Bronchiolitis obliterans: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Obliteruojantis bronchiolitas yra liga, priklausanti „mažųjų kvėpavimo takų ligų“ grupei, kurioje pažeidžiami bronchioliai - kvėpavimo takai, kurių skersmuo mažesnis nei 2–3 mm ir kurie neturi kremzlinio pagrindo bei gleivinių liaukų.

Skiriamos galinės ir kvėpavimo bronchiolės. Galinės (membraninės) bronchiolės yra orui laidūs kvėpavimo takai, jų sienelėje yra lygiųjų raumenų ląstelių. Galinės bronchiolės skirstomos į I, II ir III eilės kvėpavimo bronchioles.

Trečiosios eilės kvėpavimo takų bronchiolės šakojasi į alveolių takus, kurie šakojasi 1–4 kartus ir baigiasi alveolių maišeliais. Trys kvėpavimo takų bronchiolių, alveolių takų ir alveolių maišelių kartos sudaro kvėpavimo skyrių, kuriame vyksta dujų apykaita tarp oro ir kraujo.

Kvėpavimo takų bronchiolių sienelėje yra blakstienotųjų epitelio ląstelių ir alveolocitų, tačiau nėra lygiųjų raumenų ląstelių. Blakstienotųjų ląstelių skaičius mažėja, kvėpavimo takų bronchiolėms šakojant, o neblakstienotųjų kuboidinių ląstelių skaičius didėja.

Kvėpavimo bronchiolės yra pereinamieji kvėpavimo takai, t. y. jos dalyvauja ir oro pratekėjime, ir dujų mainuose.

Mažųjų kvėpavimo takų skerspjūvio plotas yra 53–186 cm3 ^, tai yra daug kartų didesnis nei trachėjos (3–4 cm3 ⁾ ir didelių bronchų (4–10 cm3 ⁾ plotas. Mažieji kvėpavimo takai sudaro tik 20 % viso kvėpavimo pasipriešinimo. Todėl broncholių pažeidimas ankstyvosiose ligos stadijose gali neturėti ryškių simptomų. Ryškus klinikinis vaizdas pasireiškia esant pažengusiam smulkiųjų kvėpavimo takų pažeidimui.

Obliteruojančio bronchiolito priežastys ir patogenezė

Pagrindinės ligos priežastys yra šios:

• širdies ir plaučių komplekso bei kaulų čiulpų transplantacija;
• virusinės infekcijos (respiracinis sincitinis virusas, ŽIV, adenovirusas, citomegalovirusas ir kt.);
• mikoplazmos infekcija;
• toksiškų medžiagų įkvėpimas (sieros dioksidas, azoto dioksidas, chloras, fosgenas, amoniakas, chloropicrinas ir kt.);
• difuzinės jungiamojo audinio ligos (reumatoidinis artritas, sisteminė raudonoji vilkligė, Sjogreno sindromas);
• tam tikrų vaistų vartojimas (D-penicilaminas, aukso preparatai, sulfasalazinas);
• uždegiminė žarnyno liga;
• spindulinė terapija;
• IgA nefropatija;
• Stivenso-Džonsono sindromas (ūminės daugiaformės eritemos eksudato rūšis, kuriai būdinga itin sunki eiga).

Geriausiai ištirtos formos yra tos, kurios išsivysto po plaučių transplantacijos. Daugeliu atvejų obliteruojančio bronchiolito priežastį galima nustatyti. Jei priežastis nežinoma, liga vadinama idiopatine.

Sergant obliteruojančiu bronchiolitu, bronchuose išsivysto uždegimas ir vėliau sunki fibrozė.

Pagrindiniai patogenetiniai veiksniai yra šie:

• per didelė citokinų, tarp kurių svarbų vaidmenį atlieka gama interferonas ir interleukinas 1-0, gamyba; obliteruojančio bronchiolito metu padidėja šių citokinų genų raiška. Interleukinas 1-beta reguliuoja limfocitų augimą, jų diferenciaciją ir citotoksiškumą, o gama interferonas indukuoja HLA II klasės antigenų raišką bronchiolių epitelio ląstelėse ir reguliuoja imunoglobulinų gamybą;
• padidėjusi HLA II klasės antigenų raiška bronchų epitelio ląstelėse (šis mechanizmas pirmiausia svarbus esant autoimuninėms, vaistų sukeltoms ligos po transplantacijos formoms);
• citotoksinių T limfocitų aktyvacija;
• didelis trombocitų augimo faktoriaus aktyvumas, kuris stimuliuoja fibroblastų proliferaciją;
• padidėjusi fibronektino sekrecija bronchų epitelio ląstelėse, kuri yra chemoterapinis agentas fibroblastams;
• reikšmingas integrinų, atliekančių fibroblastų, endotelio ląstelių adhezijos prie fibronektino, fibrinogeno funkciją, aktyvumo padidėjimas. Ląstelių adhezija prie fibronektino vyksta padedant alfa-5-beta-1-integrinui, prie fibrinogeno – padedant alfa-5-beta-3-integrinui. Šie procesai skatina fibrozės formavimąsi bronchuose.

Pagrindinės ligos patomorfologinės apraiškos yra šios:

• įvairaus tankio bronchiolių arba peribronchiolių uždegiminė infiltracija;
• bronchioloektazės vystymasis su sekreto staze, makrofagų kaupimusi ir gleivių kamščiais;
• dalinis arba visiškas bronchiolių užsikimšimas šiurkščiu randiniu jungiamuoju audiniu;

Obliteruojančio bronchiolito atveju dažniausiai pažeidžiamos galinės bronchiolės. Kvėpavimo takų bronchiolės, alveolių latakai, alveolių maišeliai ir alveolės uždegiminiame procese nedalyvauja. Be mažųjų kvėpavimo takų, uždegiminiame procese dalyvauja ir dideli bronchai, kuriuose dažnai aptinkama cilindrinė bronchioloektazė, gleiviniai kamščiai, pūlingas eksudatas ir lėtinis uždegiminis infiltratas.

Po transplantacijos pasireiškiančio obliteruojančio bronchiolito atveju būdingas plaučių kraujagyslių pažeidimas.

Obliteruojančio bronchiolito simptomai

Pagrindinės klinikinės obliteruojančio bronchiolito apraiškos yra šios:

1. Progresuojantis dusulys yra pagrindinis ligos simptomas. Iš pradžių dusulys vargina daugiausia po fizinio krūvio, tačiau vėliau greitai sustiprėja ir tampa nuolatinis.
2. Neproduktyvus kosulys yra dažnas ligos simptomas.
3. Auskultuojant plaučius skirtingose ligos stadijose, girdimi sausi švokštimo karkalai, kartais būdingas įkvėpimo „girgždėjimas“, ypač apatinėse plaučių dalyse, tačiau ligai progresuojant, vezikulinis kvėpavimas vis labiau silpnėja, o sausas švokštimas išnyksta.
4. Patologinis procesas dažnai apima didelius bronchus, kuriuose gali kolonizuotis bakterinė (dažniausiai Pseudomonas aeruginosa) ir grybelinė (Aspergillus fumigatus) flora, sukeldama aukštą kūno temperatūrą, produktyvų kosulį ir galimą bronchektazių susidarymą.
5. Vėlesnėse ligos stadijose išsivysto difuzinė šilta cianozė, „pūsuojantis“ kvėpavimas ir ryškus pagalbinių kvėpavimo raumenų įtempimas.

Obliteruojančio bronchiolito pradžia gali būti ūmi (įkvėpus druskos rūgšties arba sieros dioksido, po virusinių infekcijų), uždelsta, t. y. po aiškios pertraukos (įkvėpus azoto oksido) ir laipsniška, beveik nepastebima – sergant difuzinėmis jungiamojo audinio ligomis ir po plaučių transplantacijos.

Obliteruojančio bronchiolito diagnozė

Instrumentiniai tyrimai

Plaučių rentgeno nuotrauka

Rentgeno tyrimas gali parodyti padidėjusį plaučių skaidrumą (hiperoriškumą), rečiau – silpnai išreikštą židinio-retikulinio tipo išsklaidymą. Tačiau šie pokyčiai pastebimi tik 50% pacientų.

Didelės skiriamosios gebos kompiuterinė tomografija

Paprastai nepakitusios bronchiolės KT nuskaityme nematomos, nes jų sienelių storis yra ne didesnis kaip 0,2 mm, o tai yra mažiau nei metodo skiriamoji geba. Sergant obliteruojančiu bronchiolitu, bronchiolės tampa matomos dėl uždegiminio ir skaidulinio sienelių sustorėjimo.

Būdingi kompiuterinės tomogramos diagnostiniai požymiai yra šie:

• maži šakoti neskaidrumai arba centrilobuliniai mazgeliai (dėl peribronchinių sustorėjimų);
• bronchektazė, nustatyta iškvėpus 70% pacientų;
• Mozaikinė oligemija, „dėmėta“ dėl hipoventiliacijos ir „oro įstrigimo“ (bronchų obliteracija neleidžia visiškai pašalinti oro). Bronchų obliteraciją lydi antrinė vazokonstrikcija vietinės hipoksijos fone. Mozaikinė oligemija pasireiškia tuo, kad plaučių parenchimos sritis, atitinkanti nepakitusias bronchioles, iškvėpiant sutankėja, o pažeistos vietos tampa itin skaidrios.

Funkciniai testai

Išorinės kvėpavimo funkcijos tyrimas atskleidžia obstrukcinio tipo sutrikimus:

• maksimalios plaučių ventiliacijos sumažėjimas;
• FVC ir FEV1 sumažėjimas, taip pat Tiffeneau indekso (FEV1/VC) sumažėjimas.

Taip pat laikoma būdinga azoto oksido koncentracijos padidėjimas iškvėptame ore.

Kraujo dujų analizė

Būdingiausios yra hipoksemija ir hipokapnija, hiperkapnija nustatoma rečiau.

Bronchoskopija, plaučių biopsija

Bronchoskopija yra neinformatyvi, nes patologinis procesas lokalizuotas distaliai nuo bronchų, bronchiolėse, ir yra sunkiai ištiriamas. Transbronchinė arba atvira plaučių biopsija atskleidžia būdingus uždegiminius ir fibroplastinius bronchiolių pokyčius.

Klinikinė klasifikacija

Tarptautinė širdies ir plaučių transplantacijos draugija (1993 m.) siūlo nustatyti obliteruojančio bronchiolito laipsnį nustatant pradinį FEV1 kaip dviejų didžiausių ankstesnių matavimų vidurkį, o tada lyginant dabartinę FEV1 vertę su pradine verte.

• 0 laipsnis: FEV1 daugiau nei 80 % pradinio lygio.
• I laipsnis: FEV1 - 66–79 % pradinio lygio.
• II laipsnis: FEV1 – 51–65 % pradinio lygio.
• III laipsnis: FEV1 mažesnis nei 50 % pradinio lygio.

Be to, būtina įvertinti histologinį vaizdą, kad būtų galima nustatyti obliteracinio bronchiolito požymius.

• A tipas – nėra obliteruojančio bronchiolito požymių (arba nebuvo atlikta biopsija).
• B tipas – morfologiniai obliteruojančio bronchiolito požymiai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]