Trombofilija: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Trombofilija yra lėtinė organizmo būklė, kai ilgą laiką (mėnesius, metus, visą gyvenimą) yra polinkis arba savaiminiam trombų susidarymui, arba nekontroliuojamam trombo plitimui už pažeidimo ribų. Paprastai terminas „trombofilija“ suprantamas kaip genetiškai nulemta būklė, tačiau yra ir įgytų padidėjusio polinkio į trombų susidarymą būklių. Todėl manome, kad racionalu trombofiliją skirstyti į įgimtą ir įgytą.

Pagrindinis hemostazės vaidmuo yra palaikyti skystą kraujo būseną kraujagyslėse ir sukurti hemostazinį „kamštį“, kuris uždaro kraujagyslės defektą traumos ar patologinio proceso metu, užkertant kelią kraujo netekimui. Hemostazinis kamštis neturėtų trukdyti organų aprūpinimui krauju.

Trombų susidarymas yra dinamiškas procesas, apimantis tris pagrindinius veiksnius: hemostazės komponentus kraujyje, kraujagyslių sienelių būklę ir kraujotakos dinamiką (Virchovo triada). Normaliai komponentai yra dinaminėje pusiausvyroje, kuri padeda palaikyti hemostazės pusiausvyrą. Bet kurio Virchovo triados komponento pažeidimas gali lemti hemostazės pusiausvyros pokytį nepakankamo arba per didelio trombų susidarymo link. Trombofilijos atveju paprastai sutrinka keli hemostazės sistemos komponentai, ir dažnai neįmanoma išskirti pagrindinio sutrikimo.

Trombofilijos, trombozės ir tromboembolijos sutapatinti neįmanoma, nes trombofilija apibrėžia tik potencialią galimybę, kuri nebūtinai pasireiškia trombozės pavidalu.

Trombozė yra patologinė būklė, susijusi su sutrikusia kraujotaka ir organų išemija dėl kraujagyslės spindžio užsikimšimo trombu. Tromboembolija yra arterinės kraujagyslės užsikimšimas trombu, susidariusiu viršutiniuose kraujotakos sistemos ruožuose ir patekusiu į kraujagyslę su krauju.

Trombozės išsivystymas yra trombo susidarymo patogenezės veiksnių sąveikos pasekmė. Trombozė gali būti arterinė ir veninė.

Arteriniai ir intrakardiniai trombai daugiausia sudaryti iš trombocitų, sujungtų fibrino tilteliais – baltųjų trombų. Arteriniai trombai daugiausia yra parietaliniai. Svarbiausi arterinio trombo susidarymo veiksniai yra įgimta arba įgyta kraujagyslės sienelės anomalija ir patologinė trombocitų aktyvacija. Dažniausia anomalija yra aterosklerozė. Be to, galimi įgimti kraujagyslių vystymosi sutrikimai, angiomatoziniai dariniai, infekcinis endotelio pažeidimas ir jatrogeniniai sutrikimai.

Veniniuose trombuose yra daug raudonųjų kraujo kūnelių ir fibrino; jie dažnai visiškai užkemša kraujagyslės spindį. Pagrindinis veninių trombų susidarymo mechanizmas yra susijęs su padidėjusiu kraujo krešėjimu ir staze. Vaikystėje venų kateterizacija infuzijoms yra ypač svarbi.

Trombozė vaikams yra daug retesnė nei suaugusiesiems. Per pirmuosius šešis gyvenimo mėnesius trombozinių epizodų dažnis yra 5,1 iš 100 000 vaikų per metus, o po 6 mėnesių jis svyruoja nuo 0,7 iki 1,9 iš 100 000 vaikų per metus. Venų trombozė vaikams yra maždaug 2 kartus dažnesnė nei arterijų trombozė.

Patologinio trombo susidarymo patogenezės veiksniai gali būti įgimti ir įgyti. Tarp įgimtų veiksnių išskiriami paveldimi veiksniai, paprastai susiję su genetiškai nulemtu įvairių hemostazės baltymų aktyvumo pokyčiu arba su padidėjusia medžiagų, turinčių protrombozinį aktyvumą, koncentracija kraujyje.

Trombofilijos veiksniai, susiję su hemostazės baltymų aktyvumo pokyčiais, savo ruožtu, taip pat gali būti suskirstyti į kelias grupes:

• patologinis antikoaguliantų aktyvumo sumažėjimas;
• patologinis prokoaguliantų aktyvumo padidėjimas;
• prokoaguliantų polimorfizmas, apsaugantis juos nuo inhibitorių poveikio.

Kiekvienos veiksnių grupės reikšmė nėra vienoda: jei įrodytas pirmosios ir antrosios kategorijų veiksnių vaidmuo, tai antrosios kategorijos veiksniai akivaizdžiai yra mažiau reikšmingi.

Šiai veiksnių grupei taip pat gali priklausyti įvairios kraujagyslių vystymosi anomalijos, kurios žymiai padidina patologinio trombo susidarymo riziką, tačiau kurių negalima priskirti paveldimiems.

Įgyti veiksniai yra įvairūs. Vaikams jie retai tampa vienintele patologinio trombo susidarymo priežastimi, tačiau dažnai tarnauja kaip „paskutinis lašas“, vedantis į trombozę ar emboliją. Tarp įgytų veiksnių vaikams pirmaujančią vietą užima intraveniniai kateteriai.

Paveldimi vaikų trombozės rizikos veiksniai:

• antitrombino III trūkumas;
• baltymo C trūkumas;
• Proteino S trūkumas;
• V faktoriaus geno polimorfizmas (V faktorius Leidene);
• protrombino geno polimorfizmas (vieno nukleotido pakeitimas G20210A);
• trombocitų receptoriaus glikoproteino IIIa polimorfizmas;
• disfibrinogenemija;
• hiperlipoproteinemija;
• hiperhomocisteinemija (vaikams, dažniausiai paveldima);
• talasemija (po plenektomijos atlikta kepenų venų trombozė);
• pjautuvinė ląstelių anemija.

Įgyti vaikų trombozės rizikos veiksniai:

• venų kateterizacija, ypač ilgalaikis kateterio buvimas venoje;
• padidėjęs kraujo klampumas (policitemija, skysčių netekimas sumažėjus cirkuliuojančio kraujo tūriui);
• operacija ar trauma;
• infekcija (ŽIV, vėjaraupiai, pūlingas tromboflebitas);
• autoimuninės ligos (vilkligės antikoaguliantas, antifosfolipidinis sindromas, cukrinis diabetas, Behceto liga ir kt.);
• nefrozinis sindromas;
• įgimtos širdies ir kraujagyslių anomalijos;
• onkologinės ligos;
• chemoterapija: asparaginazė (L-asparaginazė), prednizolonas;
• kepenų liga;
• Baltymų C koncentratų paskirtis.

Veiksniai, kurių vaidmuo trombozės vystymesi nėra aiškus:

• didelis kraujo krešėjimo faktorių VIII, XI, XII, von Willebrando faktoriaus, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus aktyvumas;
• XII faktorių, heparino kofaktoriaus II, plazminogeno, plazminogeno aktyvatorių, trombomodulino trūkumas.

Svarbus veiksnys, į kurį atsižvelgiama vertinant patologinio trombo susidarymo riziką, yra paciento amžius. Vaikams trombo susidarymo rizika yra didžiausia naujagimių laikotarpiu. Manoma, kad naujagimiams padidėjusi trombo susidarymo rizika yra dėl mažo natūralių antikoaguliantų (antitrombino III, baltymų S ir C (III, IIC)) fibrinolizinio aktyvumo ir santykinai didelio VIII faktorių bei von Willebrando faktoriaus aktyvumo. Galbūt teisingiau būtų kalbėti apie mažesnį hemostazės pusiausvyros stabilumą, kuris susijęs su santykinai maža daugelio hemostazinių baltymų koncentracija, todėl lengviau atsiranda trombozinių ar hemoraginių sutrikimų.

Trombozinių komplikacijų rizika padidėja neišnešiotiems kūdikiams arba kūdikiams, kuriems yra intrauterininis augimo sulėtėjimas.

Trombozės išsivystymui vaikystėje reikalinga daugelio veiksnių sąveika. Esant izoliuotam rizikos veiksniui, trombozė paprastai pasireiškia suaugus. Tačiau pacientams, sergantiems sunkiu ATIII, IIC ir ns trūkumu, ankstyvame amžiuje gali išsivystyti savaiminė arba minimaliai sukelta trombozė.

Tarp įgytų trombozės rizikos veiksnių centrinės venos kateterizacija užima pirmąją vietą visų amžiaus grupių vaikams. Šis veiksnys yra 90 % vaikų, sergančių tromboze, iki vienerių metų amžiaus, ir 66 % vaikų, sergančių tromboze, vyresnių nei vienerių metų. Be to, vaikams, kuriems dėl centrinės venos kateterizacijos išsivystė plati trombozė, kyla didelė ilgalaikių komplikacijų, įskaitant potrombozinį sindromą, rizika. Daugeliu atvejų su kateterių įvedimu susijusi trombozė atsiranda viršutinėje tuščiojoje venoje ir širdyje. Apatinės tuščiosios venos sistema gali būti pažeista, kai kateteris įvedamas į bambos veną.

Trombofilijos laboratorinė diagnostika

Laboratoriniai tyrimai trombozės patogenetiniams veiksniams nustatyti turėtų būti atliekami iš karto po diagnozės nustatymo, prieš pradedant gydymą. Rekomenduojamas tyrimų rinkinys apima: APTT, protrombino laiką, fibrinogeną, kraujo krešėjimo faktorius V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, atsparumo aktyvuotam IIC tyrimą, ATIII, IIC, ns aktyvumą, plazminogeną, D-dimerus, euglobulino krešulio lizės laiką, vilkligės antikoagulianto nustatymo tyrimus – tyrimą su Raselo angies nuodais, neutralizacijos tyrimus su fosfolipidais arba trombocitais, faktorių aktyvumo tyrimą serijiniuose plazmos skiedimuose, mišrius tyrimus inhibitoriaus pobūdžiui nustatyti. Nustatomas plazminogeno aktyvatoriaus antigeno ir plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 aktyvumas ir buvimas. Būtina nustatyti homocisteino kiekį kraujyje, taip pat Leideno V faktoriaus, metiltetrahidrofolato reduktazės, protrombino (vieno nukleotido pakeitimas G20210A) genetinį polimorfizmą.

Trombofilijos ir trombozės gydymas vaikams

Šiuo metu vaikų gydymo problema nėra pakankamai ištirta. Gali būti, kad suaugusiesiems taikomi trombozės gydymo metodai yra priimtini ir vyresniems vaikams. Tačiau yra duomenų, rodančių skirtingas suaugusiųjų ir vaikų (ypač jaunesnių nei 6 mėnesių) reakcijas į antikoaguliantų ir trombolizinių vaistų vartojimą. Skiriant gydymą, reikia atsižvelgti į su amžiumi susijusius hemostazės sistemos ypatumus.

Pagrindinė vaikų, sergančių tromboze, gydymo taktika yra skirti heparino terapiją pirmajame etape, vėliau pereinant prie ilgalaikio netiesioginių antikoaguliantų vartojimo. Rekomenduojama palaikomąjį gydymą antikoaguliantais atlikti mažiausiai 3 mėnesius po trombozės patogenezės veiksnių veikimo nutraukimo. Esant lengviems paveldimiems trombofilijos veiksniams, antikoaguliantų poveikį reikia pratęsti iki 6 mėnesių, o jei yra nuolatinė didelė pasikartojančios trombozės rizika, netiesioginius antikoaguliantus galima vartoti metų metus.

Pakaitinis C3II arba baltymo C koncentratų (IIC), AT III vartojimas gali būti atliekamas trombozinių epizodų, susijusių su sunkiu IIC, ns, AT III trūkumu, gydymui, trombozės profilaktikai, kai reikalingas invazinis gydymas arba kai pridedami papildomi trombozės rizikos veiksniai (pvz., infekcijos), ypač mažiems vaikams. Naujagimiams ir pirmųjų gyvenimo mėnesių vaikams antikoaguliantų ir trombolizinis gydymas gali būti neveiksmingas dėl mažo su amžiumi susijusio AT III ir plazminogeno lygio. Tokiu atveju nurodoma C3II infuzija.

Rekombinantinis audinių plazminogeno aktyvatorius (alteplazė) sėkmingai naudojamas arterijų ir venų trombozių tromboliziniam gydymui. Prourokinazės ir natrio heparino (heparino) derinys yra veiksmingas ir gana saugus vaikams.

Kiti antikoaguliantai yra sintetiniai hirudino analogai, kurie blokuoja aktyvias trombino vietas, įskaitant susijusias su fibrinogenu. Jie neturi įtakos APTT ir nesijungia su trombocitais, retai sukelia hemoragines komplikacijas. Yra įrodymų, kad jie veiksmingai vartojami vaikams.

Ankrodas – apsaugo nuo fibrino kryžminių jungčių susidarymo ir palengvina jo skilimą plazminu. Jis gerai pasitvirtino gydant heparino sukeltą trombocitopeniją su tromboze. Vaisto veiksmingumas vaikams gydant trombofiliją dar nebuvo tirtas.