Alzheimerio ligos priežastys

Alzheimerio liga laikoma labiausiai paplitusiu su amžiumi susijusios demencijos tipu: ši patologija pasireiškia maždaug 40 % visų diagnozuotų demencijos atvejų. Prieš šimtą metų ši liga buvo laikoma labai reta. Tačiau šiandien pacientų skaičius sparčiai auga: taip sparčiai, kad ši liga jau priskiriama epideminei patologijai. O blogiausia, kad tikslios Alzheimerio ligos priežastys dar nėra nustatytos. Gydytojai skelbia pavojų, nes nepakankama informacija apie priežastis neleidžia sustabdyti ligos vystymosi, o tai dažnai lemia pacientų mirtį.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Alzheimerio ligos priežastys

Iki šiol mokslininkai iki galo neišsiaiškino Alzheimerio ligos atsiradimo priežasčių. Pateikta keletas prielaidų, kurios galėtų paaiškinti degeneracinių reakcijų centrinėje nervų sistemoje atsiradimą ir tolesnį paūmėjimą. Tačiau nė viena iš esamų prielaidų nėra pripažinta mokslo bendruomenės.

Diagnozės metu nustatomi Alzheimerio ligą lydintys smegenų sutrikimai: tačiau dar niekas negalėjo nustatyti smegenų struktūrų atrofijos kilmės ir progresavimo mechanizmų.

Ekspertai pripažįsta, kad Alzheimerio liga turi ne vieną, o bent kelias priežastis. Pagrindinį vaidmenį jos vystymesi vaidina genetiniai defektai: tai ypač pasakytina apie retas ligos rūšis, kurios pradeda vystytis gana ankstyvame amžiuje (iki 65 metų).

Paveldima Alzheimerio liga perduodama autosominiu dominantiniu būdu. Esant šiam perdavimo būdui, ligos pasireiškimo vaikui tikimybė yra lygi 50%, rečiau – 100%.

Visai neseniai mokslininkai sugebėjo nustatyti tris patogeninius genus, kurie veikia kaip provokatoriai ankstyvos senatvinės demencijos vystymesi. Dažniausiai Alzheimerio liga diagnozuojama dėl geno, esančio XIV chromosomoje, pokyčio. Toks defektas pasireiškia maždaug 65% šia liga sergančių pacientų.

Maždaug 4% paveldimos Alzheimerio ligos atvejų yra susiję su defektiniu genu I chromosomoje. Su tokiu defektu liga ne visada vystosi, o tik esant tam tikriems rizikos veiksniams.

[ 6 ]

Vystymosi teorijos

Per pastaruosius kelis dešimtmečius mokslininkai atliko daug Alzheimerio ligos priežasčių tyrimų. Tačiau tiksli ligos priežastis lieka neaiški. Šiandien specialistai turi nemažą teorinių prielaidų sąrašą, kuris galėtų paaiškinti Alzheimerio ligos atsiradimo priežastis. Yra aiškių įrodymų, kad patologija turi heterogeninę kilmę – tai yra, kai kuriems pacientams ją lemia paveldimumas, o kitiems – kitos priežastys. Taip pat visuotinai pripažįstama, kad ankstyvas ligos vystymasis (iki 65 metų amžiaus) daugiausia susijęs su paveldimu tipu. Tačiau tokie paveldimi ankstyvieji variantai sudaro tik 10 % visų sergančiųjų.

Ne taip seniai mokslininkai atliko dar vieną tyrimą, kurio metu jiems pavyko nustatyti tris genus, atsakingus už paveldimą Alzheimerio ligos polinkį. Jei žmogus turi šį genų derinį, ligos išsivystymo rizika yra įvertinta 100%.

Tačiau net ir milžiniškas mokslininkų proveržis molekulinės genetikos srityje negalėjo atsakyti į klausimą apie Alzheimerio ligos išsivystymą daugumai pacientų.

Kokias teorijas siūlo mokslininkai, norėdami atsakyti į klausimą apie Alzheimerio ligos priežastis? Yra daugiau nei dešimt tokių teorijų, tačiau trys iš jų laikomos pagrindinėmis.

Pirmoji teorija yra „cholinerginė“. Ja grindžiami dauguma Alzheimerio ligos gydymo metodų. Remiantis šia prielaida, liga išsivysto dėl sumažėjusios tokio neurotransmiterio kaip acetilcholinas gamybos. Pastaruoju metu ši hipotezė sulaukė daugybės paneigimų, o svarbiausias iš jų yra tas, kad vaistai, koreguojantys acetilcholino trūkumą, nėra ypač veiksmingi Alzheimerio ligos atveju. Tikėtina, kad organizme vyksta ir kiti cholinerginiai procesai, pavyzdžiui, prasideda viso ilgio amiloido agregacija ir dėl to generalizuotas neurouždegimas.

Beveik prieš trisdešimt metų mokslininkai pasiūlė antrą galimą teoriją, vadinamą „amiloido“ teorija. Pagal šią hipotezę, pagrindinė Alzheimerio ligos priežastis yra β-amiloido kaupimasis. Informacijos nešėjas, koduojantis baltymą, kuris yra β-amiloido susidarymo pagrindas, yra 21 chromosomoje. Kas rodo šios teorijos patikimumą? Visų pirma, tai, kad visi asmenys, turintys papildomą 21 chromosomą (Dauno sindromą), sulaukę 40 metų amžiaus turi panašią į Alzheimerio ligą patologiją. Be kita ko, APOE4 (pagrindinis ligos veiksnys) sukelia per didelį amiloido kaupimąsi smegenų audinyje dar prieš aptinkant klinikinius ligos požymius. Net atliekant eksperimentus su transgeniniais graužikais, kuriuose buvo susintetintas mutavusio tipo APP genas, jų smegenų struktūrose buvo pastebėtos fibrilinės amiloido sankaupos. Be to, graužikai pasireiškė ir kitais skausmingais Alzheimerio ligai būdingais simptomais.

Mokslininkams pavyko sukurti specifinį serumą, kuris valo smegenų struktūras nuo amiloidinių sankaupų. Tačiau jo vartojimas neturėjo ryškaus poveikio Alzheimerio ligos eigai.

Trečioji pagrindinė hipotezė buvo tau teorija. Jei tikėsime šia prielaida, Alzheimerio ligos sutrikimų serija prasideda nuo tau baltymo (proteino tau, MAPT) struktūrinio sutrikimo. Kaip teigia mokslininkai, maksimaliai fosforilinto tau baltymo grandinės jungiasi viena su kita. Dėl to neuronuose susidaro neurofibriliniai raizginiai, kurie sutrikdo mikrovamzdelių integraciją ir sutrikdo intraneuroninį pernašos mechanizmą. Šie procesai sukelia biocheminių signalų perdavimo tarpląstelinėje komunikacijoje pokyčius ir vėliau sukelia ląstelių mirtį.

Dvasinės Alzheimerio ligos priežastys

Kai kurie ekspertai teigia, kad Alzheimerio liga yra amiloidinių baltymų nusėdimo neuronų jungimosi vietose – sinapsių viduje – rezultatas. Baltyminės medžiagos sudaro tam tikro tipo ryšį su kitomis medžiagomis, kuris, atrodo, jungia neuronų vidų ir jų šakas. Šis procesas kenkia normaliam ląstelių funkcionavimui: neuronas praranda gebėjimą priimti ir perduoti impulsus.

Kai kurių dvasine praktika užsiimančių specialistų prielaidomis, ryšys tarp makromolekulių yra slopinamas etape tarp smegenų dalies, atsakingos už logiką, ir limfinės sistemos. Kartu su atminties, intelekto, orientacijos ir gebėjimo kalbėti praradimu žmogus išlaiko socialinę adaptaciją, muzikinę klausą ir gebėjimą jausti.

Alzheimerio liga visada pasireiškia antroje gyvenimo pusėje: tai gali reikšti, kad prarandamas ryšys su savimi arba perkeliamas į fizinį lygmenį. Pacientai tiesiogine prasme „patenka į vaikystę“, pastebimas akivaizdus degradavimas.

Didėjantys trumpalaikės atminties sutrikimai rodo atsiribojimą nuo atsakomybės už tai, kas yra artimiausioje aplinkoje. Žmogus, kuris neprisimena ir gyvena už realybės ribų, iš pradžių negali būti už nieką atsakingas. Nesantaika įsiminimo procesuose lemia, kad pacientas gyvena tik dabartine akimirka arba jam pavyksta sujungti praeitį ir dabartį. Gyvenimas „čia ir dabar“ tipo režimu gali tapti neišsprendžiama problema ir netgi bauginančia. Tą patį galima pasakyti ir apie laipsnišką orientacijos praradimą. Žmogus supranta, kad dar nepasiekė tikrojo gyvenimo tikslo, bet kelias, kuriuo turėtų judėti, yra prarastas. Jis praranda savo buvimo vietos atskaitos taškus, nežino, kur veda jo kelias. Kadangi keliautojas nemato šviesos savo kelyje, jis praranda ir viltį.

Rezultatas – pasikartojanti ir užsitęsusi depresija bei tikėjimo ateitimi praradimas.

Kadangi savikontrolė taip pat pamažu nyksta, pacientai gali patirti spontaniškus emocinius protrūkius – pavyzdžiui, kaip mažas vaikas. Visi gyvenime įgyti edukaciniai momentai sugriunami. Naktį toks žmogus gali atsibusti tamsoje, rėkdamas, kad nežino savo vardo ir buvimo vietos.

Kalbos įgūdžių praradimas gali rodyti noro kalbėti stoką – juk pasaulis pacientui nesukelia jokių jausmų, išskyrus sumišimą.

Depresija dažnai rodo atsipalaidavimą, kreipimąsi į praeitį ir dabartinę proto būseną. Alzheimerio liga sergantis pacientas gali susikurti sau euforijos jausmą ir jame išlikti ilgą laiką.

Kadangi Alzheimerio liga sustiprina su amžiumi susijusius degradacijos reiškinius, tai rodo bendrą visuomenės būklę, kuri „išduoda“ vis daugiau šia liga sergančių pacientų. Tokia tikėtina Alzheimerio ligos priežastis kaip kalcifikacija gali paveikti beveik visus kraujagysles. Baltymų sankaupos susidaro daug anksčiau nei kalkių, cholesterolio ar lipidų sankaupos, todėl daugelio ekspertų nuomone, būtina atkreipti visą dėmesį į šį veiksnį.

Mirties priežastys sergant Alzheimerio liga

Remiantis naujausia statistika, maždaug 60 % Alzheimerio liga sergančių pacientų yra linkę mirti per trejus metus nuo ligos pradžios. Pagal mirtingumą Alzheimerio liga užima 4 vietą po širdies priepuolio, insulto ir onkologijos.

Alzheimerio liga prasideda palaipsniui, beveik nepastebimai: patys pacientai pastebi nuolatinį nuovargio jausmą ir smegenų veiklos sulėtėjimą. Pirmieji požymiai atsiranda maždaug 60–65 metų amžiaus, palaipsniui didėja ir blogėja.

Mirties priežastis sergant Alzheimerio liga didžiąja dauguma atvejų yra smegenų nervų centrų, atsakingų už gyvybiškai svarbių organų veiklą, nepakankamumas. Pavyzdžiui, pacientui gali išsivystyti sunkūs virškinimo sistemos sutrikimai, prarasti vadinamąją raumenų atmintį, kuri yra atsakinga už širdies plakimą ir plaučių funkciją. Dėl to sustoja širdis, išsivysto stazinė pneumonija arba atsiranda kitų gyvybei pavojingų komplikacijų.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Alzheimerio ligos patogenezė

Kaip jau minėjome anksčiau, mokslininkai neturi tikslių patikrintų duomenų apie tikrąsias Alzheimerio ligos priežastis. Tačiau tai, kad liga sparčiai vystosi senatvėje, jau galima laikyti tam tikra priklausomybe nuo amžiaus. Su amžiumi susiję pokyčiai gali būti laikomi pagrindiniu Alzheimerio ligos rizikos veiksniu.

Šie veiksniai gali būti laikomi visiškai nepataisomais:

• senatvė (statistikos duomenimis, vyresniems nei 90 metų asmenims Alzheimerio liga nustatoma daugiau nei 40% atvejų);
• priklausantis moteriškajai lyčiai;
• ankstesni trauminiai smegenų sužalojimai, įskaitant kaukolės pažeidimą gimdymo metu;
• stiprus stresas;
• dažna ar užsitęsusi depresija;
• prastas intelektinis vystymasis (pvz., išsilavinimo stoka );
• mažas protinis aktyvumas visą gyvenimą.

Teoriškai koreguojami veiksniai yra šie:

• per didelis spaudimas kraujagyslėms dėl hipertenzijos ir (arba) aterosklerozės;
• hiperlipidemija;
• didelis cukraus kiekis kraujyje, diabetas;
• kvėpavimo takų ar vainikinių arterijų ligos, kurios prisideda prie ilgalaikės hipoksijos būsenos.

Žmogus gali sumažinti Alzheimerio ligos išsivystymo riziką, jei pašalina dažniausiai pasitaikančius rizikos veiksnius:

• antsvoris;
• fizinis neveiklumas;
• per didelis kofeino vartojimas;
• rūkymas;
• mažas protinis aktyvumas.

Deja, yra įrodytas faktas: nežinojimas ir siauras mąstymas gali tiesiogiai paveikti ligos vystymąsi. Žemas intelektas, prasta kalba, siauras požiūris – tai taip pat galimos Alzheimerio ligos priežastys.

Alzheimerio ligos patogenezės ypatybės

• Alzheimerio ligos neuropatologiniai požymiai.

Prasidėjus ligai, stebimas nervinių ląstelių nykimas, sutrinka sinapsiniai ryšiai pusrutulių žievėje ir atskirose požievinėse zonose. Žuvus neuronams, pažeistos zonos atrofuojasi, stebimi degeneraciniai procesai, paveikiantys smilkininę ir parietalinę skiltis, cingulinės žievės priekinės dalies ir cingulinio vingio sritį.

Amiloido sankaupas ir neurofibrilinius raizginius galima pamatyti mikroskopu atliekant skrodimą. Šios sankaupos atrodo kaip amiloido ir ląstelinių elementų kondensacijos neuronų viduje ir ant jų paviršiaus. Ląstelėse jos padidėja ir sudaro pluoštines, tankias struktūras, kartais vadinamas raizginiais. Vyresnio amžiaus žmonių smegenyse šių sankaupų dažnai būna, tačiau Alzheimerio liga sergantiems pacientams jų yra ypač daug, dažnai specifinėse smegenų srityse (pvz., smilkininėse skiltyse).

• Alzheimerio ligos biocheminės savybės.

Mokslininkai nustatė, kad Alzheimerio liga yra proteinopatija – patologija, susijusi su neįprastai struktūrizuotų baltymų, įskaitant β-amiloido ir tau baltymus, kaupimusi smegenų struktūrose. Šias sankaupas sudaro maži, 39–43 aminorūgščių ilgio peptidai: jie vadinami β-amiloidais. Jie yra pirmtako baltymo APP – transmembraninio baltymo, dalyvaujančio nervinių ląstelių vystymesi ir regeneracijoje, – dalys. Sergančiųjų Alzheimerio liga organizme APP vyksta proteolizės būdu, dalijantis į peptidus. Peptido suformuotos β-amiloido grandinės sukimba tarp ląstelių, sudarydamos sankaupas – vadinamąsias senatvines plokšteles.

Pagal kitą klasifikaciją, Alzheimerio liga taip pat priklauso tauopatijų klasei – ligoms, susijusioms su netaisyklinga, nenormalia tau baltymo agregacija. Kiekviena nervinė ląstelė turi ląstelinį karkasą, iš dalies sudarytą iš mikrovamzdelių. Šie vamzdeliai veikia kaip savotiškas maistinių ir kitų medžiagų orientyras: jie jungia ląstelės centrą su jos periferija. Tau baltymas kartu su kai kuriais kitais baltymais palaiko ryšį su mikrovamzdeliais – pavyzdžiui, jis yra jų stabilizatorius po fosforilinimo reakcijos. Alzheimerio ligai būdingas per didelis, maksimalus fosforilinimas, dėl kurio baltymų grandinės suklijuojasi. Savo ruožtu tai sutrikdo transporto mechanizmą nervinėje ląstelėje.

• Alzheimerio ligos patologinės savybės.

Nėra duomenų apie tai, kaip amiloido peptidų gamybos sutrikimo ir tolesnio kaupimosi mechanizmas sukelia Alzheimerio ligai būdingus patologinius pokyčius. Amiloido kaupimasis buvo pozicionuojamas kaip pagrindinė grandis nervinių ląstelių degeneraciniame procese. Galbūt kaupimasis sutrikdo kalcio jonų homeostazę, o tai veda prie apoptozės. Tuo pačiu metu buvo nustatyta, kad amiloidas kaupiasi mitochondrijose, blokuodamas atskirų fermentų funkciją.

Uždegiminės reakcijos ir citokinai tikriausiai turi didelę patofiziologinę reikšmę. Uždegiminį procesą lydi neišvengiama audinių pažeidimas, tačiau Alzheimerio ligos eigoje tai vaidina antraeilį vaidmenį arba yra imuninio atsako rodiklis.

• Alzheimerio ligos genetiniai požymiai.

Nustatyti trys genai, atsakingi už ankstyvą Alzheimerio ligos vystymąsi (iki 65 metų amžiaus). Pagrindinis vaidmuo skiriamas APOE, nors ne visi ligos atvejai yra susiję su šiuo genu.

Mažiau nei 10 % ankstyvos stadijos ligų yra susijusios su šeiminėmis mutacijomis. Nustatyti pokyčiai genuose APP, PSEN1 ir PSEN2, kurie pirmiausia pagreitina mažo baltymo, vadinamo abeta42, kuris yra pagrindinė amiloidinių sankaupų sudedamoji dalis, išsiskyrimą.

Aptikti genai nerodo polinkio, bet iš dalies padidina riziką. Dažniausias genetinis veiksnys laikomas šeiminiu aleliu E4, susijusiu su APOE genu. Beveik 50 % ligos išsivystymo atvejų yra susiję su juo.

Mokslininkai vieningai mano, kad kiti genai, turintys skirtingą tikimybės laipsnį, yra susiję su Alzheimerio ligos išsivystymu. Šiuo metu specialistai išanalizavo apie keturis šimtus genų. Pavyzdžiui, vienas iš atrastų RELN variantų yra susijęs su Alzheimerio ligos vystymusi pacientėms moterims.