Kriptokokinis meningitas

Smegenų dangalų uždegimą gali sukelti ne tik bakterijos, virusai ir protistai, bet ir grybelinės infekcijos. Kriptokokinį meningitą sukelia kapsuliuoti mieliagrybiai Cryptococcus neoformans, kurie yra oportunistinis žmonių patogenas. [ 1 ] Ji buvo pavadinta Busse-Buschke liga dėl pirmojo aprašymo, kurį 1894 m. pateikė Otto Busse ir Abraham Buschke. [ 2 ]

Pagal TLK-10 ligos kodas yra G02.1 (skyriuje apie centrinės nervų sistemos uždegimines ligas), taip pat B45.1 skyriuje apie mikozes (tai yra, grybelines ligas).

Epidemiologija

Aštuoni iš dešimties kriptokokinio meningito atvejų pasitaiko ŽIV/AIDS užsikrėtusiems žmonėms.

Remiantis 2017 m. pavasarį žurnale „The Lancet Infectious Diseases“ paskelbtais duomenimis, grybelis kasmet sukelia apie 220 000 kriptokokinio meningito atvejų tarp ŽIV ar AIDS sergančių žmonių, o daugiau nei 180 000 miršta. Dauguma kriptokokinio meningito atvejų pasitaiko Užsachario Afrikoje.

Remiantis PSO statistika, 2017 m. Afrikoje užregistruota 165,8 tūkst. kriptokokinio meningito atvejų, Azijos šalyse – 43,2 tūkst., Šiaurės ir Pietų Amerikoje – 9,7 tūkst., o Europos šalyse – 4,4 tūkst. ligos atvejų.

Priežastys kriptokokinis meningitas

Šio tipo meningito priežastys yra grybelio Cryptococcus neoformans (Tremellomycetes klasė, Filobasidiella gentis) infekcija, kuri gyvena aplinkoje: dirvožemyje (įskaitant dulkes), ant pūvančios medienos, paukščių (balandžių) ir šikšnosparnių išmatose ir kt. Infekcija vyksta oru – įkvėpus grybelio aerozolines bazidiosporas, nors daugumai žmonių, turinčių pakankamą imunitetą ligai išsivystyti, C. neoformans neužkrečia ir išlieka fakultatyviu tarpląsteliniu oportunistiniu mikroorganizmu (kuris negali užkrėsti kitų žmonių). Taip pat skaitykite – Kriptokokai – kriptokokozės sukėlėjai [ 3 ]

Paprastai kriptokokinis meningitas išsivysto ŽIV infekuotiems asmenims (IVB stadijoje) – kaip antrinė infekcija, taip pat žmonėms su silpna imunine sistema, sergantiems kitomis ligomis, kurias lydi ilgalaikė imunosupresija. [ 4 ]

Kriptokokinis meningitas laikomas smegenų arba ekstrapulmonine kriptokokozės forma, kuri išsivysto po hematogeninio C. neoformans išplitimo iš kvėpavimo takų ir plaučių į smegenis ir nugaros smegenis.[ 5 ]

Rizikos veiksniai

Kriptokokinio meningito riziką didinantys veiksniai yra šie:

• naujagimių laikotarpis ir kūdikių priešlaikinis gimdymas;
• imuninės sistemos susilpnėjimas sergant onkologinėmis ligomis (įskaitant leukemiją, daugybinę melanomą, limfosarkomą), pacientams, sergantiems ŽIV infekcija ir AIDS;
• diabetas;
• virusinis hepatitas ir kitos imuninio komplekso ligos;
• pjautuvinė ląstelių anemija;
• chemoterapija esant onkologinei diagnozei;
• viršijant leistiną jonizuojančiosios spinduliuotės lygį;
• ilgi antibiotikų ar steroidų gydymo kursai;
• intravaskulinių kateterių ir šuntų įrengimas;
• kaulų čiulpų ar vidaus organų transplantacija.

Pathogenesis

Kriptokokai, apsaugoti nuo žmogaus imuninių ląstelių polisacharido kapsule (kuri slopina fagocitozę), išskiria proteazes, ureazę, fosfolipazę ir nukleazę – fermentus, galinčius sunaikinti šeimininko ląsteles. [ 6 ]

O kriptokokozės patogenezė slypi tame, kad šie fermentai pažeidžia ląsteles lizuodami membranas, modifikuodami molekules, sutrikdydami ląstelių organelių funkcijas ir keisdami citoskeletą. [ 7 ]

Grybų serino proteazės naikina ląstelių baltymų peptidinius ryšius, skaido imunoglobulinus ir imuninių efektorinių ląstelių baltymus, o C. neoformans replikacija vyksta mononukleariniuose fagocituose (makrofaguose), o tai palengvina jų plitimą [ 8 ].

Be to, prasiskverbdami pro endotelio ląsteles ir patekę į užkrėstų makrofagų vidų, kriptokokai sutrikdo kraujo ir smegenų barjero (HEB) vientisumą. Grybelis per kraują plinta į smegenų skystį, o po to į minkštąsias smegenų membranas, smegenų audinyje formuodamas grybelinių ląstelių „kolonijas“ želatininių pseudocistų pavidalu. [ 9 ]

Simptomai kriptokokinis meningitas

Pirmieji kriptokokinio meningito požymiai yra karščiavimas (temperatūra pakyla iki +38,5–39 °C) ir stiprūs galvos skausmai.

Klinikiniai simptomai taip pat yra pykinimas ir vėmimas, traukuliai, kaklo sustingimas, padidėjęs akių jautrumas šviesai ir sąmonės bei elgesio sutrikimai. [ 10 ]

Kaip pažymi ekspertai, meninginio sindromo vystymasis yra lėtesnis nei bakterinės meninginių dangalų infekcijos atveju.

Komplikacijos ir pasekmės

Kriptokoko sukelto grybelinio meningito komplikacijos ir pasekmės yra:

• reikšmingas intrakranijinio slėgio padidėjimas;
• izoliuotas galvinių nervų pažeidimas su veido nervo pareze / paralyžiumi ir regos nervo atrofiniais pokyčiais (sukeliančiais oftalmologinių problemų);
• uždegiminio proceso plitimas į smegenų subkortekso ir pusrutulių audinius - kriptokokinis meningoencefalitas;
• smegenų absceso (kriptokokomos) išsivystymas;
• išsiliejimas į subduralinę erdvę (po smegenų kietuoju dangalu);
• nugaros smegenų pažeidimas;
• psichiniai pokyčiai ir sumažėjusios kognityvinės funkcijos.

Diagnostika kriptokokinis meningitas

Be ligos istorijos ir fizinės apžiūros, C. neoformans infekcijos diagnozė meningito atveju būtinai apima kraujo tyrimus: bendruosius klinikinius ir biocheminius, kraujo serumo analizę antikūnams prieš C. neoformans baltymus nustatyti ir kraujo pasėlį.

Atliekama juosmeninė punkcija irsmegenų skysčio analizė antigenui nustatyti bei bakterioskopinė smegenų skysčio analizė (bakterijų kultūra). [ 11 ]

Instrumentinė diagnostika atliekama naudojant krūtinės ląstos rentgenogramą ir smegenų magnetinio rezonanso tomografiją.

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima bakterinės ir virusinės etiologijos meningitą ir meningoencefalitą, smegenų pažeidimus, kuriuos sukelia grybeliai Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis arba amebos (įskaitant Naegleria fowleri).

Gydymas kriptokokinis meningitas

Etiologinis gydymas skirtas kriptokokų išnaikinimui, kuriems naudojami priešgrybeliniai vaistai.

Gydymo režimas apima polieno priešgrybelinio antibiotiko amfotericino B (Amphocyl) intraveninį vartojimą (lašinimą, per centrinį veninį kateterį arba peritoninę infuziją) kartu su priešgrybeliniu vaistu flucitozinu (5-fluorocitozinu) arba flukonazolu, kuris turi fungicidinį ir fungistatinį poveikį. Šių vaistų dozė apskaičiuojama atsižvelgiant į paciento kūno svorį.

Būtina nuolat stebėti paciento būklę, nes amfotericinas B turi toksinį poveikį inkstams, o flucitozino šalutinis poveikis gali būti kaulų čiulpų kraujodaros funkcijos slopinimas, kvėpavimo ar širdies sustojimas, odos pažeidimų atsiradimas epidermio nekrolizės pavidalu ir kt.

Remiantis 2010 m. IDSA (Amerikos infekcinių ligų draugijos) atnaujinime paskelbtomis rekomendacijomis, gydymas nepasikeitė dešimt metų. Pirmos eilės priešgrybelinis gydymas grindžiamas indukciniu, konsolidaciniu ir palaikomuoju šių trijų tipų pacientų gydymu: [ 12 ]

Su ŽIV susijusios ligos

• Indukcinė terapija
  • Amfotericino B deoksicholatas (0,7–1,0 mg/kg/d.) + flucitozinas (100 mg/kg/d. per burną) 2 savaites (A1 įrodymas)
  • Liposominis amfotericinas B (3–4 mg/kg/d.) arba lipidų kompleksas amfotericinas B (5 mg/kg/d.; stebėti inkstų funkciją) + flucitozinas (100 mg/kg/d.) 2 savaites (B2 įrodymas)
  • Amfotericino B deoksicholatas (0,7–1,0 mg/kg per parą) arba liposominis amfotericinas B (3–4 mg/kg per parą) arba amfotericino B lipidų kompleksas (5 mg/kg per parą pacientams, kurie netoleruoja flucitozino) 4–6 savaites (B2 įrodymas).
• Indukcinės terapijos alternatyvos
• Amfotericino B deoksicholatas + flukonazolas (B1 įrodymas)
• Flukonazolas + flucitozinas (B2 įrodymas)
• Flukonazolas (B2 įrodymas)
• Itrakonazolas (įrodymas C2)
• Flukonazolas (400 mg/d.) 8 savaites (A1 duomenys)
• Flukonazolas (200 mg/d.) 1 metus ar ilgiau (A1 įrodymas)
• Itrakonazolas (400 mg/d.) 1 metus ar ilgiau (C1 įrodymas)
• Amfotericino B deoksicholatas (1 mg/kg/savaitę) 1 metus ar ilgiau (C1 įrodymas)
• Konsolidacinė terapija
• Palaikomoji terapija
• Palaikomosios terapijos alternatyvos

Su transplantacija susijusios ligos

• Indukcinė terapija
  • Liposominis amfotericinas B (3–4 mg/kg/d.) arba lipidų kompleksas amfotericinas B (5 mg/kg/d.) + flucitozinas (100 mg/kg/d.) 2 savaites (B3 įrodymas)
• Indukcinės terapijos alternatyvos
• Liposominis amfotericinas B (6 mg/kg/d.) arba lipidų kompleksas amfotericinas B (5 mg/kg/d.) 4–6 savaites (B3 įrodymas)
• Amfotericino B deoksicholatas (0,7 mg/kg/d.) 4–6 savaites (B3 įrodymas)
• Flukonazolas (400–800 mg/d.) 8 savaites (B3 įrodymas)
• Flukonazolas (200–400 mg/d.) 6 mėnesius–1 metus (B3 įrodymas)
• Konsolidacinė terapija
• Palaikomoji terapija

Nesusijusios su ŽIV / transplantacija ligos

• Indukcinė terapija
  • Amfotericino B deoksicholatas (0,7–1,0 mg/kg per parą) + flucitozinas (100 mg/kg per parą) 4 savaites ar ilgiau (B2 įrodymas)
  • Amfotericino B deoksicholatas (0,7–1,0 mg/kg/d.) 6 savaites (B2 įrodymas)
  • Liposominis amfotericinas B (3–4 mg/kg/d.) arba lipidų kompleksas amfotericinas B (5 mg/kg/d.) kartu su flucitozinu, 4 savaitės (B3 įrodymas)
  • Amfotericino B deoksicholatas (0,7 mg/kg/d.) + flucitozinas (100 mg/kg/d.) 2 savaites (B2 įrodymas)
• Konsolidacinė terapija
• Flukonazolas (400–800 mg/d.) 8 savaites (B3 įrodymas)
• Flukonazolas (200 mg/d.) 6–12 mėnesių (B3 įrodymas)
• Palaikomoji terapija

Amfotericino B ir flucitozino derinys pasirodė esąs veiksmingiausias infekciją eliminuojantis ir parodė didesnę išgyvenamumo naudą nei vien amfotericinas. Tačiau dėl savo kainos flucitozino dažnai negalima gauti išteklių stokojančiose aplinkose, kur ligos našta didelė. Buvo tirti amfotericino B ir flukonazolo deriniai, ir jie parodė geresnius rezultatus, palyginti su vien amfotericinu B.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Be gydymo, klinikinė eiga progresuoja iki sumišimo, traukulių, sąmonės lygio sumažėjimo ir komos.

Galvos skausmas, atsparus analgetikams, gali būti gydomas stuburo dekompresija, atlikus tinkamą neurovaizdinį įvertinimą KT arba MRT. Saugus maksimalus smegenų skysčio tūris, kurį galima pašalinti vienos juosmens punkcijos metu, nėra aiškus, tačiau dažnai pašalinama iki 30 ml, po kiekvieno 10 ml pašalinimo tikrinant slėgį.[ 16 ]

Prevencija

Visų pirma, esant silpnai imuninei sistemai, būtina užkirsti kelią užsikrėtimui grybeliu Cryptococcus neoformans. [ 17 ] Rekomenduojama vengti dulkių kupinų vietų ir darbo su dirvožemiu, o ŽIV infekuotiems asmenims reikėtų nuolat taikyti antiretrovirusinį gydymą.

Prognozė

Be gydymo, bet kokio grybelinio meningito prognozė yra prasta.

Pradinė prognozė priklauso nuo mirtingumo prognozavimo veiksnių, tokių kaip šie [ 18 ], [ 19 ]:

• Smegenų skysčio atidarymo slėgis yra didesnis nei 25 cm H₂O.
• Mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius smegenų skystyje
• Jutimo sutrikimas
• Vėlyva diagnozė
• Padidėjęs smegenų skysčio antigenų titras
• Infekcijos išgydymo greitis
• Mielių kiekis smegenų skystyje viršija 10 mm3 ⁽ įprasta praktika Brazilijoje) [ 20 ]
• Nesusiję su ŽIV pacientai ir šių pacientų prognostiniai veiksniai, be jau minėtų:
  • Silpno uždegiminio atsako žymenys
  • Jokių galvos skausmų
  • Pirminis hematologinis piktybinis navikas
  • Lėtinė inkstų ar kepenų liga

Mirtingumas įvairiose šalyse skiriasi priklausomai nuo išteklių. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Prancūzijoje jis išlieka aukštas, 10 savaičių mirtingumas svyruoja nuo 15 % iki 26 %, o ŽIV neužkrėstų pacientų mirtingumas yra dar didesnis dėl vėlyvos diagnozės ir sutrikusio imuninio atsako. Kita vertus, šalyse, kuriose trūksta išteklių, mirtingumas per 10 savaičių padidėja nuo 30 % iki 70 % dėl vėlyvo kreipimosi ir ribotos prieigos prie vaistų, kraujospūdžio matuoklių bei optimalaus stebėjimo.