Citomegaloviruso hepatitas

CMV hepatito - nepriklausoma forma CMV infekcijos, kurioje kepenų žala atskirai, jei ne citomegalo turi tropizmas į tulžies takų epitelio ir tiesiogiai hepatocitų.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologija

CMV infekcija yra plačiai paplitusi. 70-80% suaugusiųjų kraujyje randama virusų neutralizuojančių antikūnų. 4-5% nėščių moterų virusas išsiskiria su šlapimu, skrepliuose iš gimdos kaklelio, jis nustatomas 10% moterų, o piene - 5-15% slaugančių motinų. Tarp naujagimių, kurie mirė dėl įvairių priežasčių, apibūdintos CMV infekcijos požymiai nustatomi 5-15%. Citemgaloviruso hepatitas yra 1% etiologinės epidologinės hepatito virusinės etiologijos struktūros. Tačiau citomegaloviruso hepatito paplitimas apskritai iki šiol nebuvo ištirtas.

CMV infekcijos šaltinis yra tik asmuo, pacientas arba viruso nešiotojas. Pavarų perduodama rečiau, dažniau - ore ir enteraliai. Be to, infekcija gali atsirasti parenteraliai, įskaitant kraujo produktų perpylimą. Šis perdavimo būdas yra labiau tikėtina, nei įprasta, ir tai patvirtina dažnas donorų citomegaloviruso nustatymas (iki 60%). Transplacentinis infekcijos perdavimo būdas buvo patikimai įrodytas. Vaisiaus infekcija atsiranda nuo viruso nešiklio. Infekcija per gimdymo kanalą perduodama tiesiogiai per placentą arba inkorporatyviai. Naujagimiai gali užsikrėsti per motinos pieną.

Su citomegalovirusiniu hepatitu pagrindiniai infekcijos kelias yra parenteralinis ir perinatalinis, kai citomegalovirusas patenka į kraują tiesiogiai, aplenkiant paciento limfoidinį aparatą.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Priežastys citomegaloviruso hepatitas

Citomegalo, kuris yra šeimos Nerpesviridae buvo išskirtas 1956 M. Smith narys. Remiantis šiuolaikine klasifikacija, jis vadinamas žmogaus herpeso virusu 5 tipo (HHV5). Šiuo metu yra du citomegaloviruso serotipai. Pagal morfologiją ji yra panaši į herpes simplex virusą. Virionas yra DNR ir jo skersmuo 120-140 nm, gerai auginamas žmogaus embriono fibroblasto kultūroje. Virusas gerai saugomas kambario temperatūroje, jautrus eteriui ir dezinfekcijai. Silpnas interferonogeninis poveikis. Citomegalovirusas sukelia ligą tik žmonėms. Vaisius ir naujagimiai yra ypač jautrūs virusui.

[13], [14], [15], [16], [17]

Pathogenesis

Citomegaloviruso hepatito patogenezė vis dar neaiški. Tradiciškai manoma, kad CMV pirmiausia paveikia tulžies latakus cholestazinio hepatito vystymuisi. Tačiau tiesioginis citopatinis CMV poveikis yra leidžiamas tiesiai į kepenų parenchimą. Kai kurie mano, kad citomegalo virusas yra neabejotinas hepatotropinis agentas. Šiuo atveju, kepenų pažeidimas gali būti pastebėtas tiek įgimtos, tiek įgimtos CMV infekcijos atveju.

Sudarant izoliuotą hepatocitų pažeidimą citomegaloviruso hepatitui, svarbus vaidmuo gali būti neatidėliotinas sukėlėjas į kraują (parenterinis infekcijos mechanizmas). Tokiu atveju virusas neįeina į limfinę sistemą, taigi - į regioninius limfmazgius, ir ypač jų nedaug. Išpuolio priežastis nedelsiant atsiranda bendrojoje kraujotakoje, iš kur ji patenka į kepenų parenchimą. Ši patogenezinės grandinės fazė gali būti sąlyginai vadinama parenchimato difuzija. Tokiu atveju virusas gali nedelsiant prasiskverbti į hepatocitus, kur jis nustato sąlygas reprodukcijai.

Izoliuotų citomegalo patogenezė hepatito negali neįtraukti į skirtingus genotipus citomegalo vaidmenį, taip pat kandidatai genai polimorfizmo svarbų histosuderinamumo kompleksą (ŽLA-sistema) chromosomos 6 d imlų asmeniui.

Patomorfologija

Morfologiniai pokyčiai ūminė cytomegaloviral hepatito B sveikų suaugusiųjų, besiskiriantis kartu intralobulyarnyh granuliomos sinusoidžių su vienbranduoliniq ląstelių ir periportinė uždegimas. Hepatocitų nekrozės reiškiniai gali būti išreikšti tik šiek tiek.

Suaugusiems, kurių imuninė sistema nusilpusi (buvo atliktos inkstų transplantacijos) su lėtiniu citomegalo viruso hepatito ir periportinė pastebėjo perisinusoidal fibrozę, mišrios ląstelių infiltracija, balionas degeneracija hepatocitų ir požymių cholestazė. Ankstyviausiose etapuose į aptiktų laidininko sinusoidinių ląstelėse kaip hematogenous plitimo rezultatas kepenų citomegalaviruso antigenų ligos. Pažymėti nekroziniai, degeneracinių pakitimų, hepatocitų, Limfocitinio infiltraciją, aktyvavimo Kupfferio ląstelių, o konkretus transformacija ląstelių yra reti. CMV hepatito šiems pacientams kartu cholestazine sindromo ir sindromas išnykimą tulžies latakų. Tokiu būdu nustatėme, pp65-DNR ir CMV antigenemijos hepatocituose, gali būti ženklai kepenų cirozės.

Be klasikinių pokyčių, būdingų virusiniu hepatitu, citomegalo pacientams, sergantiems kepenų liga, gali būti aptikti mažus agregatus neutrofilinių leukocitų polimorfonuklearinių, dažnai išdėstyti aplink hepatocitų užsikrėtę CMV Wewnątrzjądrowy intarpų. Imunohistocheminiu atskleidė, kad grūdėtumą bazofilinė citoplazmoje ląstelėse be klasikinių Wewnątrzjądrowy intarpų, kurias sukelia CMV citomegalo viruso medžiagos buvimą. Taigi, būdingas CMV hepatito požymis yra ne tik viruso įnašas į branduolį, bet ir bazofilinis citoplazmos išsiskyrimas.

Apskritai, imuninės sistemos pacientų CMV infekcija yra ryškesnis citopatinis efektas ir turi didesnę lizę hepatocitų negu imuniteto pacientams, sergantiems CMV hepatito.

Morfologinės pokyčiai kepenų audinio vaikams, sergantiems įgimta CMV hepatito pasižymi gigantinių ląstelių transformaciją hepatocitų reiškinių cholestaze, portalo fibrozės, tulžies epitelio ląstelių proliferaciją, ir tais atvejais, Zibenīgs formos - masyvi kepenų nekrozė.

[18], [19], [20], [21], [22],

Simptomai citomegaloviruso hepatitas

Citomgaloviruso hepatitui gali pasireikšti ir ūmus, ir lėtinis protrūkis.

[23]

Ūminis įgytas citomegaloviruso hepatitas

Įgytas ūmus CMV hepatitas vaikams, paaugliams ir jauniems suaugusiems gali būti diagnozuotas infekcinės mononukleozės simptomų komplekse. Tačiau kai kuriais atvejais atsiranda atskiri kepenų pažeidimai. Tokiu atveju liga pasireiškia anikteriniu, lengvu, vidutinio sunkumo ar sunkia forma. Pavieniais atvejais gali susidaryti fulminantinis hepatitas.

CMV hepatito inkubacinis laikotarpis nėra tiksliai nustatytas. Turbūt 2-3 mėnesiai.

Pre-zheltushny laikotarpis. Ūminio CMV hepatito klinikiniai pasireiškimai ir laboratoriniai rodikliai iš esmės nesiskiria nuo kitų etiologinių virusų hepatito. Liga prasideda palaipsniui. Pacientams yra apetito, silpnumo, galvos skausmo, pilvo skausmo sumažėjimas. Kai kuriais atvejais kūno temperatūra pakyla iki 38 ° C,

Gydymo prieš gelmę laikotarpis ūminio CMV hepatito a paprastai trunka nuo 3 iki 7 dienų.

Gali būti kliniškai pasireikšti gelta prieš periodą. Tokiais atvejais akivaizdus pradinė citomegaloviruso hepatito forma debiutuoja su gelta.

Ilgalaikis laikotarpis. Pacientams po gelta atsiradimo, apsinuodijimo požymiai, pastebėti prieš vazos laikotarpį, išlieka ar net padidėja.

Ūminio citomegaloviruso hepatito klinikiniai ir laboratoriniai pasireiškimai iš esmės nesiskiria nuo kitų etiologinių virusų hepatito.

Ilgalaikio piktybinio periodo su ūmaus citomegaloviruso hepatitu trukmė yra nuo 13 iki 28 dienų.

Po želingo ligos laikotarpis būdingas paciento gerovės normalizavimui, kepenų ir blužnies dydžio sumažėjimui, žymiai sumažėjusiam fermentų aktyvumui.

[24], [25]

Lėtinis citomegalovirusinis hepatitas

Lėtinis citomegaloviruso hepatitas dažnai vystosi imuniteto sutrikimų turintiems pacientams (užsikrėtusiais ŽIV, gydomiems imunosupresiniais vaistais, kepenų transplantacijos metu ir kt.). Taip. Transplantato citomegaloviruso pažeidimas pastebimas 11-28,5 proc. Pacientų, kuriems dėl įvairių priežasčių buvo persodintas kepenys (autoimuninės kepenų ligos, virusinis hepatitas ir kt.). CMV DNR yra hepatocituose, kuriuose yra 20% pacientų, kurie persodinami kepenyse, klinikinių, biocheminių ir histologinių hepatito vaizdų.

Tačiau lėtiniu citomegalovirusiniu hepatitu susidarymas imunokompetentams vaikams ir suaugusiesiems yra įmanomas. Šiuo atveju lėtinis hepatitas gali formuotis kaip pirminis lėtinis procesas arba pirminio manifesto citomegaloviruso hepatito rezultatas.

Klinikiniai ir laboratoriniai rodikliai pacientams, sergantiems lėtiniu CMV hepatitu, iš esmės nesiskiria nuo kitų lėtinių virusinių hepatitų, esančių kitoje etiologijoje.

Pacientams, sergantiems lėtiniu CMV hepatitu, vyrauja nedidelis ir vidutinio aktyvumo procesas. Šiuo atveju beveik 3/4 atvejais yra diagnozuota vidutinė ir sunki kepenų fibrozė.

Remisijos laikotarpiu ligonių, sergančių lėtiniu CMV hepatitu, inksikacijos simptomai praktiškai nėra. Daugumoje pacientų išnyksta ekstrapejos progresai. Kepenų ir blužnies matmenys yra sumažėję, tačiau jų normalizavimas nepastebimas. Paprastai kepenų kraštas išsikiša iš po krūtinės lanku ne daugiau kaip 1-2 cm. Spleenė palpuoja mažiau kaip 1 cm žemiau kraštovaizdžio. Esant kraujo serume fermentų aktyvumas neviršija įprastų verčių.

Įgytos citomegaloviruso hepatito kliniškai pasireiškiančios ligos pasižymi ūminiu ir lėtiniu skirtingo sunkumo virusiniu hepatitu. 3/4 atvejų, kai įgytas lėtinis citomegaloviruso hepatitas, diagnozuota vidutinė ir sunki kepenų fibrozė.

[26], [27], [28], [29], [30]

Įgimtas citomegaloviruso hepatitas

Įgimta CMV infekcija gali pasireikšti ir apibendrintai, daugelio organų ir sistemų nugalime, taip pat lokalizuotose formose, įskaitant kepenis. Kepenų aktyvumas būdingas įgimtai CMV infekcijai ir pasireiškia 40-63,3 proc. Pacientų. Kepenų pokyčiai apima lėtinį hepatitą, cirozę, cholangitą, intralobulinį cholestazę. Įregistruojami nejautrūs tulžies latakai, nuo uždegimo iki atresijos. Iki šiol citomegaloviruso vaidmuo ekstrahepazinių tulžies latakų (atresijos, cistų) pažeidimų genezėje lieka neaiškus.

Įgimta citomegalo hepatito įvyko daugiausia vaikai pirmaisiais gyvenimo mėnesiais yra pajamos ar anicteric forma su hepatosplenomegalija ir biocheminės veiklos, arba į gelta su Żółtaczkowy, tamsus šlapimas, hepatosplenomegalija, hypertransaminasemia, padidėjusio šarminės fosfatazės ir GGT, kepenų ciroze formavimosi pusėje formos pacientai. Tuo pačiu metu, įgimta citomegalo hepatito gali pasireikšti ūmių arba užsitęsusių formų su vienu ar dvigubos bangos ilgio geltos, apraiškų slabovyrazhennymi intoksikacijos, kepenų ląstelių fermentinio aktyvumo, padidėjo 2-3 kartus, cholestazinis sindromo (1/3 pacientų), lėtinis retai Atsižvelgiant , dėl kurių šiais atvejais ji vystosi kaip pirminis lėtinis procesas, vykstantis be geltos ir su vidutinio sunkumo arba aukšto patologinės veiklos.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Įgimtas pirminis ir lėtinis citomegaloviruso hepatitas

Tarp vaikų, kuriems yra įgimtas lėtinis CMV hepatitas, diagnozuojama 1/4 iš minimalių atvejų, 1/3 atvejais - mažai, 1/3 pacientų - vidutinio sunkumo patologinio proceso aktyvumas kepenyse.

Procesas turi ryškią fibrogeninę orientaciją. 1/3 pacientų diagnozuota sunki fibrozė, 1/3 - kepenų cirozės požymiai.

Klinikinės apraiškos ir laboratoriniai rodikliai su įgimtu lėtiniu CMV hepatitu iš esmės nesiskiria nuo kitų etiologinių virusų hepatito.

Remisijos laikotarpiu pacientams, turintiems įgimtą lėtinį CMV hepatitą, apsinuodijimo simptomai iš esmės nėra. Daugumoje vaikų išnyksta nehupatinės apraiškos. Kepenų ir blužnies matmenys yra sumažėję, tačiau jų normalizavimas nepastebimas. Paprastai kepenų kraštas išsikiša iš po krūtinės lanku ne daugiau kaip 1-2 cm. Daugelyje pacientų, sergančių splenomegalija, blužnis palpuoja mažiau kaip 1 cm žemiau kraštovaizdžio. Esant kraujo serume fermentų aktyvumas neviršija įprastų verčių.

[38], [39], [40]

Citomegaloviruso hepatitas pacientams, kuriems yra kepenų transplantacija

CMV hepatito yra dažniausia pasireiškimas CMV infekcijos dėl imunosupresinio gydymo Tokiais atvejais, CMV hepatito diagnozė nustatyta remiantis kepenų biopsijos rezultatus ir patvirtina virusinės kultūros, rrb5-antigenemley, PGR, imunohistocheminiu metodu. Dauguma pacientų su CMV hepatito suformuota izoliuotą kepenų pažeidimo, ir tik atskirų pacientų - apibendrintas CMV infekcijos. Pacientai buvo suskirstyti į veną gancikloviro farmakokinetikai. AIDS, citomegalo hepatito yra vertinamas 3-5% pacientų.

Pacientams, kuriems atliekama kepenų transplantacija orthotopic ir AIDS, gali išsivystyti kepenyse tulžies susiaurėjimas etiologija citomegalo, kuri yra patvirtinta aptikti viruso į tulžies latakų epitelio. Infipirovannost donoro ir recipiento prieš transplantacijos kepenų citomegalo laikoma veiksniu į transplantacijos atmetimo.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Citomgalovirusinio hepatito kursas

Ligos protrūkis gali būti ūminis (35%) ir atsigauti, visiškai atstatant kepenų funkcinę būklę 1-3 mėnesiais. 65 proc. Pacientų, kuriems yra akivaizdaus citomegaloviruso hepatito, liga pasireiškia chroniškai.

Diagnostika citomegaloviruso hepatitas

Citomgaloviruso hepatitas yra diagnozuotas klinikinių, biocheminių ir serologinių duomenų deriniu. Liga paprastai prasideda astheno-dispepsinis apraiškas: bendras negalavimas, silpnumas, apetito pablogėjimą lydimas kepenų dydžio ir hyperenzymemia padidėjimas. Pacientas gali parodyti parenteralinių manipuliacijų istoriją 2-3 mėnesius iki dabartinės ligos, nėra hepatito A, B, C, U, G ir kitų kraujo serume esančių virusų žymenų.

Svarbu manyti, kad citomegaloviruso hepatitui būdingas ryškus citolizės sindromas. Jų indikacija plačiai naudojama aminotransferazių (ALT, ACT) ir LDH frakcijų (LDG-4, LDG-5) aktyvumas. Kepenų celiuliozės, fermentų aktyvumo padidėjimas būdingas ūminiam hepatitui ir lėtinio citomegaloviruso hepatito paūmėjimo stadijai. Kepenų ląstelių fermentų aktyvumo padidėjimo laipsnis įvairių formų citomegaloviruso hepatituose atitinka kito etiologijos viruso hepatito aktyvumą.

Esant gelta, svarbu nustatyti bendrą bilirubino lygį ir konjuguotų ir nekonjuguotų frakcijų santykį.

Uždegiminio proceso aktyvumas kepenyse tam tikru mastu atspindi baltymų spektrą kraujo serume. Daugeliu atvejų pacientai, serganti lėtiniu CMV hepatitu, palaiko normalią bendrą baltymų koncentraciją serume - 65-80 g / l. Pacientams, sergantiems lėtiniu didelio aktyvumo CMV hepatitu, disproteinemija susidaro sumažinant albuminų kiekį ir padidinant y-globulų ir naujų dalelių kiekį. Disproteinemijos pobūdis yra vidutinio sunkumo ir iš esmės pasiekiamas tik kai kuriems pacientams, kai albumino lygis nukrenta žemiau 45%, o y-globulino lygis viršija 25%.

Dėl lėtinio citomegaloviruso hepatito paūmėjimo baltymų sintezės funkcijos sumažėjimas yra didesnis, tuo sunkesnis uždegiminis procesas kepenyse. Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu, įvairios laipsnio kraujo krešėjimo sistemos (hipokoaguliacijos) sutrikimai iš esmės mažėja, daugiausia sumažinant sintetinę kepenų funkciją.

Ultragarsinis akių ir lėtinio CMV hepatito kepenų vaizdas nesiskiria nuo kito etiologijos viruso hepatito.

Doplerio ultragarso metodas naudojamas, siekiant nustatyti kraujo tekėjimą į vartų venos ir buvimą portocaval anastomozėms, kuri leidžia diagnozuoti portalas hipertenzija, taip pat pacientams, sergantiems kepenų ciroze citomegalo viruso etiologijos.

Morfologiniai tyrimai leidžia objektyviai įvertinti kepenų patologinio proceso pobūdį, jo orientaciją ir taip pat yra vienas iš privalomų terapijos veiksmingumo kriterijų.

Punktavimo biopsijos rezultatai gali turėti lemiamą diferencialinės diagnostikos reikšmę. Gautos morfologinės informacijos, turinčios pakankamą punktualų kepenų kiekį, yra lemiamos reikšmės įvertinant veiklą, lėtinio hepatito fibrozės laipsnį ir terapinės taktikos pasirinkimą.

[47], [48], [49], [50], [51],

Gydymas citomegaloviruso hepatitas

Naudojamas citomegaloviruso hepatitas, gancikloviras ir rekombinantinio interferono preparatai.

Toliau pateikti vieno klinikinio tyrimo rezultatai, kurių metu buvo gydomi 85 vaikai, gydę viferoną lėtiniu citomegaloviruso hepatitu. Tarp jų yra 31 vaikas su įgijimu ir 54 su įgimtu CMV hepatitu. 49 vaikų įgimta citomegalo hepatito kartu su pakitimų tulžies latakų sistemai (44 - atrezija ir 5 - Tulžies cistos), ir penkių - su CNS pažeidimų.

Tarp pastebimų pacientų 47 berniukai ir 38 mergaitės. 55 vaikai buvo jaunesni nei 1 metai, 23 - nuo 1 iki 3 metų, o 7 - vyresni nei 3 metai.

Lėtinio virusinio hepatito žinoma 45 vaikai gavo monoterapija viferonom rektalinės žvakučių 31 - viferon kartu su į veną imunoglobulino, 9 vaikų - derinys terapijos, susidedantis iš viferona ir gancikloviro. Interferono dozė yra 5 milijonai / m ², 3 kartus per savaitę.

Gydymo trukmė buvo 6 mėnesiai 67 pacientams, 9 iš 11 ir 12 mėnesių 7 vaikai. Interferono terapijos veiksmingumo kriterijai buvo nustatyti remiantis EUROHEP sutarimu.

Kontrolinę grupę sudarė 43 vaikai. Jame dalyvavo 29 pacientai, turintys įgimtą ir citomegalovirusinės etiologijos hepatito 14 atvejų. Šie vaikai gavo pagrindinę terapiją, įskaitant tik choleretic, vitaminų preparatus ir hepatoprotektorius.

Be klinikinės ir biocheminės kontrolės, citomegaloviruso replikacijos aktyvumas buvo patvirtintas ligos dinamikoje.

Vaikų, sergančių lėtiniu CMV hepatitu, kuriems buvo visiškas remisijos gydymas viferonu, dalis buvo maža ir nepasiekė 20%. Tačiau bendra vaikų, kuriems buvo suteikta remisija, grupė sudarė 78,8% visų gydytų vaikų skaičiaus. Ši remisija buvo beveik 1/4 pacientų. Taip pat reikėtų pažymėti, kad tuo pat metu niekas kontrolinėje grupėje neturėjo savanoriško atsisakymo.

Viferonoterapijos veiksmingumo palyginamoji analizė su įgimtu ir įgytu CMV hepatitu sergantiems vaikams parodė, kad remisijos su gydymu viferone reikšmingų skirtumų nebuvo. P reikšmės svyravo nuo p> 0,05 iki p> 0,2.

Norint atsakyti į klausimą apie remisijos dažnio priklausomybę nuo citomegaloviruso hepatito nuo gydymo režimo, buvo nustatytos trys grupės. Pirmasis įtraukti pacientai, kuriems monoterapija viferonom antrinis - vaikams, kuriems viferon kartu su į veną imunoglobulino, o trečiasis - gauti Kombinuotas gydymas viferonom ir gancikloviro farmakokinetikai.

Nebuvo reikšmingų skirtumų gydymo rezultatuose skirtingų grupių pacientams. Buvo stebima tik mažesnė citolizės tendencija vaikams, gydant viferonu ir intraveniniais imunoglobulinais. P reikšmės svyravo nuo p> 0,05 iki p> 0,1.

Šis modelis taip pat pastebimas vertinant CMV replikacinį aktyvumą lėtiniu citomegalovirusiniu hepatitu vaikams, kurie buvo gydomi įvairiais režimais. Dinaminio stebėjimo metu CMV DNR aptikimo dažnis vaikams iš visų trijų grupių buvo beveik nepakitęs. Pacientams, gydomiems viferonu kartu su intraveniniais imunoglobulinais, pastebėtas tik šiek tiek mažesnis CMV replikacinis aktyvumas. P reikšmės svyravo nuo p> 0,05 iki p> 0,2.

Prevencija

Specifinė CMV infekcijos prevencija nėra sukurta. Vyksta eksperimentinis bandymas sukurti vakciną.

Anti-epidemijos priemonės infekcijos židinių nevyksta. Atsižvelgiant į galimą vaidmenį parenteriniu infekcijos mechanizmo citomegalo viruso hepatito formavimo, ypač svarbios yra priemonės pažaboti visas galimybes parenterinis, įskaitant perpylimas, infekcija, naudokite vienkartinius adatos, atitiktį sterilizacijos chirurginių instrumentų taisyklės gali visiškai užkirsti kelią infekcijos su parenteriniu manipuliacijų.

Siekiant išvengti citomegaloviruso infekcijos kraujo perpylimų ir jo komponentų metu, būtina išspręsti CMV DNR donoro kraujo tyrimo problemą.

[52], [53], [54], [55], [56],