Kaulų čiulpų aplazija

Kaulų čiulpų aplazija (arba hematopoetinė aplazija) yra kaulų čiulpų nepakankamumo sindromas, apimantis sutrikimų grupę, kai smarkiai slopinama kaulų čiulpų atliekama hematopoetinė funkcija. Šio sutrikimo pasekmė – pancitopenijos išsivystymas (stebimas visų kraujo ląstelių trūkumas: leukocitų, eritrocitų ir trombocitų). Gili pancitopenija yra pavojinga gyvybei būklė.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Kaulų čiulpų aplazija žmonėms pasireiškia 2,0/1 000 000 žmonių per metus. Šis rodiklis priklauso nuo šalies, todėl gali svyruoti nuo 0,6 iki 3,0+/1 000 000 žmonių per metus.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Priežastys kaulų čiulpų aplazija

Kaulų čiulpų aplazijos priežastys yra šios:

• Chemoterapija ir spindulinė terapija.
• Autoimuniniai sutrikimai.
• Aplinkai kenksmingos darbo sąlygos.
• Įvairios virusinės infekcijos.
• Sąlytis su herbicidais ir insekticidais.
• Kai kurie vaistai, pavyzdžiui, vartojami reumatoidiniam artritui gydyti ar antibiotikai.
• Naktinė hemoglobinurija.
• Hemolizinė anemija.
• Jungiamojo audinio ligos.
• Nėštumas – dėl iškreiptos imuninės sistemos reakcijos pažeidžiami kaulų čiulpai.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Rizikos veiksniai

Tarp kaulų čiulpų aplazijos rizikos veiksnių yra tie, kurie aprašyti toliau.

• cheminiai junginiai: citostatikai – jie padeda sustabdyti ląstelių dalijimąsi, dažniausiai naudojami navikams gydyti. Tam tikra tokių vaistų dozė gali pažeisti kaulų čiulpus, sutrikdydama kraujo ląstelių formavimąsi; imunosupresantai – slopina organizmo imuninę sistemą, jie vartojami, kai yra per didelis imuninės sistemos aktyvavimas, kuris pažeidžia jo paties sveikus audinius. Nustojus juos vartoti, kraujodaros procesas dažnai atsistato;
• medžiagos, kurios veikia organizmą, jei pacientas yra individualiai jautrus joms. Tai antibiotikai (antibakteriniai vaistai), benzinas, gyvsidabris, įvairūs dažikliai, chloramfenikolis ir aukso preparatai. Tokios medžiagos gali sukelti tiek grįžtamą, tiek negrįžtamą kaulų čiulpų funkcijos pažeidimą. Jos gali patekti į organizmą per odą, įkvepiant aerozoliais, per burną – su vandeniu ir maistu;
• apšvitinimas joninėmis dalelėmis (spinduliuotė) – pavyzdžiui, jei pažeidžiami saugos reikalavimai atominėse elektrinėse arba medicinos įstaigose, kuriose navikai gydomi spindulinės terapijos būdu;
• virusinės infekcijos – tokios kaip gripas, hepatitas ir kt.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Pathogenesis

Kaulų čiulpų aplazijos patogenezė dar nėra iki galo ištirta. Šiuo metu nagrinėjami keli skirtingi jos vystymosi mechanizmai:

• Kaulų čiulpai paveikiami per pluripotentines kamienines ląsteles;
• Hematopoetinis procesas slopinamas dėl humoralinių arba ląstelinių imuninių mechanizmų įtakos;
• Mikroaplinkos komponentai pradeda veikti netinkamai;
• Hematopoetinį procesą skatinančių veiksnių trūkumo vystymasis.
• Genų mutacijos, sukeliančios paveldimus kaulų čiulpų nepakankamumo sindromus.

Sergant šia liga, komponentų (vitamino B12, geležies ir protoporfirino), kurie tiesiogiai dalyvauja kraujodaroje, kiekis nesumažėja, tačiau tuo pačiu metu kraujodaros audinys negali jų panaudoti.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Simptomai kaulų čiulpų aplazija

Kaulų čiulpų aplazija pasireiškia priklausomai nuo to, kuris kraujo ląstelinis elementas buvo paveiktas:

• Jei sumažėja raudonųjų kraujo kūnelių kiekis, atsiranda dusulys, bendras silpnumas ir kiti anemijos simptomai;
• Jei sumažėja baltųjų kraujo kūnelių kiekis, atsiranda karščiavimas ir padidėja organizmo jautrumas infekcijoms;
• Jei trombocitų kiekis sumažėja, yra polinkis į hemoraginį sindromą, petechijas ir kraujavimą.

Esant dalinei kaulų čiulpų eritrocitų aplazijai, pastebimas staigus eritrocitų gamybos sumažėjimas, gili retikulocitopenija ir izoliuota normochrominė anemija.

Yra įgimtos ir įgytos šios ligos formos. Antroji pasireiškia įgyta pirminė eritroblastoftizė, taip pat sindromu, kuris atsiranda sergant kitomis ligomis (tai gali būti plaučių vėžys, hepatitas, leukemija, infekcinė mononukleozė ar pneumonija, taip pat pjautuvinė anemija, kiaulytė ar opinis kolitas ir kt.).

[ 29 ], [ 30 ]

Komplikacijos ir pasekmės

Kaulų čiulpų aplazijos komplikacijos apima:

• Aneminė koma, kurios metu prarandama sąmonė, išsivysto komos būsena. Nėra jokios reakcijos į jokius išorinius dirgiklius, nes deguonis nepatenka į smegenis reikiamu kiekiu – taip yra dėl to, kad raudonųjų kraujo kūnelių kiekis kraujyje greitai ir žymiai sumažėja;
• Prasideda įvairūs kraujavimai (hemoraginės komplikacijos). Blogiausias variantas šiuo atveju yra hemoraginis insultas (kai kuri nors smegenų dalis prisipildo kraujo ir dėl to žūsta);
• Infekcijos – mikroorganizmai (įvairūs grybeliai, bakterijos ar virusai) sukelia infekcines ligas;
• Kai kurių vidaus organų (pvz., inkstų ar širdies) funkcinės būklės sutrikimas, ypač esant gretutinei lėtinei patologijai.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Diagnostika kaulų čiulpų aplazija

Diagnozuojant kaulų čiulpų aplaziją, tiriama paciento ligos istorija ir nusiskundimai: kiek laiko atsirado ligos simptomai ir su kuo pacientas sieja jų išvaizdą.

Toliau patikslinama paciento gyvenimo istorija:

• Gretutinių lėtinių ligų buvimas paciente.
• Paveldimų ligų buvimas.
• Ar pacientas turi kokių nors žalingų įpročių?
• Išaiškinama, ar neseniai ilgą laiką nebuvo vartojami kokie nors vaistai.
• Navikų buvimas paciento organizme.
• Ar buvo sąlytis su įvairiais toksiniais elementais?
• Ar pacientas buvo veikiamas radiacijos ar kitų radiacijos veiksnių?

Po to atliekama fizinė apžiūra. Nustatoma odos spalva (esant kaulų čiulpų aplazijai, stebimas blyškumas), matuojamas pulsas (dažniausiai padažnėjęs) ir kraujospūdis (žemas). Gleivinės ir oda tiriamos dėl kraujavimų, pūlingų pūslelių ir kt.

[ 36 ], [ 37 ]

Testai

Diagnozės metu atliekami ir kai kurie laboratoriniai tyrimai.

Atliekamas kraujo tyrimas – jei pacientui yra kaulų čiulpų aplazija, bus nustatytas sumažėjęs hemoglobino kiekis, taip pat eritrocitų skaičius. Kraujo spalvos indeksas išlieka normalus. Sumažėja trombocitų ir leukocitų skaičius, be to, sutrinka teisingas leukocitų santykis, nes sumažėja granulocitų kiekis.

Taip pat atliekamas šlapimo tyrimas, siekiant nustatyti raudonųjų kraujo kūnelių buvimą šlapime – tai hemoraginio sindromo požymis arba leukocitų ir mikroorganizmų buvimas, kuris yra infekcinių komplikacijų organizme išsivystymo simptomas.

Taip pat atliekamas biocheminis kraujo tyrimas. Jo metu nustatomas gliukozės, cholesterolio, šlapimo rūgšties (siekiant nustatyti gretutinius organų pažeidimus), kreatinino ir elektrolitų (natrio, kalio ir kalcio) kiekis.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Instrumentinė diagnostika

Instrumentinės diagnostikos metu atliekamos šios procedūros.

Norint ištirti kaulų čiulpus, atliekama kaulo, dažniausiai krūtinkaulio arba klubakaulio, punkcija (praduriama, kurios metu ištraukiamas vidinis turinys). Mikroskopinio tyrimo pagalba nustatomas kraujodaros audinio pakeitimas randu arba riebalais.

Trefino biopsija, kurios metu tiriami kaulų čiulpai ir jų ryšys su netoliese esančiais audiniais. Šios procedūros metu naudojamas specialus prietaisas, vadinamas trefinu – jo pagalba iš klubakaulio kartu su antkauliu ir kaulu paimamas kaulų čiulpų gabalėlis.

Elektrokardiografija, leidžianti nustatyti širdies raumens mitybos ir širdies ritmo problemas.

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnostika atliekama su šiomis ligomis:

• Naktinė paroksizminė hemoglobinurija;
• Hipoplastinė anemija (taip pat trumpalaikė eritroblastopenija vaikams);
• Hipersplenizmas;
• Mielodisplazinis sindromas;
• Ūminė ir plaukuotųjų ląstelių leukemija;
• SKV;
• DIC sindromas;
• Anemija, išsivystanti dėl hipopituitarizmo, hipotirozės ar kepenų ligos.

Gydymas kaulų čiulpų aplazija

Ligos beveik neįmanoma pašalinti taikant etiotropinį gydymą (veikiant jos priežastį). Gali padėti provokuojančio veiksnio pašalinimas (pavyzdžiui, nutraukus vaistų vartojimą, išeinant iš radiacijos zonos ir pan.), tačiau tokiu atveju kaulų čiulpų žūties dažnis tik sumažėja, bet stabilios kraujodaros šiuo metodu atkurti negalima.

Imunosupresinis gydymas taikomas, jei transplantacija neįmanoma (nėra pacientui tinkamo donoro). Tokiu atveju vartojami vaistai iš ciklosporino A arba antilimfocitinių globulino grupių. Kartais jie vartojami kartu.

GM-CSF (vaistų, stimuliuojančių baltųjų kraujo kūnelių gamybą) vartojimas. Šis gydymas taikomas, jei baltųjų kraujo kūnelių skaičius sumažėja iki mažiau nei 2x109 g/l. Tokiu atveju taip pat gali būti vartojami kortikosteroidai.

Naudojami anaboliniai steroidai, kurie skatina baltymų gamybą.

Kaulų čiulpų aplazijai gydyti naudojami šie metodai:

• Kraujo elementų perpylimas.

Transfuzijos atliekamos su plautais raudonaisiais kraujo kūneliais (donoro raudonaisiais kraujo kūneliais, išlaisvintais nuo baltymų) – šis metodas sumažina neigiamų reakcijų į transfuzijos procedūrą sunkumą ir skaičių. Tokios transfuzijos atliekamos tik tuo atveju, jei yra grėsmė paciento gyvybei. Tai yra šios sąlygos:

• pacientas patenka į aneminę komą;
• sunki anemija (šiuo atveju hemoglobino kiekis nukrenta žemiau 70 g/l).

Donorinių trombocitų perpylimas atliekamas, jei pacientui pasireiškia kraujavimas ir aiškiai sumažėja trombocitų skaičius.

Hemostatinė terapija atliekama priklausomai nuo to, kur prasidėjo kraujavimas.

Kai atsiranda infekcinių komplikacijų, naudojami šie gydymo metodai:

• Antibakterinis gydymas. Tai atliekama paėmus nosiaryklės tepinėlių, taip pat šlapimo ir kraujo pasėlių mėginius, siekiant nustatyti, kuris mikroorganizmas sukėlė infekciją, ir nustatyti jo jautrumą antibiotikams;
• Sisteminis priešgrybelinis gydymas yra privalomas;
• vietinis antiseptinis gydymas vietose, kurios gali tapti infekcijos patekimo taškais (tai vietos, per kurias į organizmą patenka bakterijos, grybeliai ar virusai). Tokios procedūros paprastai apima burnos skalavimą, paeiliui naudojant skirtingus vaistus.

Vaistai

Esant kaulų čiulpų aplazijai, medikamentinis gydymas yra būtinas. Dažniausiai vartojami vaistai priklauso 3 vaistų grupėms: citostatikai (6-merkaptopurilis, ciklofosfamidas, metotreksatas, ciklosporinas A ir imuranas), imunosupresantai (deksametazonas, taip pat metilprednizolonas) ir antibiotikai (makrolidai, cefalosporinai, chlorchinolonai ir azalidai). Kartais gali būti vartojami vaistai, kurie koreguoja žarnyno mikrofloros sutrikimus ir kraujospūdžio problemas, fermentų preparatai ir kt.

Metilprednizolonas skiriamas per burną. Organų transplantacijos atveju – ne didesne kaip 0,007 g per parą doze.

Šalutinis vaisto poveikis: organizme gali susilaikyti vanduo ir natris, padaugėti kraujospūdžio, netekti kalio, atsirasti osteoporozė, raumenų silpnumas, vaistų sukeltas gastritas; sumažėti atsparumas įvairioms infekcijoms; slopinti antinksčių veiklą, pasireikšti kai kurie psichikos sutrikimai, sutrikti menstruacinis ciklas.

Vaistas draudžiamas esant sunkiai hipertenzijai; 3 stadijos kraujotakos nepakankamumui, taip pat nėštumui ir ūminiam endokarditui, taip pat nefritui, įvairioms psichozėms, osteoporozei, dvylikapirštės žarnos ar skrandžio opoms; po neseniai atliktos operacijos; aktyvioje tuberkuliozės, sifilio stadijoje; senyvo amžiaus žmonėms, taip pat vaikams iki 12 metų.

Metilprednizolonas atsargiai skiriamas sergant cukriniu diabetu, tik esant absoliučioms indikacijoms arba gydant pacientus, kuriems yra atsparumas insulinui ir didelis antiinsulino antikūnų titras. Sergant tuberkulioze ar infekcinėmis ligomis, vaistą galima vartoti tik kartu su antibiotikais arba vaistais, skirtais tuberkuliozei gydyti.

Imuran – pirmąją dieną leidžiama vartoti ne didesnę kaip 5 mg 1 kg žmogaus svorio dozę per parą (reikia vartoti 2–3 dozes), tačiau dozė paprastai priklauso nuo imunosupresijos režimo. Palaikomosios dozės dydis yra 1–4 mg/kg svorio per parą. Ji nustatoma atsižvelgiant į paciento organizmo toleravimą ir jo klinikinę būklę. Tyrimai rodo, kad gydymas Imuran turėtų būti atliekamas ilgą laiką, net ir vartojant mažas dozes.

Perdozavimas gali sukelti gerklės opas, kraujavimą ir mėlynes bei infekcijas. Šie simptomai dažnesni lėtinio perdozavimo atveju.

Šalutinis poveikis – po kaulų čiulpų transplantacijos pacientams, gydomiems azatioprinu kartu su kitais imunosupresantais, dažnai pasireiškia bakterinės, grybelinės ar virusinės infekcijos. Kitas šalutinis poveikis yra aritmija, meningizmo požymiai, galvos skausmai, lūpų ir burnos pažeidimai, parestezija ir kt.

Ciklosporinas A leidžiamas į veną – paros dozė padalinta į 2 dozes ir suleidžiama likus 2–6 valandoms. Pradinei paros dozei pakanka 3–5 mg/kg. Intraveninis vartojimas yra optimalus gydant pacientus, kuriems atlikta kaulų čiulpų transplantacija. Prieš transplantaciją (likus 4–12 valandų vieną kartą prieš operaciją) pacientui skiriama 10–15 mg/kg dozė per burną, o po to tokia pati paros dozė vartojama kitas 1–2 savaites. Vėliau dozė sumažinama iki įprastos palaikomosios dozės (maždaug 2–6 mg/kg).

Perdozavimo simptomai yra mieguistumas, stiprus vėmimas, tachikardija, galvos skausmas ir sunkus inkstų nepakankamumas.

Vartojant ciklosporiną, reikia laikytis šių atsargumo priemonių. Gydymą ligoninėje turi atlikti gydytojai, turintys didelę imunosupresantais gydytų pacientų patirtį. Reikia nepamiršti, kad vartojant ciklosporiną padidėja polinkis į piktybinių limfoproliferacinių navikų vystymąsi. Todėl prieš pradedant vartoti šį vaistą būtina nuspręsti, ar teigiamas gydymo poveikis pateisina visą susijusią riziką. Nėštumo metu vaistą vartoti leidžiama tik laikantis griežtų indikacijų. Kadangi vartojant į veną yra anafilaktoidinių reakcijų rizika, profilaktiškai reikia vartoti antihistamininius vaistus, o pacientą kuo greičiau perkelti į geriamąjį vaisto vartojimo būdą.

Vitaminai

Jei pacientui kraujuoja, be hemoterapijos, reikia gerti 10% kalcio chlorido tirpalo (geriamojo) ir vitamino K (15–20 mg per parą). Be to, dideliais kiekiais skiriama askorbo rūgšties (0,5–1 g per parą) ir vitamino P (0,15–0,3 g per parą dozė). Rekomenduojama vartoti dideles folio rūgšties dozes (daugiausia 200 mg per parą), taip pat vitamino B6, geriausia injekcijų forma (50 mg piridoksino per parą).

Kineziterapijos gydymas

Kaulų čiulpams aktyvuoti naudojama kineziterapija – blauzdikaulio ar krūtinkaulio vamzdinių kaulų diatermija. Procedūra turėtų būti atliekama kiekvieną dieną 20 minučių. Reikėtų pažymėti, kad ši galimybė įmanoma tik tuo atveju, jei nėra ryškaus kraujavimo.

Chirurginis gydymas

Kaulų čiulpų transplantacija atliekama esant sunkiam aplazijos laipsniui. Tokios operacijos veiksmingumas padidėja, jei pacientas yra jaunas ir jam buvo atlikta nedaug donorų kraujo elementų perpylimų (ne daugiau kaip 10).

Šis gydymas apima kaulų čiulpų paėmimą iš donoro ir jų persodinimą recipientui. Prieš įvedant kamieninių ląstelių suspensiją, recipientas apdorojamas citostatikais.

Po transplantacijos pacientui bus taikomas ilgas imunosupresinio gydymo kursas, kuris yra būtinas siekiant išvengti galimo transplantato atmetimo organizme, taip pat užkirsti kelią kitoms neigiamoms imuninėms reakcijoms.

Prevencija

Pagrindinės prevencinės priemonės dėl kaulų čiulpų aplazijos yra šios: būtina užkirsti kelią išorinių neigiamų veiksnių poveikiui organizmui. Tam reikia laikytis saugos priemonių dirbant su dažais ar objektais, kurie gali būti jonizuojančiosios spinduliuotės šaltiniai, taip pat kontroliuoti vaistų vartojimo procesą.

Antrinė prevencija, būtina siekiant užkirsti kelią galimam jau sergančio asmens būklės pablogėjimui arba išvengti ligos atkryčio, susideda iš šių priemonių:

• Ambulatorinis stebėjimas. Stebėjimas turėtų būti tęsiamas net ir tuo atveju, jei pacientas pradeda sveikti;
• Ilgalaikė palaikomoji vaistų terapija.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Prognozė

Kaulų čiulpų aplazija paprastai turi nepalankią prognozę – jei laiku negydomas, pacientas miršta 90% atvejų.

Dėl donoro kaulų čiulpų transplantacijos 9 iš 10 pacientų gali gyventi ilgiau nei 5 metus. Todėl šis metodas laikomas veiksmingiausiu gydymo metodu.

Kartais transplantacijos atlikti neįmanoma, tačiau šiuolaikinė vaistų terapija taip pat gali duoti rezultatų. Maždaug pusė pacientų jos dėka gali gyventi ilgiau nei 5 metus. Tačiau daugeliu atvejų išgyvena pacientai, kurie susirgo ne daugiau kaip 40 metų amžiaus.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Autoritetingų knygų ir tyrimų, susijusių su kaulų čiulpų aplazijos tyrimais, sąrašas

1. Knyga: „Aplastinė anemija: patofiziologija ir gydymas“ Autorius: Hubert Schrezenmeier ir Andrea Bacigalupo Metai: 2009
2. Knyga: „Aplazinė anemija ir kiti kaulų čiulpų nepakankamumo sindromai“. Autorius: Neal S. Young ir Colin G. Steward. Metai: 2018.
3. Tyrimas: „Įgytos aplazinės anemijos diagnostika ir gydymas vaikams“. Autorės: Monica Bessler ir Blanche P. Alter. Metai: 2016.
4. Tyrimas: „Aplastinė anemija: patogenezė, diagnostika ir valdymas“. Autoriai: Jaroslaw P. Maciejewski ir Neal S. Young. Metai: 2018.
5. Knyga: „Aplastinė anemija“ Autorius: John W. Adamson Metai: 2009