Neuroblastoma vaikams: priežastys, diagnozė, gydymas

Vaikų onkologijoje vienas iš labiausiai paplitusių ekstrakranijinių navikų yra vaikų neuroblastoma, kuri reiškia piktybinius embrioninius navikus, atsirandančius iš nervinio keteros neuroblastų, tai yra simpatinės nervų sistemos gemalinių (nesubrendusių) nervų ląstelių. 

Epidemiologija

Remiantis Tarptautinės neuroblastomos rizikos grupės (INRG) statistika, neuroblastoma sudaro apie 8% visų vaikų vėžio atvejų visame pasaulyje ir užima trečią vietą pagal paplitimą po leukemijos ir smegenų auglių.

Pasak kitų, neuroblastoma sudaro apie 28% visų kūdikių vėžio atvejų. Daugiau nei trečdaliu atvejų neuroblastoma diagnozuojama vaikams iki vienerių metų; amžiaus mediana diagnozės nustatymo metu yra 19-22 mėnesiai. Daugiau nei 90% diagnozuotų atvejų atsiranda vaikams nuo dvejų iki penkerių metų (vyrauja berniukai); didžiausias sergamumas būna dvejų-trejų metų amžiaus, o vyresniems nei penkerių metų vaikams – mažiau nei 10 proc. 

Priežastys neuroblastoma

Tyrinėdami neuroblastomos priežastis, mokslininkai padarė išvadą, kad šis navikas vaikams atsiranda dėl sporadinių genetinių mutacijų embriogenezės ar ankstyvo postnatalinio vystymosi metu. Tačiau kas sukelia šiuos genų pokyčius, nežinoma, nes nebuvo nustatyta teratogeninių aplinkos veiksnių įtakos. 

Tokie navikai gali atsirasti bet kur, įskaitant tarpuplautį, kaklą, pilvą, antinksčius, inkstus, stuburą, dubenį.

Retais atvejais neuroblastoma kūdikiams gali atsirasti dėl paveldimos mutacijos. Visų pirma, 2 chromosomoje esančio CD246 membraninio baltymo geno, ALK tirozino kinazės fermento, kuris užtikrina tarpląstelinius ryšius ir vaidina svarbų vaidmenį nervų sistemos funkcionavime, mutacija; PHOX2B baltymo gene (4 chromosomoje), kuris dalyvauja nervinių ląstelių brendime. 

Neuroblastoma taip pat gali būti susijusi su  1 tipo neurofibromatoze  vaikams,  Beckwith-Wiedemann sindromu  ir hiperinsulinemine hipoglikemija (kasos nesidioblastoze). 

Rizikos veiksniai

Iki šiol vaikų neuroblastomos išsivystymo rizikos veiksniais pripažįstamas paveldimumas – šio naviko buvimas šeimos istorijoje, taip pat įgimtos anomalijos, susijusios su genų mutacijomis vaisiaus vystymosi metu. Tai ypač pasakytina apie kelių neoplazmų atsiradimą skirtinguose organuose.

Mokslininkai nenustatė nė vieno iš egzogeninių veiksnių, didinančių šio naviko riziką.

Pathogenesis

Neuroblastomų vystymosi mechanizmas yra susijęs su sutrikusia nervinio keteros ląstelių diferenciacija ir brendimu - dvišalių ląstelių linijų, kurios susidaro palei nervinio vamzdelio kraštus iš žmogaus embriono ektoderminio gemalo sluoksnio. Šios ląstelės migruoja (juda) ir diferencijuojasi į daugybę ląstelių tipų: sensorinius ir autonominius neuronus, neuroendokrinines ir antinksčių šerdies ląsteles, kaukolės ir veido kremzlių bei kaulų ląsteles ir pigmentines ląsteles. 

Sergant neuroblastoma, migruoti neuroblastai nesubręsta, bet toliau auga ir dalijasi, suformuodami naviką. Ir jo susidarymo patogenezė yra susijusi su šiomis genų mutacijomis:

• su chromosomų sekos dalies dubliavimu arba LMO1 geno segmentų dubliavimu 11 chromosomoje, koduojančio RBTN1 baltymą embriono nervinio keteros ląstelėse;
• su 1q21.1 chromosomos NBPF10 geno kopijų skaičiaus pasikeitimu, koduojančiu DUF1220 baltymą, kuris kontroliuoja žmogaus nervinių kamieninių ląstelių dauginimąsi. Šie sutrikimai lemia arba šios chromosomos dubliavimą, arba jos ištrynimą – dalies DNR nebuvimą;
• su naviko slopinimo geno ATRX pokyčiais (Xq21.1 chromosomoje);
• esant papildomoms N-Myc transkripcijos faktoriaus geno kopijoms (amplifikacijai) 2 chromosomoje, koduojančio vieną iš transkripcijos faktorių (DNR surišančio baltymo), reguliuojančio kitų genų veiklą ir kontroliuojančio pirmtakų ląstelių dauginimąsi. Baltymų susidarymas vaisiaus audiniams ir organams formuotis. Šio geno amplifikacija paverčia jį onkogenu, kuris provokuoja ląstelių ciklo pažeidimą, padidina ląstelių dauginimąsi ir naviko susidarymą.

Simptomai neuroblastoma

Pirmieji neuroblastomos požymiai yra nespecifiniai ir gali pasireikšti apetito praradimu (ir svorio kritimu), nuovargiu maitinimo metu, karščiavimu ir sąnarių skausmais.

Klinikiniai simptomai priklauso nuo pirminio naviko vietos ir metastazių buvimo (kurios atsiranda 60-73 proc. Atvejų).

Labai dažnai pirminė neuroblastoma yra lokalizuota antinksčių šerdyje, kurios kilmė yra panaši su nervinėmis ląstelėmis. Vienerių metų amžiaus vaikams antinksčių neuroblastoma diagnozuojama 35-40 proc. Jo simptomai yra pilvo skausmas, karščiavimas, svorio kritimas, kaulų skausmas, anemija arba kartu pasireiškiantis Pipiro sindromas: difuzinis kepenų pažeidimas su sunkia hepatomegalija ir kvėpavimo sutrikimo sindromu.

Retroperitoninė neuroblastoma arba retroperitoninė vaikų neuroblastoma, augdama, ima spausti šlapimo pūslę ar žarnyną, todėl gali atsirasti šlapinimosi ar tuštinimosi problemų, kojų tinimas (berniukams tinsta kapšelis).

Vaikų tarpuplaučio neuroblastoma (tarpuplaučio neuroblastoma) dažnai spaudžia viršutinę tuščiąją veną, ir tai gali sukelti veido, kaklo, rankų ir viršutinės krūtinės dalies patinimą (oda tampa melsvai raudona, su poodiniais mazgeliais). Yra kosulys ir švokštimas, kvėpavimo sutrikimai (dusulio forma) arba rijimas (disfagija); padidėja limfmazgiai kakle, virš raktikaulio, pažastyse.

Naviko ląstelių išplitimas   į kaulų čiulpus sukelia anemiją, trombocitopeniją ir leukopeniją su polinkiu kraujuoti.

O esant metastazėms periorbitalinėje srityje, aplink akis atsiranda tamsūs ratilai ar mėlynės. Toks auglys taip pat gali sukelti galvos skausmą ir galvos svaigimą, egzoftalmiją (akies obuolių išsikišimą), o dėl nervinių galūnėlių suspaudimo – vokų nukritimą (ptozė) ir vyzdžių dydžio sumažėjimą (miozė).

Pilvo neuroblastoma arba pilvo neuroblastoma vaikams sukelia apčiuopiamų plombų susidarymą pilve, pilvo pūtimą, apetito stoką, vidurių užkietėjimą ir padidėjusį kraujospūdį. Nugaros smegenis ar nervų šaknelę spaudžiantis navikas gali sukelti galūnių tirpimą ir silpnumą, negalėjimą stovėti, šliaužti ar vaikščioti. Jei pažeidžiami kaulai, gali atsirasti kaulų skausmas.

Esant 3–4 stadijos navikui pilvo ertmėje su limfmazgių pažeidimu, naviko ląstelės gali patekti į inkstų parenchimą, o tada vaikams išsivysto plati inksto neuroblastoma, dėl kurios pažeidžiamos jo funkcijos. 

Etapai

• 1 stadijos neuroblastoma yra pirminis navikas, lokalizuotas ir izoliuotas vienoje kūno vietoje; abiejų pusių limfmazgiai nepažeidžiami.
• Neuroblastomos 2 stadija. 2A stadijoje pirminis navikas apsiriboja vienoje srityje, bet yra didelis; dvišaliai limfmazgiai nebuvo pažeisti. 2B stadijoje limfmazgiai toje kūno pusėje, kurioje yra navikas, yra teigiami dėl metastazių.
• Neuroblastomos 3 stadija: pirminis navikas kerta nugaros smegenų sritį arba kūno vidurio liniją, limfmazgiuose randamos vienpusės ar dvišalės metastazės.
• 4 stadijos neuroblastoma: navikas išplito į tolimus limfmazgius, kaulų čiulpus, kaulus, kepenis ar kitus organus. O 4S stadija bus nustatyta jaunesniems nei vienerių metų vaikams, kuriems yra lokalizuotas pirminis navikas, išplitęs į odą, kepenis ar kaulų čiulpus.

Tarptautinė neuroblastomos rizikos nustatymo sistema (INRGSS) 

INRGSS naudoja vaizdų apibrėžtus rizikos veiksnius (IDRF), kurie yra veiksniai, matomi atliekant vaizdo testus, ir tai gali reikšti, kad naviką bus sunkiau pašalinti. 

INRGSS skirsto neuroblastomas į 4 stadijas:

• L1: auglys neišplito iš ten, kur prasidėjo, ir neišaugo į gyvybiškai svarbias struktūras. Jis apsiriboja viena kūno dalimi, tokia kaip kaklas, krūtinė ar pilvas.
• L2: auglys nėra išplitęs (metastazavęs) toli nuo vietos, kur prasidėjo (pavyzdžiui, jis galėjo išaugti iš kairės pilvo pusės į kairę krūtinės ląstos pusę), tačiau turi bent vieną IDRF.
• M: navikas metastazavo į tolimą kūno dalį (išskyrus navikus IS stadijoje).
• MS: metastazavusi liga jaunesniems nei 18 mėnesių vaikams, kai vėžys išplito tik į odą, kepenis ir (arba) kaulų čiulpus. 

Komplikacijos ir pasekmės

Neuroblastomai būdingos tokios komplikacijos ir pasekmės:

• plitimas (metastazės) į limfmazgius, kaulų čiulpus, kepenis, odą ir kaulus;
• nugaros smegenų suspaudimas (gali sukelti skausmą ir paralyžių);
• išsivysto paraneoplastinis sindromas  (dėl tam tikrų naviko išskiriamų cheminių medžiagų, taip pat jo ląstelių ekspresuojamo GD2 disialogangliozido antigeno veikimo), kuris pasireiškia greitais nevalingais akių judesiais, koordinacijos sutrikimu, raumenų mėšlungiu, viduriavimu;
• recidyvai baigus pirminį gydymą (kaip rodo klinikinė praktika, didelės rizikos neuroblastomos atsinaujina 50 proc. Atvejų).

Diagnostika neuroblastoma

Diagnozuojant įtariamą neuroblastomą vaikui reikalingas fizinis patikrinimas, laboratoriniai tyrimai ir vaizdo gavimas.

Imami kraujo ir šlapimo tyrimai dėl katecholaminų (norepinefrino ir dopamino) bei homovaninių ar vanililmandelio rūgščių (susidaro vykstant šių hormonų apykaitai); kraujo tyrimas dėl neurospecifinės enolazės, su fermentais susietas imunosorbentinis kraujo serumo tyrimas (ELISA) ir kaulų čiulpų tyrimas (iš kurio paimama aspiracinė punkcija). Mutacijoms nustatyti atliekamas DNR tyrimas, o naviko audinio citomorfologiniam tyrimui – biopsija.

Paėmus biopsijos mėginius, jie siunčiami į laboratoriją, kur patologas (specialiai apmokytas aptikti vėžines ląsteles) juos apžiūri mikroskopu. Taip pat dažnai atliekami specialūs laboratoriniai mėginių tyrimai, siekiant parodyti, ar navikas yra neuroblastoma.

Jei tai neuroblastoma, laboratoriniai tyrimai taip pat gali padėti nustatyti, kaip greitai auglys gali augti ar plisti, taip pat kokie gydymo būdai gali būti geriausi. 

Instrumentinė diagnostika vizualizuoja naviką ultragarsu, rentgenu, MRT arba KT, PET įvedant 18F-fluorodeoksigliukozę arba MIBG nuskaitymą - scintigrafiją su metaiodobenzilguanidinu.  [1]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnozė apima gerybinę ganglioneuromą, ganglioneuroblastomą. Rabdomiosarkoma, nefroblastoma.

Gydymas neuroblastoma

Sergant neuroblastoma, gydymas priklauso nuo paciento rizikos grupės (navikinio proceso stadijos), neoplazmo vietos, navikinių ląstelių genominių savybių, vaiko amžiaus. Tai gali apimti stebėjimą, chirurgiją, chemoterapiją, spindulinę terapiją, imunoterapiją,  hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantaciją .

Vaikų neuroblastomos neoadjuvantinė arba adjuvantinė (prieš arba pooperacinė) chemoterapija, kaip ir bet  kuri vėžio chemoterapija , atliekama kursais: vaistas skiriamas keletą dienų iš eilės, o po to daroma pertrauka organizmui atkurti. Paprastai ciklai kartojami kas tris ar keturias savaites.

Naudojami šie vaistai (ir jų derinys): ciklofosfamidas, cisplatina arba karboplatina, doksorubicinas (adriamicinas), vinkristinas, etopozidas.

Dažnas chemoterapinių vaistų šalutinis poveikis   yra plaukų slinkimas, apetito praradimas, padidėjęs nuovargis, pykinimas ir vėmimas, burnos opos, viduriavimas ar vidurių užkietėjimas. Chemoterapija gali neigiamai paveikti kaulų čiulpus ir išprovokuoti kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimą. 

Taikant tikslinę imunoterapiją (nukreiptą į GD2 naviko antigeną), naudojami vaistai iš monokloninių antikūnų grupės (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) ir Naxitamab. Jie leidžiami į veną nuolatinės infuzijos būdu, kartu su granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi (GM-CSF citokinu) ir interleukinu-2.

Šių vaistų šalutinis poveikis pasireiškia skausmu (dažnai labai stipriu), kraujospūdžio sumažėjimu, širdies plakimu, dusuliu (su galimu kvėpavimo takų patinimu), karščiavimu, pykinimu, vėmimu ir viduriavimu, ląstelių ir mineralinių medžiagų pokyčiais. Kraujo sudėtis.

Siekiant sumažinti vėžio pasikartojimo riziką po didelių dozių chemoterapijos ir kamieninių ląstelių transplantacijos, vaikai, sergantys didelės rizikos neuroblastoma, gydomi sisteminiais retinodais, 13-cis-retino rūgštimi (Izotretinoinu). [2]

Chirurginis neuroblastomos gydymas - naviko pašalinimas, pavyzdžiui, atvira adrenalektomija arba laparoskopinė antinksčių neuroblastomos rezekcija; limfedektomija  (pažeistų limfmazgių pašalinimas) ir kt. [3]

Didelės rizikos neuroblastomai gali būti skiriama  spindulinė terapija . [4]

Prevencija

Atsižvelgiant į vaikų neuroblastomos priežastis, vienintelis būdas to išvengti gali būti genetinės konsultacijos planuojant nėštumą. Tačiau reikia turėti omenyje, kad šis navikas yra susijęs su paveldimomis mutacijomis tik 1-2% atvejų.

Prognozė

Kūdikystės neuroblastoma turi savybę spontaniškai regresuoti.

Prognoziniai žymenys 

• Didelės rizikos navikai, taip pat visų amžiaus grupių ir visų stadijų (išskyrus 4S stadiją) vaikų neuroblastoma – su padidėjusia N-MYC geno ekspresija ir N-Myc onkogeno amplifikacija – turi nepalankią prognozę, kuri turi įtakos gyvenimo trukmei..
• Auglio ląstelių, kuriose nėra tam tikrų 1 arba 11 chromosomų dalių (žinomų kaip 1p arba 11q delecijos), buvimas suteikia mažiau palankią prognozę. Papildoma 17 chromosomos dalis (17q padidėjimas) taip pat yra susijusi su blogesne prognoze.
• Neuroblastomos ląstelės, turinčios daugiau DNR, turi geresnę prognozę, ypač jaunesniems nei 2 metų vaikams.
• Neuroblastomos, turinčios daugiau neurotrofino receptorių, ypač nervų augimo faktoriaus receptorių TrkA, turi palankesnę prognozę. 

Išgyvenamumas pagal vaikų vėžio grupę (COG), kuriai gresia pavojus 

• Mažos rizikos grupė: mažos rizikos grupės vaikų išgyvenamumas per 5 metus viršija 95%.
• Vidutinės rizikos grupė: vidutinės rizikos grupės vaikų 5 metų išgyvenamumas yra 90–95%.
• Didelės rizikos grupė: Didelės rizikos vaikų išgyvenamumas per 5 metus yra apie 50%.

Apie 15% vaikų mirčių nuo vėžio yra susiję su neuroblastoma. Esant šiam didelės rizikos piktybiniam navikui, ilgalaikio išgyvenimo tikimybė neviršija 40 proc. Bendras penkerių metų išgyvenamumas siekia 67–74 proc., amžiaus grupėje nuo vienerių iki ketverių metų – 43 proc., o pirmaisiais gyvenimo metais diagnozuotos neuroblastomos – daugiau nei 80 proc.