokyčių.

Gliukokortikoidai, estrogenai ir progesteronas stimuliuoja parathormono sekreciją. Be to, estrogenai gali moduliuoti paratirocitų jautrumą Ca++ ir stimuliuojamai veikti parathormono geno transkripciją bei jo sintezę.

Parathormono sekreciją taip pat reguliuoja jo išsiskyrimo į kraują ritmas. Taigi, be stabilios toninės sekrecijos, nusistovi ir pulsuojanti jo sekrecija, užimanti iš viso 25 % viso tūrio. Esant ūminei hipokalcemijai arba hiperkalcemijai, pirmoji sureaguoja pulsuojanti sekreto dalis, o po pirmųjų 30 minučių sureaguoja ir toninė sekrecija.