Neuroblastoma

Neuroblastoma yra įgimtas navikas, išsivystantis iš embrioninių simpatinės nervų sistemos neuroblastų.

Terminą „neuroblastoma“ 1910 m. įvedė Jamesas Wrightas. Šiuo metu neuroblastoma suprantama kaip embrioninis navikas, atsirandantis iš simpatinės nervų sistemos pirmtakų ląstelių. Vienas iš svarbių diferencinių diagnostinių naviko požymių yra padidėjusi katecholaminų gamyba ir jų metabolitų išsiskyrimas su šlapimu.

Neuroblastomos epidemiologija

Neuroblastoma sudaro 7–11 % visų piktybinių vaikų navikų, pagal dažnį ji užima ketvirtą vietą tarp kietųjų vaikų navikų. Dažnis yra 0,85–1,1 atvejo 100 000 vaikų iki 15 metų. Priklausomai nuo amžiaus, šis rodiklis labai skiriasi: pirmaisiais gyvenimo metais jis yra 6:100 000 vaikų (dažniausias navikas vaikams iki vienerių metų), 1–5 metų amžiaus – 1,7:100 000, 5–10 metų amžiaus – 0,2:100 000, tarp vyresnių nei 10 metų vaikų dažnis sumažėja iki 0,1:100 000.

Neuroblastomos dažnis yra 6–8 žmonės milijonui vaikų per metus arba 10 atvejų milijonui gyvų gimimų. Vaikų, mirusių nuo kitų priežasčių iki 3 mėnesių amžiaus, autopsijose neuroblastomos nustatomos 1 atveju iš 259 autopsijų.

Įprastas ligos pasireiškimo amžius yra apie 2 metus, nors neuroblastoma gali būti diagnozuojama ir naujagimių laikotarpiu. 2/3 atvejų neuroblastoma diagnozuojama iki 5 metų amžiaus.

Kaip ir kitiems įgimtiems navikams, neuroblastomai būdingas derinys su vystymosi defektais. Sergant šiuo naviku, galimi chromosomų sutrikimai – naviko DNR aneuploidija ir N-myc onkogeno amplifikacija naviko ląstelėse. Naviko DNR aneuploidija siejama su santykinai palankia prognoze, ypač jaunesnėje amžiaus grupėje, o N-myc amplifikacija rodo blogą prognozę visose amžiaus grupėse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaip pasireiškia neuroblastoma?

Neuroblastoma yra navikas, sintetinantis hormonus, gebančius išskirti katecholaminus – adrenaliną, noradrenaliną ir dopaminą, taip pat jų metabolitus – vanilino-migdolų (VMA) ir homovanilino (HVA) rūgštis. 95 % atvejų neuroblastomos hormoninis aktyvumas yra didesnis, kuo didesnis jos piktybiškumo laipsnis. Išskiriamų hormonų poveikis sukelia specifinius klinikinius neuroblastomos simptomus – padidėjusio arterinio kraujospūdžio krizes.

Neuroblastoma vystosi simpatinės nervų sistemos ganglijų lokalizacijos vietose, esančiose abiejose stuburo pusėse išilgai kūno ašies ir nuo antinksčių šerdies, o neuroblastomos lokalizacija antinksčiuose atspindi simpatinės nervų sistemos ganglijų ląstelių ir antinksčių šerdies chromafinocitų embriogenezės bendrumą.

Neuroblastomų lokalizacijų dažnis

• Antinksčiai – 30%
• Paravertebralinė erdvė - 30%
• Užpakalinis tarpuplaučio audinys – 15%
• Dubens sritis – 6%
• Kaklo sritis – 2%
• Kitos lokalizacijos – 17 %.

Dažniausiai neurogeniniai navikai kyla iš antinksčių, paravertebralinės retroperitoninės erdvės ir užpakalinio tarpuplaučio. Kai navikas lokalizuojasi kaklo srityje, pirmasis naviko požymis gali būti Bernardo-Hornerio sindromas ir opsoklonusas-multiklonusas, arba „šokiančių akių“ sindromas. Pastarasis yra akių obuolių hiperkinezė, pasireiškianti kartu pasireiškiančiais greitais, netaisyklingais, netolygios amplitudės judesiais, dažniausiai vykstančiais horizontalioje plokštumoje, labiausiai ryškiais žvilgsnio fiksavimo pradžioje. Manoma, kad olsoklonusas-mioklonusas yra pagrįstas imunologiniu mechanizmu. Pacientams, sergantiems opsoklonusu-mioklonusu, paprastai diagnozuojami žemo laipsnio navikai ir gana palanki prognozė. Opsoklonusas-mioklonusas dažnai derinamas su neurologiniais sutrikimais, įskaitant psichomotorinį atsilikimą.

Neuroblastomai būdingi hematogeniniai (į plaučius, kaulų čiulpus, kaulus, kepenis, kitus organus ir audinius) ir limfogeniniai metastazių keliai. Kai navikas lokalizuojasi užpakalinėje tarpuplaučio dalyje ir retroperitoninėje erdvėje, kai kuriais atvejais jis auga per tarpslankstelines angas į stuburo kanalą, dėl ko suspaudžiamos nugaros smegenys ir išsivysto galūnių parezė bei dubens organų disfunkcija. Kartais paralyžius yra pirmasis ligos požymis. Kai kuriais atvejais išsivysto krūtinės ląstos ir pilvo ertmės navikai – neuroblastoma išauga paravertebraliniu būdu iš retroperitoninės erdvės į tarpuplautį arba atvirkščiai.

Klinikinis neuroblastomos vaizdas priklauso nuo jos lokalizacijos ir paplitimo, piktybiškumo laipsnio ir naviko intoksikacijos. Laiku diagnozuoti neuroblastomą sunku dėl daugybės šios ligos kaukių.

Klinikinės neuroblastomos kaukės

• „Richetas“ – pilvo padidėjimas, krūtinės deformacija, intoksikacija, apetito praradimas, svorio kritimas, letargija.
• Žarnyno infekcija - gastroenterokolitas, pankreatitas, viduriavimas ir vėmimas, intoksikacija, hipertermija, svorio kritimas
• Simpatinės vegetacinės-kraujagyslių distonijos atveju – hipertermija, padidėjusio kraujospūdžio krizės, tachikardija, sausa oda, emocinis labilumas
• Bronchinė astma, bronchitas, ūminės kvėpavimo takų virusinės infekcijos, pneumonija - dusulio priepuoliai, švokštimas plaučiuose
• Meningitas, cerebrinis paralyžius - galūnių paralyžius, dubens organų disfunkcija

[ 6 ]

Klinikinė stadija

Šiuo metu dažniausiai naudojama neuroblastomos stadijų nustatymo sistema yra INSS sistema.

• 1 etapas – lokalizuotas, makroskopiškai visiškai pašalintas, su naviko ląstelių aptikimu rezekcijos linijoje arba be jos. Nustatyti ipsilateraliniai limfmazgiai mikroskopiškai nepažeisti. Limfmazgiai, esantys greta naviko, pašalinti kartu su pirminiu naviku, gali būti pažeisti piktybinių ląstelių.
• 2A stadija – lokalizuota, makroskopiškai nevisiškai pašalinta. Ipsilateraliniai limfmazgiai, esantys tiesiai greta naviko, mikroskopiškai nėra paveikti piktybinių ląstelių.
• 2B stadija – lokalizuota su visiška makroskopine rezekcija arba be jos. Ipsilateraliniai limfmazgiai, esantys ne tiesiai greta naviko, mikroskopiškai pažeisti piktybinių ląstelių. Padidėję kontralateraliniai limfmazgiai mikroskopu be naviko.
• 3 etapas:
  • nenuimamas pirminis, kerta vidurinę liniją
  • lokalizuotas pirminis navikas, kuris neperžengia vidurinės linijos,
  • jei navikas pažeidžia kontralateralinius limfmazgius;
  • navikas, esantis vidurinėje linijoje ir augantis abipusiai
  • audiniuose (nepašalinami) arba su naviko pažeidimais limfmazgiuose.
• 4 stadija – bet koks pirminis navikas, išplitęs į tolimus limfmazgius, kaulus, kaulų čiulpus, kepenis, odą ir (arba) kitus organus, išskyrus atvejus, kurie atitinka 4S stadijos apibrėžimą.
• 4S stadija – lokalizuota pirminė neuroblastoma (kaip apibrėžta 1, 2A, 2B stadijose), išplitusi tik į odą, kepenis ir (arba) kaulų čiulpus. Ši stadija priskiriama tik vaikams iki 1 metų amžiaus, o piktybinių ląstelių dalis kaulų čiulpų aspirate neturėtų viršyti 10 % visų ląstelinių elementų. Masyvesni pažeidimai vertinami kaip 4 stadija. MIBG scintigrafijos rezultatai pacientams, kuriems nustatytos kaulų čiulpų metastazės, turi būti neigiami.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikacija

Histologinė struktūra ir histologinė klasifikacija

Histologinis naviko žymuo – tipiškų „rozečių“, kurias sudaro piktybinės ląstelės, aptikimas.

Yra penki iš nervinio audinio kilusių navikų piktybiškumo laipsniai: keturi piktybiniai ir vienas gerybinis.

Piktybinės neurogeninių navikų formos (mažėjančio ląstelių atipizmo tvarka):

• nediferencijuota neuroblastoma:
• blogai diferencijuota neuroblastoma;
• diferencijuota neuroblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Gerybinis variantas yra ganglioneuroma.

Vidaus praktikoje tradicinė keturių pakopų neurogeninių navikų gradacija pagal jų piktybiškumą vis dar išlieka aktuali. Šiuo atveju piktybines formas (mažėjančia piktybiškumo tvarka) reprezentuoja šie neuroblastomos tipai:

• simpatogonioma:
• simpatoblastoma;
• ganglioneuroblastoma.

Gerybinis variantas yra ganglioneuroma.

Unikali neuroblastomos savybė yra jos gebėjimas retais atvejais savaime, o dažniau chemoterapijos veikiama, „subrendti“, iš piktybiškesnės į mažiau piktybinę ir net gerybinę ganglioneuromą. Kartais, atliekant chirurginės medžiagos histologinį tyrimą, ganglioneuroblastomos audinyje randama tik 15–20 % piktybinių ląstelių, likusią dalį sudaro ganglioneuroma. Tačiau net ir tokia „subrendusi“ ganglioneuroblastoma išlieka piktybiniu naviku, galinčiu tolimomis metastazėmis ir reikalaujančiu priešnavikinio gydymo.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kaip atpažįstama neuroblastoma?

Neuroblastomos diagnostika pagrįsta morfologiniu diagnozės patvirtinimu. Prieš ją atliekamas konservatyvus tyrimas susideda iš šių etapų.

• Pirminės naviko vietos diagnostika (ultragarsas, rentgenografija, pažeistos srities KT ir MRT, ekskrecinė urografija).
• Biologinio aktyvumo įvertinimas: katecholaminų išsiskyrimo su šlapimu nustatymas, tačiau reikia nepamiršti, kad nors homovanilinių ir vanililmandelinių rūgščių kiekis turi didelę diagnostinę vertę, buitinėje praktikoje lengviau išmatuoti adrenalino, norepinefrino ir dopamino kiekį bei neuronams būdingos enolazės (NSE) kiekį kraujo serume.
• Galimų metastazių diagnostika: krūtinės ląstos organų KT, mielograminis tyrimas, skeleto radioizotopinis tyrimas, scintigrafija su metiljodobenzilguanidinu (MIBG), pilvo ertmės, retroperitoninės erdvės ir kitų galimų metastazių lokalizacijos sričių ultragarsinis tyrimas.

Privalomi ir papildomi tyrimai pacientams, kuriems įtariamas neurogeninis navikas

Privalomi diagnostiniai tyrimai

• Išsamus fizinis tyrimas su vietinės būklės įvertinimu
• Klinikinė šlapimo analizė
• Biotinis kraujo tyrimas (elektrolitai, bendras baltymas, kepenų funkcijos tyrimai, kreatininas, šlapalas, laktatdehidrogenazė, šarminis fosfatas, fosforo ir kalcio metabolizmas) Koagulograma
• Pažeistos srities ultragarsas
• Pilvo organų ir pilvaplėvės ertmės ultragarsinis tyrimas
• Pažeistos srities PICT (MPT)
• Krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka penkiomis projekcijomis (tiesia, dviem šoninėmis, dviem įstrižomis)
• Šlapimo analizė homovanilino, vamilimino rūgščių, adrenalino, noradrenalino, dopamino išsiskyrimui nustatyti
• Neuronui būdingo enolazės kiekio nustatymas
• Kaulų čiulpų punkcija iš dviejų taškų
• Radioizotopinis skeleto tyrimas
• MIBG scintigrafija
• EKG
• EchoCG
• Audiograma
• Paskutinis etapas – biopsija (arba visiškas pašalinimas), siekiant patvirtinti histologinę diagnozę. Patartina atlikti biopsijos atspaudus citologiniam tyrimui.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Papildomi tyrimai

• Jei įtariamos metastazės plaučiuose – krūtinės ląstos KT.
• Jei įtariamos metastazės smegenyse – smegenų echoskopija ir kompiuterinė tomografija. Tikslinė kaulų rentgenografija, jei įtariamos metastazės kauluose.
• Pažeistos srities ultragarsinis spalvotas dvipusis skenavimas
• Angiografija
• Neurochirurgo ir neuropatologo konsultacija esant naviko augimui į stuburo kanalą ir (arba) neurologiniams sutrikimams

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diferencinė diagnostika

Diferencinėje retroperitoninės neuroblastomos diagnozėje reikėtų atkreipti dėmesį į tokius požymius, kurie skiria ją nuo nefroblastomos, nustatytus ekskrecinės urografijos metu, kaip kontrastingos inkstų geldelių sistemos išsaugojimas, inksto poslinkis tūriniu dariniu, šlapimtakio poslinkis naviko dariniu, ryšio tarp inksto ir jo nebuvimas, o kai kuriais atvejais – matoma riba tarp inksto ir naviko darinio.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Kaip gydoma neuroblastoma?

Šiuolaikinis kompleksinis neuroblastomos gydymas apima chemoterapiją, spindulinę terapiją pirminio naviko ir metastazių srityje bei chirurginį pirminės neuroblastomos ir metastazių pašalinimą, jei jos yra rezektabilios.

Kai pasireiškia neuroblastomos klinikinis vaizdas su neurologiniais sutrikimais (apatinė suglebusi paraparezė, dubens organų disfunkcija), būtina skubi nugaros smegenų dekompresija, nes praėjus kelioms savaitėms po neurologinių simptomų atsiradimo atsiranda negrįžtamų nugaros smegenų pokyčių, o prarastų nervų funkcijų atkurti neįmanoma. Yra dvi skirtingos nugaros smegenų dekompresijos strategijos. Viena iš jų – skubi laminektomija, pašalinant naviko komponentą iš stuburo kanalo, o neuroblastomos diagnozė patvirtinama remiantis chirurginės medžiagos histologiniu tyrimu. Chirurginio dekompresijos metodo trūkumas yra nugaros smegenų pažeidimo, stuburo nestabilumo ir kifoskoliozės išsivystymo rizika. Alternatyvi strategija – pagrindinio naviko komponento biopsija/pašalinimas ir, jei neuroblastomos diagnozė morfologiškai patvirtinama, chemoterapijos kursas, siekiant naviko intravertebralinio komponento regresijos ir apatinių galūnių bei dubens organų funkcijų atkūrimo. Tačiau dekompresija chemoterapija gali būti neveiksminga esant individualiam naviko atsparumui citostatikams.

Jei neuroblastoma lokalizuota užpakaliniame viršutiniame tarpuplautyje, atliekama priekinė arba posterolateralinė torakotomija; jei lokalizuota retroperitoninėje erdvėje – medianinė laparoskopija su galimais papildomais pjūviais. Jei navikas lokalizuotas antinksčiuose, kai kuriais atvejais patogesnis būdas yra skersinė laparotomija. Presakralinės srities neuroblastoma šalinama tarpvietės arba abdominoperinealiniu būdu.

Šalinant neuroblastomą, būtina atkreipti dėmesį į naviko „kojas“ – nuo jo besitęsiančias gijas tarpslankstelinės angos kryptimi. „Kojos“ turi būti izoliuotos ir pašalintos kuo toliau nuo naviko. Neuroblastomos metastazės plaučiuose, jei jas galima operuoti, pašalinamos torakotomijos arba sternotomijos būdu.

Neišimamų navikų atvejais teisinga taktika, užtikrinanti palankų rezultatą, bus radikali chemoterapija ir spindulinė terapija bei chirurgija, apimanti dalinę rezekciją arba išplėstinę biopsiją.

Neuroblastomos atveju atliekama polichemoterapija, naudojant tokius chemoterapinius vaistus kaip vinkristinas, ciklofosfamidas, ifosfamidas, cisplatina, karboplatina, etopozandas, doksorubicinas, dakarbazinas. Neuroblastomos recidyvų, naviko metastazių į kaulus ir kaulų čiulpus, NMYC geno amplifikacijos atveju pacientams skiriama didelė chemoterapijos dozė su kaulų čiulpų transplantacija.

Prognozė

Neuroblastomos prognozė priklauso nuo kelių veiksnių. Prognozė geresnė esant brandesniems morfologiniams variantams, vaikams iki 2 metų amžiaus, nesant NMYC geno amplifikacijos. Priklausomai nuo stadijos, geriausi rezultatai stebimi esant lokalizuotoms neuroblastomos formoms: I stadijoje išgyvena 90 % pacientų, II stadijoje – 70 %, III stadijoje – 50 %. IV stadijoje išgyvena tik nedaugelis pacientų. III ir IV ligos stadijose geriausia prognozė yra vaikams iki 1 metų amžiaus. 4S stadijoje išgyvenamumas viršija 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]