Kraujo parathormonas

Parathormono etaloninė koncentracija (norma) suaugusiems žmonėms yra 8-24 ng / l (RIA, N-terminis PTH); sveika PTH molekulė - 10-65 ng / l.

Parathormonas - polipeptidas, susidedantis iš 84 aminorūgščių liekanų, susidaro ir išskiriamas paratūgščių liaukomis, turinčiomis didelį molekulinį prohormosą. Progormonas, išeinantis iš ląstelių, proteolizuoja, parathormono susidarymas. Parathormono gamyba, sekrecija ir hidrolidinis skilimas reguliuoja kalcio koncentraciją kraujyje. Sumažėjęs jo kiekis skatina hormono sintezę ir išsiskyrimą, o sumažėjimas sukelia priešingą poveikį. Parathormonas padidina kalcio ir fosfato koncentraciją kraujyje. Parathormonas veikia osteoblastams, todėl padidėja kaulinio audinio demineralizacija. Aktyviai veikia ne tik pats hormonas, bet ir jo amino-galutinis peptidas (1-34 aminorūgščių). Jis susidaro dėl parathormono hidrolizės hepatocitų ir inkstų kiekio, tuo mažesnė kalcio koncentracija kraujyje. Osteoklastuose aktyvuojami fermentai, kurie sunaikina tarpinę kaulų medžiagą, ir proksimalinių inkstų kanalėlių ląstelėse slopinama atvirkštinė fosfatų reabsorbcija. Žarnyno absorbcija padidėja kalcio.

Kalcis yra vienas iš būtiniausių žinduolių gyvenimo elementų. Ji dalyvauja įgyvendinant daugelį svarbių neelektralinių ir ląstelių funkcijų.

Ekstraląstelinės ir viduląstelinio kalcio koncentracija griežtai reguliuojamas krypties gabenimą visoje ląstelių membranos ir ląstelės viduje membraninių organoidus. Tai atrankinis Transportas veda prie dideliu skirtumu tarpląstelinio ir ląstelėje kalcio (daugiau nei 1000 kartų) koncentracijos. Toks reikšmingas skirtumas daro kalcio patogiu intracellular messenger. Taigi, skeleto raumenų laikinas padidėjimas citozolinio kalcio koncentracija veda į jos sąveiką su kalcio surišančių baltymų - troponino C ir kalmodulinui, sukeldamos raumenų susitraukimo. Sužadinimo ir susitraukimo lygiųjų raumenų myocardiocytes ir taip pat kalcio priklausoma. Be to, viduląstelinis kalcio koncentracija reguliuoja kelias kitų ląstelinių procesus pagal aktyvuojančio baltymo kinazės ir fosforilinimo fermentus. Kalcio dalyvauja veiksmų ir kitų ląstelinių pasiuntiniai - camp (cAMP) ir inozitolio 1,4,5-trifosfato ir tokiu būdu tarpininkauja ląstelių atsakas į hormonų įvairovė, įskaitant epinefrii, gliukagono, vazonressin, cholecistokinino.

Iš viso, žmogaus kūnas yra apie 27000 mmol (apie 1 kg) kalcio į hidroksiapatito sukeltų kaulų forma ir tik 70 mmol ląstelėje ir neląsteliniame skystyje. Ekstraląstelinis kalcio pateikti tris formas: profsąjunginėse (arba susijusias su baltymais, ypač albuminu) - apie 45-50%, Jonizuoti (dvivalenčiai katijonai) - apie 45%, ir sudarytas iš kalcio anijonas kompleksų - apie 5%. Todėl bendras kalcio koncentracija ženkliai paveikia kraujo albuminas (už Suminio kalcio koncentracija yra visada rekomenduojama reguliuoti greitį, priklausomai nuo serumo albumino). Fiziologinius kalcio padarinius sukelia jonizuotas kalcio (Ca ++).

Jonizuotų kalcio kiekis kraujyje koncentracija yra palaikoma per labai siauras diapazone - 1,0-1,3 mmol / l, reguliuojant Ca ++ srautą į ir iš skeleto, ir per inkstų kanalėlių epitelio ir žarnų. Be to, kaip parodyta schemoje, stabili koncentracija Ca ++ ekstratąsteĮinėje skysčio gali būti išlaikytas nepaisant didelių sumų iš maisto, mobilizuodami kalcio kaulų ir filtruojamas per inkstus (pvz iš 10 gramų Ca ++ pirminėje inkstų filtrato reabsorbuojami grįžta į kraują 9,8 g).

Kalcio homeostazės yra labai sudėtinga subalansuotas ir multi-komponentas mechanizmas, pagrindinis, kurių veikimas yra kalcio receptorių, esančių ant ląstelių membranų, pripažindami minimalius svyravimai kalcio kiekis ir sukelti ląstelių kontrolės mechanizmus (pvz kalcio sumažinimas sukelia padidėjęs sekrecijos paratiroidinio hormono ir sumažėjo sekreciją kalcitonino), ir effector organai ir audinių (kaulų, inkstai, žarnynas), reaguoti į hormonų kaltsiytropnye atitinkamu pasikeitus transporto Ca ++.

Kalcio metabolizmas glaudžiai susijęs su fosforo (daugiausia fosfato - P04) metabolizmu, o jo koncentracija kraujyje yra atvirkščiai. Šie santykiai yra ypač svarbūs neorganiniams kalcio fosfato junginiams, kurie dėl savo netirpumo kraujyje kelia tiesioginį pavojų organizmui. Taigi, iš viso kalcio koncentracijai ir bendro kraujo fosfato produktas yra palaikomas labai griežtos diapazonas yra ne didesnė kaip 4 normą (matuojama mmol / l), nuo šio rodiklio vertė, 5 prasideda aktyvų nusodinimas kalcio fosfato druskų, sukelia kraujagyslių žalą (ir spartus aterosklerozės vystymasis), minkštųjų audinių kalcifikacija ir mažų arterijų blokada.

Pagrindiniai kalcio homeostazės hormoniniai mediatoriai yra parathormono, vitamino D ir kalcitonino.

Kalcio homeostazei svarbiausias vaidmuo tenka skydliaukės hormonui, kurį gamina sluoksniuotinės liaukos sekretorinės ląstelės. Jo koordinuojami veiksmai dėl kaulų, inkstų ir žarnų padidina kalcio transportavimą į ekstraląstelinę skystį ir padidina kalcio koncentraciją kraujyje.

Parathormonas yra 84-aminorūgšties baltymas, kurio masė yra 9500 Da, koduojamas geno, esančio ant 11-osios chromosomos trumposios rankos. Jis yra suformuotas kaip 115 aminorūgščių prieš proparatrioroidinį hormoną, kuris patenka į endoplazminį retikulą, praranda 25 aminorūgščių vietą. Tarpinis programmatonas yra transportuojamas į Golgi aparatą, iš jo nuluptas heksapeptido N-galinis fragmentas ir susidaro galutinė hormono molekulė. Parathormonas turi labai trumpą pusperiodį cirkuliuojančiame kraujyje (2-3 min.), Dėl kurio jis suskaidomas į C-terminalą ir N-galines fragmentus. Tik N-galinis fragmentas (1-34 aminorūgščių likučiai) išlaiko fiziologinį aktyvumą. Tiesioginis parathormono sintezės ir sekrecijos reguliatorius yra Ca ++ koncentracija kraujyje. Parathormonas jungiasi prie specifinių tikslinių ląstelių receptorių: inkstų ir kaulų ląstelių, fibroblastų. Chondrocytes, miocitų indai, riebalų ląstelės ir placentos trofoblastai.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Parathormono įtaka inkstai

Distalinė nephron išdėstyti taip PTH receptorių ir kalcio receptorių, todėl Ekstraląstelinė Ca ++ teikti ne tik tiesiogiai (per kalcio receptorių), bet ir netiesioginis (per moduliavimo į PTH lygio kraujyje) poveikį inkstų komponentas kalcio homeostazę. Viduląstelinis tarpininkas veiksmų paratiroidinio hormono aktų c-AMP, kuri išsiskyrimas yra biocheminis žymuo veiklos prieskydinės liaukos. Parathormono poveikis yra:

1. padidinti reabsorbciją Ca ++ distalinės kanalėliuose (tuo pačiu metu ne perteklinis paskirstymo PTH Ca ++ išsiskyrimą į šlapimo didėja dėl to, kad kalcio padidinimo, atsižvelgiant į hiperkalcemijos, filtruojant);
2. fosfatų išsiskyrimo didėjimas (veikiant proksimalinėms ir distalinėms kanalėlėms, parathormonas slopina Na-priklausomą fosfato transportavimą);
3. padidėjo išsiskyrimą bikarbonato dėl savo slopinimo reabsorbcija proksimalinių kanalėlių, kuris veda į šlapimo šarminimo (ir, jei pernelyg sekrecijos PTH - ypač forma kanalėlių acidozė dėl intensyvaus pašalinimo iš vamzdinio šarminio anijonu);
4. padidinti laisvo vandens kiekį ir šlapimo kiekį;
5. padidina vitamino D-la-hidroksilazės aktyvumą, sintezuoja aktyvią vitamino D3 formą, kuri katalizuoja kalcio absorbcijos mechanizmą žarnyne ir taip veikia kalcio metabolizmo virškinamąjį komponentą.

Atitinkamai, su pirmiau minėtą padidėjusios skydliaukės dėl per didelio veiksmų PTH jos inkstų padariniai yra akivaizdūs kaip hiperkalciurija, hipofosfatemijos, hiperchloremine acidozės, poliurijos, polidipsijos, ir didesnio išsiskyrimą inkstų cAMP frakcija.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Parathormono poveikis kaului

Parathormonas okazyaet tiek anabolinių ir katabolinių poveikis kauliniam audiniui, kuris gali būti išskirtas kaip ankstyvo etapo veiksmų (Ca ++ mobilizacijos nuo kaulų už greitai atkurti pusiausvyrą su tarpląstelinio skysčio) ir vėlai etapą, kurio metu fermentas stimuliuojamas sintezę kaulo (pvz lizosominiai fermentai), skatinti kaulų rezorbciją ir remodeliavimą. Pirminis skydliaukės hormono panaudojimas kauluose yra osteoblastų, nes osteoklastams, atrodo, nėra parathormonų receptorių. Pagal Parathormono osteoblastus veiksmų gaminti tarpininkų veislės, tarp kurių ypatingą vietą užima "Pro-uždegiminių citokinų interleukino-6 ir osteoklastų diferenciaciją veiksnys, turi galingą stimuliuojantį poveikį diferenciacijos ir proliferacijos osteoklastai. Osteoblastai taip pat gali slopinti osteoklastinę funkciją gamindami osteoprotegeriną. Taigi osteoklastų kaulų rezorbcija yra netiesiogiai pernešta osteoblastų pagalba. Tai didina šarminės fosfatazės išsiskyrimą ir hidroksiprolino išskyrimą šlapimu, kaulų matricos naikinimo žymeklį.

Unikalus Dual Action prieskydinių liaukų hormono kaulams buvo atrastas 30-ųjų XX amžiuje, kai ji buvo galima nustatyti ne tik rezorbcinis bet ir savo anabolinį poveikį kaulų audinio. Tačiau tik po 50 metų, remiantis eksperimentiniais tyrimais su rekombinantinio parathormonui tapo žinoma, kad ilgai pastovi įtaka pertekliaus parathormonui turi osteorezorbtivnoe veiksmų ir pulso pertrūkiais srautą jį į kraujo stimuliuoja kaulų rekonstrukcija [87]. Iki šiol, sintetiniai PTH (Teriparatido) vaistas turi tik gydomąjį poveikį nuo osteoporozės (ir ne tik sustabdyti jo progresavimą) skaičiaus leidžiama naudoti JAV FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Parathormono poveikis žarnyne

Prat hormonas neturi tiesioginio poveikio kalcio absorbcijai virškinimo trakte. Šie poveikiai yra susiję su aktyviu (1, 25 (OH) 2D3) vitamino D sintezės inkstuose reguliavimu.

Kitas parathormono poveikis

Eksperimentuose in vitro buvo aptiktas kitas parathormono poveikis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra visiškai suprastas. Taigi buvo išsiaiškinta galimybė keisti kraujo tekėjimą žarnyno induose, pagerinti adipocitų lipolizę, didinti gliukoneogenezę kepenyse ir inkstuose.

Vitaminas D3, jau minėtas aukščiau, yra antras stiprus humoralinis agentas kalcio homeostazės reguliavimo sistemoje. Jo galingas ištisinių veiksmai, sukelia kalcio absorbcijos padidėjimą žarnyne ir didina Ca koncentracija ++ kiekis kraujyje, pateisina šio kitas veiksnys vardą - hormonų biosintezė D. Vitaminas D yra sudėtingas daugiapakopį procesą. Žmogaus kraujyje vienu metu galima rasti apie 30 metabolitų, aktyviausių 1,25 (OH) 2-dihidroksilintų hormonų formų darinių arba pirmtakų. Pirmas žingsnis yra ties 25-padėties anglies atomu stireno žiedo vitamino D, kuris yra arba tiekiamo su maistu (ergokalciferolio) arba pagaminta kaip odos po ultravioletinių spindulių (cholekalciferolis) įtakos hidroksilinimą sintezė. Antrame etape molekulė 1a padėtyje rehidroksilinta specifiniu proksimalinių inkstų kanalėlių fermentu - vitaminu D-la-hidroksilazė. Tarp daugelio Vitamino D darinių ir izoformų, tik trys tariamas medžiagų apykaitos aktyvumą - nuo 24,25 (OH) 2D3, L, 24,25 (OH) 3d3 ir L, 25 (OH) 2D3, bet tik šie veikia viena kryptimi ir 100 kartų stipresnis nei kiti vitamino variantai. Veikiantis specifinių receptorių enterocitus branduolių, vitamino Vyr stimuliuoja transporto baltymų balansinės kalcio ir fosfato transportą visoje ląstelių membranos į kraują sintezę. Neigiamas grįžtamasis ryšys koncentracija 1,25 (OH) 2 vitamino Dg ir Ia-hidroksilazės veikla užtikrina autoreguliavimo ne įleidimo perteklių aktyvų vitamino D4.

Taip pat yra vidutinio sunkumo osteorheptive vitamino D poveikis, kuris pasireiškia tik paratiroidinio hormono buvimu. Vitaminas Dg taip pat pasižymi atpalaiduojančia doze priklausomu grįžtamuoju poveikiu parathormono sintezei parathormonijos liaukų.

Kalcitoninas yra trečia pagrindinė kalcio metabolizmo reguliavimo sudėtinė dalis, tačiau jos poveikis yra daug silpnesnis nei ankstesni du veikliosios medžiagos. Kalcitoninas yra 32 aminorūgšties baltymas, kurį sekretuoja skydliaukės parafolikulinės C-ląstelės, reaguodamos į ekspresinės Ca ++ koncentracijos padidėjimą. Jo hipokalceminis poveikis pasiekiamas slopinant osteoklasto aktyvumą ir padidėjusį kalcio išsiskyrimą šlapime. Iki šiol kalcitonino fiziologinis poveikis žmonėms nebuvo visiškai nustatytas, nes jo poveikis kalcio metabolizmui yra nereikšmingas ir su kitais mechanizmais sutampa. Visiškas kalcitonino nebuvimas po bendrosios tiraidžioektomijos nėra susijęs su fiziologiniais sutrikimais ir nereikalauja pakaitinės terapijos. Žymus šio hormono perviršis, pavyzdžiui, pacientams, sergantiems meduliniu skydliaukės vėžiu, nesukelia reikšmingų kalcio homeostazės pažeidimų.

Parathormono sekrecijos normalizavimas

Pagrindinis parathormono sekrecijos greičio reguliatorius yra neteisingas kalcio kiekis. Net nedidelis Ca ++ koncentracijos kraujyje sumažėjimas iš karto padidina parathormono sekreciją. Šis procesas priklauso nuo hipokalcemijos sunkumo ir trukmės. Pirminis trumpalaikis Ca ++ koncentracijos sumažėjimas per pirmas kelias sekundes atpalaiduoja parathormoną, sukauptą sekrecijos granulėse. Po 15-30 minučių nuo hipokalcemijos trukmės taip pat didėja paratiroidinio hormono sintezė. Jei stimulas tęsiasi, tada per pirmąsias 3-12 valandų (žiurkėms) pastebimas šiek tiek padidėjęs parathormono matricos RNR koncentracija. Ilgalaikė hipokalcemija stimuliuoja parathormono ląstelių hipertrofiją ir proliferaciją, kurią galima nustatyti per kelias dienas ar savaites.

Kalcio veikia skydliaukės liaukos (ir kitų efektorinių organų) per specifinius kalcio receptorius. 1991 m. Jis pirmą kartą pasiūlė panašių Brauno struktūrų egzistavimą, o vėliau receptorius izoliuoti, klonuoti, tyrinėti jo funkcijas ir paskirstymą. Tai yra pirmasis receptorius, rastas žmogui, kuris tiesiogiai atpažįsta joną, o ne organinę molekulę.

Žmogaus Ca ++ receptorius koduoja geno chromosomos 3ql3-21 ir susideda iš 1078 aminorūgščių. Receptoriaus baltymo molekulę sudaro didelis N-galinis nebranduolinis segmentas, centrinė (membraninė) šerdis ir trumpas C-galinis intracitoplazminis uodegas.

Gautas atradimas leido paaiškinti šeimos hipokalcitrinės hiperkalcemijos kilmę (rasta daugiau nei 30 skirtingų receptorių geno mutacijų šios ligos nešėjose). Pastaruoju metu taip pat buvo įtvirtinta Ca ++ receptorių mutacija, sukelianti šeiminį hipoparatiroidizmą.

Ca ++ - receptorius yra plačiai išreikštas kūno, ir ne tik dėl dalyvaujančių kalcio apykaitos organų (priešskydinės liaukos inkstų, skydliaukės C ląstelių, kaulų), bet taip pat kitų organų (hipofizės, placentos, keratinocitų, pieno liaukos, gastrino išskiriančios ląstelės).

Neseniai buvo surastas kitas membranos kalcio receptorius, esantis ant parathormono liaukų, placentos, proksimalinių inkstų kanalėlių, kurių vaidmeniui vis dar reikia toliau tirti kalcio receptorius.

Be kitų parathormono sekrecijos moduliatorių, reikėtų paminėti magnio. Jonizuotas magnis veikia parathormono sekreciją, panašią į kalcio veikimą, tačiau yra daug mažiau ryškus. Didelis Mg ++ kiekis kraujyje (gali atsirasti dėl inkstų nepakankamumo) sukelia parathormono sekrecijos slopinimą. Tuo pačiu metu jis sukelia hipomagnezemija nedidina sekreciją paratiroidinio hormono, kaip būtų galima tikėtis į jos paradoksalu sumažinimą, kad akivaizdžiai dėl tarp ląstelių slopinimo PTH sintezės su magnio jonų trūkumas.

Kaip jau minėta, vitaminas D tiesiogiai įtakoja parathormono sintezę per genetinius transkripcijos mechanizmus. Be to, 1,25- (OH) D slopina parathormono sekreciją su mažu kalcio kiekiu serume ir padidina jo molekulės ląstelių skaidymą.

Kiti žmogaus hormonai turi tam tikrą moduliuojančio poveikio parathormono sintezei ir sekrecijai. Taigi katecholaminai, veikiantys daugiausia per 6-adrenerginius receptorius, sustiprina parathormono sekreciją. Tai ypač pasireiškia hipokalcemija. 6-adrenoreceptorių antagonistai paprastai sumažintų PTH koncentraciją kraujyje, bet su hiperparatiroidizmą, šis poveikis yra minimalus, atsiradę dėl pokyčių paratireotsitov jautrumo.

Gliukokortikoidai, estrogenai ir progesteronas stimuliuoja parathormono sekreciją. Be to, estrogenai gali moduliuoti paratiroidinių ląstelių jautrumą Ca ++, paveikti parathormono geno transkripcijos stimuliavimą ir jo sintezę.

Parathormono sekreciją taip pat reguliuoja jo išsiskyrimo į kraują ritmas. Taigi, be stabilios tonizuojančios sekrecijos, nustatytas impulsinis išmetimas, užimantis 25 proc. Viso kiekio. Esant ūminei hipokalcemijai ar hiperkalcemijai, pirmoji reaguoja į sekrecijos impulso sudedamąsias dalis, o po pirmųjų 30 minučių taip pat reaguoja tonizuojanti sekrecija.