Vaikų leukemija

Vaikų leukemija yra bendrinis terminas, apibūdinantis piktybinius navikus, atsirandančius iš kraujodaros ląstelių, ir kurie sudaro maždaug 1/3 visų vaikų onkologinių ligų. Onkologinis sergamumas (leukemija, limfomos ir solidiniai navikai) Ukrainoje yra apie 15 atvejų per metus 10 000 vaikų ir paauglių, o tai absoliučiais skaičiais reiškia, kad per metus naujai diagnozuojama daugiau nei 15 000 vaikų.

Leukemijos dažnis skirtinguose regionuose svyruoja nuo 4 iki 5 iš 100 000 vaikų iki 15 metų, o pikas pasiekiamas 3,5–4 metų amžiaus. 75 % pacientų yra vaikai, sergantys ūmine limfoblastine leukemija (ŪLL); 15–20 % – ūmine nelimfoblastine leukemija (ANLL); 1–3 % – lėtine mieloidine leukemija (LML); likusieji – su nenustatomais ūminės leukemijos (AL) variantais.

Ūminė leukemija yra heterogeninė kraujo sistemos navikinių ligų (hemoblastozių) grupė, kai pirminis kaulų čiulpų pažeidimas atsiranda dėl hematopoetinės kilmės navikinių ląstelių, slopinant normalią kraujodarą ir navikinių ląstelių infiltraciją į įvairius audinius ir organus.

Pirmąjį paciento, sergančio leukemija, aprašymą pateikė prancūzų gydytojas Alfredas Velpeau, kuris 1827 m. gydė 63 metų floristą, sergantį sunkiu silpnumu, karščiavimu, hepatosplenomegalija ir akmenimis šlapimo takuose. Velpeau atkreipė dėmesį į šio paciento kraujo panašumą į skystą avižinę košę ir teigė, kad liga susijusi su kai kuriais „baltaisiais kraujo kūneliais“. Terminą „leukemija“ (iš graikų kalbos išvertus – „baltasis kraujas“) į mokslinę apyvartą 1856 m. įvedė vokiečių patologas Rudolfas Virchovas. Kadangi Virchovas negalėjo paaiškinti staigaus baltųjų kraujo kūnelių (leukocitų) skaičiaus padidėjimo priežasties, jis tiesiog konstatavo vaizdą, kurį matė periferiniame kraujyje. Gavus kai kuriuos duomenis apie ligos patogenezę 1920-aisiais, sovietų mokslininkai (Ellermanas, Kasirskis) pasiūlė naujus terminus ligai apibūdinti – „leukemija“ ir „hemoblastozė“, kurie, jų nuomone, geriau atitiko ligos esmę, nes leukemija pasireiškia ne visiems pacientams, o pati liga siejama ne su krauju, o su kaulų čiulpais. Kitomis Europos kalbomis vis dar išlikęs tradicinis, Virchovo terminas „leukemija“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Vaikų leukemijos epidemiologija

Ūminės leukemijos dažnis vaikystėje yra 2–5 atvejai 100 000 vaikų per metus. Ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) pasireiškia 75–85 % visų leukemijos atvejų vaikams, todėl tai yra dažniausia onkologinė liga vaikystėje. ŪLL dažniausiai pasireiškia 2–5 metų vaikams. Berniukai serga šiek tiek dažniau nei mergaitės (1,3:1).

Ūminė nelimfoblastinė leukemija (ANLL) pasireiškia 0,6–0,8 atvejo 100 000 vaikų dažniu ir sudaro 18–20 % visų vaikų leukemijos atvejų. Suaugusiesiems ANLL yra dažniausia leukemijos forma, sudaranti 70 % atvejų. Vidutinis sergančiųjų amžius yra 60 metų. Vaikams ANLL dažniau pasitaiko pirmaisiais gyvenimo metais, dažniau berniukams.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Vaikų leukemijos priežastys

Yra žinoma, kad ūminė leukemija yra „kloninė“ liga. Hematopoetinėje ląstelėje įvykusi mutacija lemia jos diferenciacijos sutrikimą nesubrendusiose formose (vadinamuosiuose blastuose) ir vėlesnę jų proliferaciją. Tokiu atveju susidaro piktybinis navikas, kuris pakeičia kaulų čiulpus ir trukdo normaliai kraujodarai. Naviko ląstelės (blastai) palieka kaulų čiulpus į kraują ir su jo srautu plinta po visą kūną, sukeldamos leukeminę įvairių audinių ir organų infiltraciją. Blastų prasiskverbimas per hematoencefalinį barjerą ir vėlesnė blastinių ląstelių infiltracija į membranas ir smegenų medžiagą vadinama neuroleukemija.

Visos naviko ląstelės turi bendras biochemines, morfologines, imunologines savybes, kurios įrodo jų bendrą kilmę iš vienos mutavusios ląstelės. Pagrindinis klausimas – kokios yra šios somatinės mutacijos priežastys, taip pat organizmo gynybinių sistemų nesugebėjimas atsispirti naviko procesui.

Didžiojoje daugumoje atvejų neįmanoma nustatyti jokio etiologinio ligos veiksnio konkrečiam pacientui. Galima patikimai aptarti tik kelis rizikos veiksnius. Yra žinoma, kad ŪLL atvejų skaičius vaikams Japonijoje smarkiai išaugo po Hirošimos ir Nagasakio bombardavimo. Tačiau šiuo metu nėra įrodymų apie mažų radiacijos dozių (pavyzdžiui, rentgeno spindulių) poveikį ūminės leukemijos vystymuisi. Spindulinės terapijos, chemoterapijos, ypač tokių vaistų kaip etopozidas, tenipozidas, ciklofosfamidas (ciklofosfamidas), prokarbazino hidrochloridas (prokarbazinas) naudojimas bet kokiai onkologinei ligai gydyti kai kuriems pacientams po 2–9 metų išsivysto ūminė leukemija (dažniausiai ŪLL), kuri turi ypatingų savybių. Šis faktas leido pagal šiuolaikinę klasifikaciją išskirti antrinę ŪLL kaip atskirą ūminės leukemijos variantą.

B ląstelių ALL yra susijusi su Epstein-Barr viruso sukelta infekcija. Kitų virusų, ypač retrovirusų, kurie sukelia leukemiją laboratoriniams gyvūnams ir taip pat yra atsakingi už T-leukemijos vystymąsi suaugusiesiems, vaidmuo ūminės leukemijos genezėje vaikams nebuvo įrodytas.

Ūminė leukemija žymiai dažniau pasireiškia žmonėms, sergantiems tam tikromis genetinėmis ligomis. Tai, visų pirma, DNR reparacijos ligos, tokios kaip Fanconi anemija, Bloom sindromas, Nijmegeno sindromas ir kitos. Esant pirminiams imunodeficitams (ataksijai-telangiektazijai Louis-Barr, su X chromosoma susijusiai agamaglobulinemijai, sunkiam kombinuotam imunodeficitui ir kt.), pirmiausia nukenčia priešvėžinis imunitetas, dėl kurio vystosi piktybiniai navikai. Ūminė leukemija taip pat dažniau nei vidutiniškai populiacijoje pasireiškia vaikams, sergantiems kitomis genetinėmis ligomis, tokiomis kaip Dauno sindromas.

Kas sukelia leukemiją vaikui?

Leukemijos simptomai vaikui

Klinikiniai ūminės leukemijos simptomai vaikams yra labai įvairūs ir susideda iš simptomų, atsirandančių dėl naviko pakeitimo kaulų čiulpais (ir dėl to normalios kraujodaros nutraukimo), taip pat nuo blastų (naviko ląstelių) infiltracijos į organus ir audinius simptomų. Vertinant paciento klinikinę būklę, išskiriami šie sindromai.

Aneminis sindromas: bendras silpnumas, greitas nuovargis, blyški oda, sistolinis ūžesys širdies viršūnėje, atsirandantis dėl anemijos, susijusios su nepakankamu raudonųjų kraujo kūnelių susidarymu kaulų čiulpuose. Dėl to išsivysto hemine hipoksija.

Hemoraginis sindromas, pasireiškiantis mikrocirkuliaciniu (petechiniu-dėmėtuoju) kraujavimo tipu. Jo pasireiškimo sunkumas įvairus: nuo mažų petechijų ir ekchimozių ant odos ir gleivinių iki didelių poodinių kraujavimų, stipraus kraujavimo iš gleivinių (nosies, virškinimo trakto, inkstų, gimdos). Pagrindinės kraujavimo charakteristikos yra pažeidimo asimetrija, ryšys su pažeidžiančiu veiksniu pagal atsiradimo vietą ir laiką. Kraujavimo priežastis sergant leukemija yra trombocitopenija, susijusi su megakariocitų išnykimu arba slopinimu ir nepakankama trombocitų gamyba kaulų čiulpuose, kuriuos visiškai pakeičia naviko ląstelės.

Hiperplazinis sindromas: kepenų ir blužnies padidėjimas (hepatosplenomegalija), limfmazgių padidėjimas (limfadenopatija), leukeminių infiltratų atsiradimas odoje (leukemidės), įvairiuose audiniuose ir organuose (chloromos arba – modernesnis terminas – mieloidinės sarkomos). Kaulų skausmas yra dažnas simptomas, susijęs su blastine kaulų čiulpų infiltracija, osteoporoze ir antkaulio tempimu. Padidėję limfmazgiai paprastai būna neskausmingi, tankūs, „šalti“, nesuaugę su aplinkiniais audiniais. Palpuojant kepenis ir blužnį, nustatomas akmeninis kraštas, gali būti skausmas dėl organo kapsulės tempimo.

Dažnos infekcinės ligos atsiranda dėl kaulų čiulpų leukocitų gamybos sutrikimo. Tokiu atveju vaikas suserga sunkiomis bakterinėmis, grybelinėmis ir virusinėmis infekcijomis be jokios aiškios priežasties savo artimiesiems. Būdingas kelių infekcinių židinių buvimas nesusijusiose srityse (pavyzdžiui, pneumonija ir sunkiosios žarnos uždegimas, otitas ir furunkuliozė).

Auglio intoksikacija: nemotyvuotas kūno temperatūros padidėjimas be matomų infekcijos židinių, apetito praradimas, svorio kritimas, centrinės nervų sistemos astenija.

Vaikų leukemijos neurologiniai simptomai gali rodyti leukeminio proceso išplitimą į centrinę nervų sistemą (neuroleukemija). Klinikinis vaizdas priklauso nuo proceso lokalizacijos; pažeidimas dažnai gali būti visiškai besimptomis. Būdingiausi klinikiniai požymiai yra galvos skausmas, galvos svaigimas, padidėjęs apetitas kartu su svorio augimu. Gali būti galūnių raumenų skausmas, mėšlungis, vėmimas, pakaušio raumenų sustingimas, Kerningo ir Brudzinskio simptomai, židininiai simptomai.

Kartu su aprašytais požymiais, būdingais visoms ūminės leukemijos rūšims apskritai, jos įvairūs variantai taip pat turi savo klinikinių požymių, kurie, tačiau, neprieštarauja bendriems ligos požymiams.

Generalizuota limfadenopatija labiau būdinga įvairiems ŪLL variantams, taip pat AML M4 ir M5 variantams. Sergant T linijine ŪLL, dažniau pažeidžiami tarpuplaučio limfoidiniai organai (užkrūčio liauka ir limfmazgiai), kurių komplikacija – kvėpavimo takų obstrukcija, viršutinės tuščiosios venos suspaudimo sindromas (viršutinės kūno dalies patinimas). Subrendusiai B linijinei ŪLL būdingas spartus naviko masės augimas, o hiperplazinis sindromas dažniau pasireiškia limfoidinio audinio padidėjimu galvos ir kaklo srityje.

APL M2 variante chloromos pasitaiko dažniau nei kitų tipų leukemijos atveju. APL M4 ir M5 variantuose dažniau stebima dantenų hiperplazija. Ūminės promielocitinės leukemijos (leukemija t(15; 17) arba M3 pagal FAB) atveju pasireiškia sunkus hemoraginis sindromas, pirmiausia susijęs su koagulopatija ir todėl lydimas hematomos tipo kraujavimo. Išsėtinės intravaskulinės koaguliacijos sindromo apraiškos taip pat gali prasidėti pasireiškus ligai APL M4 variante. M4 variantui būdingas dažnesnis pradinis centrinės nervų sistemos pažeidimas – neuroleukemija. Klinikiniame paveiksle eritroblastinei leukemijai būdinga artralgija, serozitas ir hemolizinė anemija. ONLL megakarioblastiniam variantui būdinga mielofibrozė ir osteosklerozė, kuri labai apsunkina kaulų čiulpų punkcijos biopsiją ir apsunkina punkcijos morfologinio tyrimo interpretavimą.

Leukemijos simptomai vaikams

Leukemijos klasifikacija

Jau 1889 m. Ebsteinas iškėlė leukemijos polimorfizmą ir pasiūlė ją suskirstyti į ūminę ir lėtinę, o Naegeli 1900 m. – į limfoidinę ir mieloidinę. Gilėjant žinioms apie ligos pobūdį, atsirandant naujiems pacientų tyrimo metodams ir lyginant gydymo rezultatus, kurie anksčiau atrodė kaip panašios tos pačios leukemijos formos atmainos, vis labiau aiškėja, kokia didelė ir nevienalytė ligų grupė slepiasi po pavadinimu „leukemija“.

1976 m. pasiūlyta prancūzų-amerikiečių-britų klasifikacija (FAB) vis dar visuotinai pripažįstama pasaulyje. Ji numato ūminių leukemijų skirstymą pagal naviko ląstelių morfologines savybes. Skiriama ūminė limfoblastinė leukemija ir ūminė nelimfoblastinė leukemija.

Ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL).

• L1 - ALL su maža limfoblastų morfologija.
• L2 - ALL su didele polimorfine limfoblastų morfologija.
• L3 - ALL su didelių polimorfinių limfoblastų su vakuolėmis morfologija.

Ūminė nelimfoblastinė leukemija (ANLL).

• M0 – nediferencijuota leukemija.
• Ml - mieloblastinė leukemija be brendimo.
• M2 – mieloblastinė leukemija su brendimu.
• M3 – promielocitinė leukemija.
• M4 – mielomonocitinė leukemija ir mielomonocitinė leukemija su eozinofilija (M4eo).
• M5 – monoblastinė leukemija (M5a) ir monocitinė leukemija (M5b).
• MB – eritromielozė.
• M7 – megakarioblastinė leukemija.

Deja, paaiškėjo, kad naviko ląstelių morfologiniai požymiai nesuteikia mums išsamios informacijos apie veisles, numatomą prognozę ir ne visada leidžia orientuotis renkantis gydymo taktiką konkrečiam pacientui. Todėl 2001 m. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) pasiūlė naują ūminės leukemijos klasifikaciją, kuri turėjo suderinti klinikinius gydytojus ir morfologus. Ūminė nelimoblastinė leukemija (ANLL).

ONLL su būdingais genetiniais sutrikimais:

• ONLL su 8 chromosomos perkėlimu į 21 chromosomą, dėl kurio susidaro AML1/ETO genas (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL su 16 chromosomos inversija arba translokacija (inv 16(p 13q22) arba t(16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL su 15 chromosomos perkėlimu į 17 chromosomą a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL su įvairiomis 11 chromosomos anomalijomis (11 r23).
• ONLL su daugialypės eilės displazija:
• ONLL prieš preleukeminės ligos (mielodisplastinio sindromo arba mieloproliferacinės ligos) fone;
• ONLL be įrodytos preleukeminės ligos, bet su bent 50% ląstelių displazija, rodančiais kelių mieloidinės diferenciacijos linijų požymius.
• Su terapija susijusi ANLL yra antrinė ANLL. Šis tipas išsivysto pacientams, kurie anksčiau buvo gavę chemoterapiją dėl kitos onkologinės ligos.
• ONLL, neįtrauktas į ankstesnes tris grupes, klasifikuojamas pagal RAV klasifikacijos morfologinius kriterijus, kur išskiriami 8 potipiai. Šioje grupėje išskiriami variantai, kurie vaikystėje pasireiškia atskirai (itin retai):
  • ūminė bazofilinė leukemija;
  • ūminė panmielozė su mielofibroze;
  • mieloidinė sarkoma.

Atskirai išskiriama ūminė bifenotipinė leukemija, kai naviko ląstelės turi morfologinius, citocheminius, imunologinius mieloidinių ir limfoidinių diferenciacijos linijų požymius arba vienu metu B ir T linijinius požymius. Šiai ūminės leukemijos grupei taip pat priskiriami vadinamieji bilinariniai variantai, kai naviką sudaro keli nepriklausomi blastinių ląstelių klonai.

Ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) skirstoma į variantus pagal limfoblastų imunologines savybes, kurios reaguoja į nepakankamumą įvairiuose diferenciacijos į T arba B limfocitus etapuose.

T-linijinės parinktys:

• pro-T;
• prieš T;
• brandus T.

B-linijinės parinktys:

• pro-B;
• ikimokyklinis-prieš-B (arba bendrasis);
• prieš B;

F yra subrendęs B ląstelių variantas, turintis b3 ląstelių morfologiją pagal FAB.

Be to, išskiriamos VIS su būdingais genetiniais sutrikimais.

• ŪLL su Filadelfijos chromosoma t(9;22)(q34;ql1) BCR/ABL.
• ŪLL su translokacija t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALL su translokacija t(12;21) TEL/AM L.

PSO klasifikacija leidžia tiksliau identifikuoti įvairias terapines grupes ir nustatyti ligos prognozę. ONLL variantams su t(8;21), t(15;17), inv16 ir apytiksliai atitinkamiems morfologiniams variantams pagal FAB (M2, M3, M4eo) būdinga santykinai palanki prognozė polichemoterapijos metu. Tuo tarpu ONLL variantams su llq23 MLL, antrine ONLL, ONLL su daugiatiesine displazija būdinga itin bloga prognozė, nepaisant chemoterapijos, atliekamos pagal šiuolaikinius protokolus.

Sergant ŪLL, mažiausiai palanki prognozė stebima esant ŪLL su Filadelfijos chromosoma ir infantilinei ŪLL t(4;11), kuri pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais. Tuo tarpu ŪLL t(12;21) ir hiperdiploidiniai variantai, kai naviko ląstelėse yra padidėjęs chromosomų skaičius, į gydymą reaguoja gana gerai.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Kaip atpažinti leukemiją vaikams?

Diagnozė nustatoma remiantis būdingu klinikiniu vaizdu, anamnezės duomenimis ir laboratoriniais tyrimais. Įtarus ūminę leukemiją, būtina atlikti bendrą kraujo tyrimą, privalomai apskaičiuojant leukocitų skaičių. Pagrindiniai bendrojo kraujo tyrimo, skirto ūminei leukemijai nustatyti, požymiai taip pat bus požymiai, rodantys normalios kraujodaros sutrikimą – anemija, trombocitopenija, agranulocitozė (sumažėjęs hemoglobino, eritrocitų, trombocitų ir neutrofilų kiekis). Skaičiuojant leukocitų skaičių, būdingas leukeminis „gaping“ – ankstyvųjų granulocitų pirmtakų (blastų, mieloblastų, promielocitų) atsiradimas, kurių periferiniame kraujyje paprastai nėra, ir subrendusių segmentuotų neutrofilų atsiradimas nesant vėlyvųjų pirmtakų, kurie gali būti leukemoidinės reakcijos metu (juosteliniai neutrofilai, metamielocitai). Blastinių ląstelių atsiradimas leukocitų formulėje, esant anemijai, trombocitopenijai ir agranulocitozei, ūminės leukemijos diagnozę aiškiai parodo jau atliekant bendrą kraujo tyrimą, tačiau diagnozei patvirtinti ir ūminės leukemijos tipui nustatyti būtina atlikti kaulų čiulpų biopsiją.

Kaulų čiulpų tyrimas paprastai atliekamas atliekant priekinio arba užpakalinio viršutinio klubakaulio stuburo punktinę biopsiją. Kartais atliekama krūtinkaulio viršutinio trečdalio punkcija (krūtinkaulio punkcija), o vaikams pirmosiomis gyvenimo savaitėmis – kulnakaulio arba blauzdikaulio gumburėlio punkcija. Taip gaunami skysti raudonieji kaulų čiulpai, kurie tiriami morfologiškai, citochemiškai, imunologiškai ir genetiniais tyrimais, siekiant nustatyti ūminės leukemijos tipą. Atliekant biopsiją, visada reikia vadovautis etaloninių tyrimų principu (atliekant panašius tyrimus skirtingose, nepriklausomose laboratorijose).

Morfologinis (citologinis) kaulų čiulpų tyrimas – tai hematopoetinių ląstelių (mielokariocitų) skaičiaus nustatymas standartiniu dažymu. Šio skaičiaus rezultatas yra mielograma, kurioje pateikiamas kaulų čiulpų ląstelių populiacijos procentas. Ūminės leukemijos diagnozės kriterijus yra daugiau nei 30 % leukeminių (blastinių) ląstelių (PSO kriterijus – daugiau nei 20 %). Morfologinis tyrimas taip pat nustato blastinių ląstelių struktūrinius požymius, kurie kartu su jų citocheminėmis savybėmis yra leukemijos RAB klasifikacijos pagrindas.

Citocheminis tyrimas pagrįstas įvairių blastinių ląstelių diferenciacijos linijų nustatymu, įvertinant įvairių biocheminių žymenų (daugiausia fermentų) buvimą jose. Didelis mieloperoksidazės (MPO) aktyvumas būdingas mieloidinei, granulocitinei diferenciacijos linijai. Limfoblastai ir megakarioblastai visada yra MP O-neigiami. Monoblastai gali būti MPO teigiami arba neigiami. Reakcija į lipidus Sudano juoduoju yra mažiau specifinė, ji paprastai teigiama tose pačiose ląstelėse kaip ir MPO. Retais atvejais pastebimi Sudano teigiami limfoblastai. Taigi, MPO ir Sudano teigiami leukemijos variantai pagal FAB apima M1, M2, M3 ir M4 variantus. Monocitinės ir megakariocitinės diferenciacijos serijos žymuo yra nespecifinė esterazė (alfa-naftilesterazė), slopinama natrio fluoridu, t. y. M4, M5 ir M7 variantai pagal FAB gali būti laikomi NE-NaP teigiamais. Glikogeno dažymas (PAS reakcija) naudojamas diferencinei diagnostikai tarp ALL ir ALL. Limfoblastuose PAS reakcija pasireiškia granulėmis, o mieloidinės kilmės ląstelėse pastebimas difuzinis citoplazmos dažymas. Yra ir kitų citocheminių tyrimų, tačiau šis metodas neleidžia nustatyti visų ūminės leukemijos tipų, išskiriamų pagal PSO klasifikaciją. Pagrindinė jo taikymo sritis – mieloidinė leukemija. Kiekvienu konkrečiu atveju įvairių tipų ūminės leukemijos diagnozė gali būti nustatyta tik remiantis visais tyrimo metodais (morfologiniais, citocheminiais, imunologiniais, genetiniais).

Imunologiniai tyrimai yra labai svarbūs, visų pirma, nustatant ŪLL variantus, taip pat atliekant diferencinę AML variantų diagnostiką. Šis metodas pagrįstas įvairių diferenciacijos linijų ir brandos stadijų leukeminių ląstelių membraninių ir citoplazminių žymenų nustatymu naudojant žymėtus monokloninius antikūnus. Šiuo metodu nustatytas naviko ląstelių žymenų rinkinys vadinamas imunofenotipu. Pastaraisiais metais imunofenotipų rezultatams įvertinti plačiausiai naudojamas srauto citometrijos metodas, leidžiantis automatiškai suskaičiuoti žymėtų ląstelių elementų skaičių ir tokiu būdu padaryti galutinę išvadą kaulų čiulpų punkcijos dieną. Blastinių ląstelių imunofenotipui įvertinti naudojama tarptautinė leukocitų antigenų diferenciacijos klasterių (CD) sistema. ŪLL diagnozei svarbu nustatyti vadinamuosius ankstyvuosius žymenis, esančius ant nediferencijuotų limfoblastų (CD34, CD10), ir B ląstelių (CD19, CD20, CD22) bei T ląstelių (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) diferenciacijos linijų antigenus. Remiantis imunofenotipu, galutinė ALL varianto diagnozė gali būti nustatyta pagal šiuolaikinę klasifikaciją. ANLL atveju būtina nustatyti kraujo kamieninių ląstelių (CD34), mieloblastų ir monoblastų (CD 13, CD33), megakarioblastų (CD61), eritroblastų (glikoforino A) antigenus ir kitus žymenis, esančius skirtingų diferenciacijos linijų ląstelėse skirtingose brandos stadijose.

Genetiniai tyrimai paprastai apima būdingiausių ir dažniausiai pasitaikančių genetinių anomalijų, reikalingų tiksliai diagnozei nustatyti pagal PSO klasifikaciją, paiešką. Šiuo tikslu naudojami molekuliniai genetiniai tyrimai, pagrįsti polimerazės grandininės reakcijos (PGR) principu. Ieškoma specifinių mutacijų (chimerinių genų). PGR leidžia ne tik diagnozuoti įvairių tipų leukemiją, bet ir įvertinti gydymo rezultatus, vadinamąją minimalią liekamąją ligą (MRD), kai kaulų čiulpuose lieka morfologinių tyrimų metu neatskiriama blastinių ląstelių populiacija. Kai kuriais atvejais naudojamas standartinis citogenetinis tyrimas (kariotipavimas), leidžiantis įvertinti visą chromosomų rinkinį. Jis būtinas diagnozuojant chromosomų skaičiaus pokyčius, taip pat ieškant retų aberacijų. Be to, naudojamas fluorescencinės in situ hibridizacijos (FISH) metodas, leidžiantis dideliu tikslumu aptikti chimerinius genus naudojant DNR zondus, pavyzdžiui, naudojant paruoštus kaulų čiulpų citologinius preparatus.

Centrinės nervų sistemos pažeidimui (neuroleukemijai) nustatyti taip pat būtina ištirti smegenų skystį; tam atliekama juosmens punkcija. Nustatomas baltymų ir gliukozės kiekis, atliekamas citologinis nuosėdų tyrimas (citozė). Diagnostinis yra 5 ar daugiau blastinių ląstelių nustatymas mikrolitre. Esant būdingiems neurologiniams simptomams ir nesant diagnostinio naviko ląstelių skaičiaus smegenų skystyje, neuroleukemijai diagnozuoti atliekamas galvos kompiuterinis arba magnetinio rezonanso tomografija.

Norint diagnozuoti neuroleukemiją, būtina kreiptis į specialistus konsultantus (neurologą ir oftalmologą). Šiuo atžvilgiu itin svarbus yra akies dugno tyrimas. Būdinga, kad arterijų ir venų spalvos skirtumai išnyksta. Venos išsiplėtusios, vingiuotos, pilnakraujės, lėtas kraujo tekėjimas jose primena smėlio pylimą smėlio laikrodyje. Periferinių sričių venų sienelės padengtos balkšva „rankove“, vaizduojančia paravaskulines blastų sankaupas. Kartais aptinkami balkšvi mazgeliai, apsupti rausvu apvadu. Dažnai pastebimas tinklainės drumstėjimas, regos nervo disko ribų išsiplėtimas. Kartais galima pastebėti kraujavimą ir dėl to atsirandantį tinklainės atšokimą.

Visiems pacientams, įtariamiems ūmine leukemija, atliekamas pilvo ertmės ir retroperitoninės erdvės ultragarsinis tyrimas (US). Jis leidžia nustatyti židininius parenchiminių organų leukeminius pažeidimus, padidėjusius limfmazgius ir chloromų susidarymą visceraliniame audinyje. Berniukų sėklidžių ultragarsas yra labai svarbus diagnozuojant jų pažeidimus, nes jie dažnai gali tapti recidyvų šaltiniu ateityje.

Krūtinės ląstos rentgenograma naudojama diagnozuoti plaučių ir tarpuplaučio limfoidinių organų pažeidimus.

Ūminė vaikų leukemija yra sunki sisteminė liga, vienaip ar kitaip pažeidžianti visus kūno organus ir sistemas. Todėl, norint diagnozuoti šiuos pažeidimus, visiems pacientams atliekamas biocheminis kraujo tyrimas, kurio metu privaloma nustatyti likutinį azotą (šlapimo rūgštį, karbamidą, kreatininą), kepenų ir kasos fermentų aktyvumą (ALT, AST, γ-GTP, šarminę fosfatazę, LDH, amilazę), bendrą baltymų koncentraciją, tiesioginį ir netiesioginį bilirubiną, elektrolitus, ūminės fazės atsako rodiklius (C reaktyvųjį baltymą, seromukoidą). Svarbiausia yra nustatyti ląstelių irimo rodiklius (kalio koncentraciją, šlapimo rūgštį, LDH aktyvumą), kurie gali rodyti tokią sunkią komplikaciją kaip ūminis naviko lizės sindromas, kuriam reikia nedelsiant skirti gydymą.

Siekiant nustatyti sunkius sisteminius sutrikimus, taip pat įvertinama širdies raumens (elektrokardiografija, echokardiografija), hemostazės sistemos (koagulograma) ir šlapimo sistemos (bendra šlapimo analizė) būklė. Atliekami imunoglobulinų kiekio serume tyrimai, serologiniai tyrimai dėl įvairių su transfuzija susijusių infekcijų (ŽIV, sifilio, hepatito, SMU), taip pat oportunistinių infekcijų (mikoplazmos, chlamidijos, herpeso virusų, vėjaraupių, Epstein-Barr sindromo).

Diferencinė diagnostika

Diferencinė diagnostika pirmiausia atliekama su vadinamosiomis leukemoidinėmis reakcijomis, kurių metu pasikeičia bendras kraujo tyrimas (aptinkamos pirmtakų ląstelės, netipiniai leukocitai, anemija), taip pat gali būti hepatosplenomegalija, limfadenopatija. Šie pokyčiai yra reaktyvios ligos apraiškos (dažniausiai infekcinis procesas).

Infekcinė mononukleozė yra Epšteino-Baro viruso sukelta liga. Jai būdingas karščiavimas, hepatosplenomegalija, generalizuota limfadenopatija, netipinės mononuklearinės ląstelės bendrame kraujo tyrime, anemija ir trombocitopenija.

Generalizuota citomegalovirusinė infekcija ir kitos oportunistinių patogenų sukeltos infekcijos gali pasireikšti panašiais simptomais, o tai ypač būdinga mažiems vaikams. Vyresniems vaikams dažnai reikia atlikti diferencinę diagnozę su tuberkulioze.

Esant sunkiems septiniams procesams, bendrame kraujo tyrime gali pasireikšti anemija, trombocitopenija, leukocitozė su pirmtakų ląstelių, iki blastų, atsiradimu.

Sergant daugeliu sisteminių jungiamojo audinio ligų, pirmiausia sistemine raudonąja vilklige ir panikulitu, pancitopenija gali pasireikšti kartu su karščiavimu, hepatosplenomegalija ir hemoraginiu bėrimu.

Kitos sisteminės kraujo ligos yra aplazinė anemija, lėtinė mielogeninė leukemija blastinės krizės stadijoje ir kt. Pancitopenija gali lydėti sunkią vitamino B12 ir folatų trūkumo megaloblastinę anemiją. Panašios hemoraginio sindromo ir trombocitopenijos apraiškos pasireiškia ir sergant idiopatine trombocitopenine purpura, kartais kartu su pohemoragine anemija ir limfadenopatija (reaktyviosios infekcinės kilmės). Pancitopenija gali lydėti aplazinės krizės eigą, o anemija ir leukocitozė – ankstyvųjų pirmtakų atsiradimą – tai hemolizinės krizės eiga sergant įvairiomis hemolizinėmis anemijomis.

Pancitopenija, kai kaulų čiulpuose aptinkamos blastinės ląstelės, gali pasireikšti metastazavus kietiems navikams.

Reaktyviųjų bendrojo kraujo tyrimo pokyčių ypatumas yra tai, kad nėra ūminei leukemijai būdingo leukeminio tarpo, pirmtakų ląstelės turi kitokią morfologiją nei naviko. Išsami anamnezė, papildomų, pirmiausia serologinių, tyrimų paskyrimas gali būti gera pagalba atliekant diferencinę diagnozę. Visais abejotinais atvejais rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų punkcijos biopsiją. Reikėtų nepamiršti, kad infekcinės ligos nustatymas neatmeta ūminės leukemijos diagnozės, o priešingai, gali būti vienas iš simptomų, leidžiančių ją įtarti.

Leukemijos diagnozė vaikui

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukemijos gydymas vaikams

Ūminės leukemijos gydymas vaikams turėtų būti atliekamas tik specializuotoje ligoninėje, kurioje yra būtinos techninės galimybės: laboratorinė įranga, intensyviosios terapijos skyrius arba palata, kraujo perpylimo įranga, apmokytas ir kvalifikuotas personalas.

Vaikų ūminės leukemijos gydymo pagrindas yra polichemoterapija, kuri, kaip ir kitų onkologinių ligų gydymo atvejais, yra nustatyta gydymo protokole. Protokolas yra taisyklių rinkinys, atspindintis konkretaus chemoterapinio vaisto vartojimo laiką, dozes, metodą ir sąlygas, apibrėžiantis privalomų tyrimų sąrašą tiek pirminei diagnostikai, tiek terapijos efektyvumui įvertinti, stebint vadinamąją minimalią liekamąją ligą. Protokole taip pat apibrėžiamas ambulatorinio stebėjimo laikas ir sąlygos. Priklausomai nuo tam tikros onkologinės ligos formos pasireiškimo dažnio populiacijoje, yra tarptautiniai ir nacionaliniai protokolai, vienijantys ištisus hematologijos klinikų tinklus. Viena iš šių klinikų prisiima atsakomybę už tam tikros nozologinės onkologinės ligos formos tyrimų centrą ir užsiima informacijos apie kiekvieno konkretaus paciento gydymą rinkimu, moksliniu ir statistiniu apdorojimu, teikia konsultacinę pagalbą, atlieka diagnostinių tyrimų etaloninę peržiūrą, rengia protokolo atnaujinimą, remdamasi sukaupta empirine patirtimi ir šiuolaikiniais esminiais pokyčiais. Kita svarbi tyrimų centro funkcija yra pacientų atsitiktinė atranka. Pacientai, kuriems diagnozuota panaši diagnozė ir klinikinė būklė, skirtingais gydymo etapais gauna skirtingą gydymą. Gautų grupių gydymo rezultatai palyginami, o gauti duomenys naudojami protokolui tobulinti.

Šiuolaikinis požiūris apima specifinį įvairių ūminės leukemijos variantų gydymą vaikams, suskirstant juos pagal požymių skaičių į skirtingas terapines grupes pagal rizikos veiksnius. Skirtingos klinikos taiko skirtingus protokolus įvairių formų ūminei leukemijai gydyti. Chemoterapijos vaistų deriniai, dozės ir jų vartojimo metodai skiriasi. Įvairiuose ŪLL terapijos etapuose dažniausiai vartojami gliukokortikoidai (prednizolonas, deksametazonas, metilprednizolonas), alkaloidai (vinkristinas), antraciklinai (daunorubicinas), fermentai (beta-asparaginazė), antimetabolitai (metotreksatas, merkaptopurinas, tioguaninas, citarabinas), alkilinimo agentai (ciklofosfamidas, ifosfamidas) ir kt. ŪML gydymui daugiausia vartojami antraciklinai (daunorubicinas, idarubicinas, mitoksantronas), antimetabolitai (citarabinas, purinetolis), alkaloidai (etopozidas) ir kt.

Klasikiniai polikemoterapijos principai, skirti ūminei vaikų leukemijai, yra laipsniškas gydymas: remisijos indukcija, konsolidacija, palaikomoji terapija, komplikacijų (pvz., neuroleukemijos) prevencija ar gydymas.

Pagrindinis indukcijos tikslas yra pasiekti klinikinę ir hematologinę remisiją – klinikinių ligos simptomų ir blastinių ląstelių išnykimą iš kaulų čiulpų (mielogramoje mažiau nei 5 %).

Kitas etapas – konsolidacija, kurios metu paprastai naudojami kiti chemoterapinių vaistų deriniai, skirti kovoti su minimaliomis ligos apraiškomis (liekama naviko masė kaulų čiulpuose, kurios negalima aptikti įprastiniu citologiniu tyrimu ir kuriai reikia naudoti molekulinius genetinius metodus). Minimalaus liekamojo ligos išnykimas apibūdina molekulinę remisiją.

Palaikomoji terapija apima ilgalaikį mažų dozių chemoterapinių vaistų vartojimą, siekiant išvengti ankstyvų ligos atkryčių. Šiuo metu palaikomoji terapija taikoma ne visų tipų ūminei leukemijai.

Neuroleukemijos gydymas yra sudėtinga užduotis, nes chemoterapiniai vaistai, vartojami per burną ar parenteraliai, prastai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Pacientams, kuriems nėra pažeista centrinė nervų sistema, būtina atlikti neuroleukemijos profilaktiką, kuri apima reguliarų chemoterapinių vaistų intratekalinį skyrimą juosmens punkcijos metu ir profilaktinį kaukolės apšvitinimą. Neuroleukemijai gydyti taip pat naudojamas chemoterapinių vaistų intratekalinis skyrimas, po kurio seka apšvitinimas. Tačiau šiuo atveju įrengiamas specialus Ommaya rezervuaras, leidžiantis chemoterapinius vaistus dažniau leisti į centrinę nervų sistemą (tiesiai į smegenų skilvelius).

Pastaraisiais metais ypatingas dėmesys skiriamas alternatyvių vaistų, tokių kaip diferenciaciją skatinančios medžiagos ir monokloniniai antikūnai, įtraukimui į gydymo protokolus kartu su chemoterapija. Ūminės promielocitinės leukemijos [APML 1(15;17)] gydymui kartu su chemoterapija naudojamas vitamino A darinys tretinoinas (ATRA). Jis neturi citostatinio poveikio, t. y. nenaikina naviko ląstelių, bet leidžia joms subręsti, diferencijuotis ir vėliau apoptozė, kaip ir visoms naviko ląstelėms organizme. Tretinoino vartojimas gydant APML 1(15;17) leido pasiekti precedento neturintį didelį mieloidinės leukemijos išgyvenamumą – 85 % šioje pacientų grupėje.

Be to, subrendusių ląstelių B-ŪLL gydymui šiuo metu naudojami monokloniniai anti-CD20 antikūnai (rituksimabas), leidžiantys fiksuoti naviko ląsteles ir sustiprinti chemoterapinių vaistų poveikį joms. Klinikinių tyrimų stadijoje kuriami ir kiti diferenciacijos inhibitoriai – tirozino kinazės inhibitoriai (imatinibo mesilatas), histono acetilazės inhibitoriai (depakinas), monokloniniai antikūnai – anti-CD33 (gemtuzumabas), anti-CD52 (alemtuzumabas), interleukinai ir daugelis kitų.

Viena iš pagrindinių terapinių protokolų kūrimo sričių yra vadinamosios minimalios liekamosios ligos (MRD) vertinimo metodų kūrimas – būklės, kai lieka nedidelė naviko ląstelių populiacija, neaptinkama šviesos mikroskopija. Esant tokiai situacijai, blastų buvimą galima nustatyti tik naudojant molekulinius metodus. Būtent kovai su MRD yra skirta visa terapija po pirmojo etapo pabaigos – remisijos indukcijos. MRD vertinimo metodų standartizavimas leidžia iš naujo identifikuoti pacientų rizikos grupes jau vėlesniuose polichemoterapijos etapuose ir veiksmingiau užkirsti kelią ligos atsinaujinimui.

Alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT) (kaulų čiulpų, periferinio kraujo kamieninių ląstelių, virkštelės kraujo) naudojama gydant daugybę ūminės leukemijos variantų, daugiausia recidyvų ir pirminės rizikos grupių pacientų. HSCT metodo indikacijos ir ypatybės kiekvienu konkrečiu atveju taip pat nustatomos gydymo protokolu ir priklauso nuo ūminės leukemijos varianto, rizikos grupės, giminingo donoro prieinamumo ir transplantato histologinio suderinamumo laipsnio. Pagrindinis veikimo principas yra mieloabliacija (radikalus recipiento kaulų čiulpų, kuriuose yra naviko ląstelių, pašalinimas), taip pat priešnavikinio imuniteto aktyvavimas, pagrįstas „transplantato prieš leukemiją“ reiškiniu.

Kaip gydoma leukemija vaikams?

Leukemijos prognozė vaikams

Ūminė vaikų leukemija, kaip ir kitos onkologinės ligos, be specifinio gydymo 100 % atvejų baigiasi mirtimi. Vertinant šiuolaikinės terapijos rezultatus, kalbama apie penkerių metų išgyvenamumą, kuris gali būti bendras (neskaitant atkryčio) ir be įvykių (atsižvelgiant į atkryčio atvejus). Pagrindinis veiksnys, lemiantis šiuos rodiklius, yra naviko biologija, pirmiausia jo genetinis variantas, taip pat morfologiniai, imunologiniai variantai, kaip minėta aukščiau. Tam tikrą vaidmenį taip pat atlieka paciento klinikinė būklė diagnozės metu. Šiuo atveju svarbus leukocitozės kiekis periferiniame kraujyje, neuroleukemijos buvimas ar nebuvimas ir paciento amžius. Bendrajai pacientų, sergančių ALL, grupei išgyvenamumas be įvykių yra 70 %, pacientams, sergantiems ONLL – 50 %.

Ambulatorinis stebėjimas ir rekomendacijos kiekvienu konkrečiu atveju nustatomos pagal gydymo protokolą ir priklauso nuo ūminės leukemijos tipo bei rizikos grupės. Ambulatorinis stebėjimas turi būti atliekamas specializuotame hematologijos centre. Pagrindiniai jo principai: ligos remisijos patvirtinimas, reguliarūs tyrimai, bendras kraujo tyrimas ir, jei nurodyta, minimalios liekamosios ligos, vidaus organų funkcijų ir centrinės nervų sistemos būklės stebėjimas.

Pacientams, kuriems atlikta HSCT, taikomas specialus stebėjimas. Šiems pacientams reikia stebėti transplantacijos būklę (tyrimas dėl chimerizmo – donoro kraujodaros sistemos molekulinių žymenų buvimo), stebėti vadinamąją „transplantato prieš šeimininką“ ligą ir įvertinti infekcinę būklę (pirmiausia reguliariai tikrintis dėl įvairių virusinių infekcijų).