Lėtinis hepatitas D

Lėtinis hepatitas D yra ūminio virusinio hepatito D pasekmė, pasireiškianti kaip superinfekcija lėtiniams HBV žymenų nešiotojams. HDV infekcijos lėtinės formos dažnis yra 60–70 %.

Hepatito D virusas turi citopatogeninį poveikį hepatocitams, nuolat palaiko uždegiminio proceso aktyvumą kepenyse ir todėl prisideda prie ligos progresavimo.

Kadangi aktyvią HDV replikaciją reguliuoja HBV buvimas, lėtinis hepatitas D paprastai neišsivysto dėl akivaizdžios koinfekcijos hepatito D ir B virusais. Lėtinis hepatitas D atsiranda dėl latentinės koinfekcijos ir yra ypač dažnas esant HDV superinfekcijai su lėtine HBV infekcija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Lėtinio hepatito D epidemiologija

Lėtinio hepatito D paplitimas smarkiai pasikeitė. Jei iki 1990 m. hepatito D dalis visų lėtinių hepatitų struktūroje vaikams siekė 30%, po 5 metų – iki 10, tai šiuo metu ji siekia tik 2,6%, o tai galima paaiškinti staigiu sergančių vaikų, hospitalizuotų Maskvos klinikose iš Vidurinės Azijos, Užkaukazijos ir Moldovos regionų, kurie, kaip žinoma, yra endeminiai hepatitui D, skaičiaus sumažėjimu.

Šiuo metu lėtinio hepatito D paplitimas Rusijoje yra 1%, o Vidurinės Azijos šalyse, ypač Turkmėnistane, lėtinio hepatito D dalis tarp lėtinio virusinio hepatito yra 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lėtinio hepatito D patomorfologija

Specifinių morfologinių pokyčių, būdingų lėtinei deltos infekcijai, nenustatyta. Kai kuriais atvejais uždegimas apsiriboja portalinėmis zonomis, o liga priskiriama gerybiniam lėtiniam minimalaus ir mažo aktyvumo hepatitui. Daugumai pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu B ir D, pasireiškia periportalinė infiltracija, kartu su parenchiminių ląstelių moline, susiliejančia arba tiltine nekroze. Gali būti ryški intralobulinė infiltracija.

Esant delta infekcijai, nustatomi trys lėtinio hepatito B histologiniai tipai:

• lėtinis didelio aktyvumo hepatitas, kuriame daugiausia yra periportalinių pokyčių ir vidutinio sunkumo difuzinis uždegimas skiltyje (70% pacientų);
• lėtinis hepatitas su tiltine nekroze ir lokalizuotu hepatocitų pažeidimu bei fibroze tiltinėje zonoje (20 % pacientų);
• lėtinis lobulinis hepatitas su intensyviu lobuliniu pažeidimu, susijusiu su makrofagų ir limfocitų kaupimusi sinusoiduose ir židinio hepatocitų nekrozės srityse (10% pacientų).

Paprastai delta infekcijos metu stebima atskirų hepatocitų arba parenchiminių ląstelių grupių eozinofilinė granuliuota degeneracija. Histologinių požymių kompleksas, pasireiškiantis smulkia hepatocitų steatozės eozinofiline degeneracija kartu su ryškia makrofagų reakcija, laikomas galimu hepatito delta viruso citopatinio poveikio pasireiškimu.

Nurodyta, kad parenchimos pažeidimo sunkumas sergant lėtiniu hepatitu B ir D yra žymiai didesnis nei sergant „grynu“ CHB.

Lėtiniu hepatitu B sergančių pacientų kepenų biopsijose pabrėžiama statistiškai reikšmingesnė mononuklearinė hiperplazija ir infiltracija vartų zonos srityje ir skiltelių viduje, palyginti su pacientais, sergančiais CHB, be delta infekcijos žymenų. Delta infekcijos sukelto didelio aktyvumo lėtinio hepatito morfologiniams pokyčiams būdingas jungiamojo audinio proliferacijos procesų pranašumas prieš uždegiminę reakciją kepenyse. Morfologiniame kepenų tyrime suaugusiems pacientams, sergantiems CHD, naudojant K. Ishak ir kt. (1995) metodą, nustatyta, kad beveik 90 % atvejų pastebėtas vidutinis arba didelis patologinio proceso aktyvumas, o kepenų cirozės stadija – 65 %. Šie duomenys atitinka kitų tyrėjų, kurie parodė reikšmingą kepenų pažeidimo sunkumą sergant CHB, rezultatus.

Todėl turimi leidiniai su delta infekcijos patomorfologijos analize neleidžia daryti galutinės išvados apie bet kokį specifiškumą ir išskyrimą nuo HB viruso kepenų pažeidimo, susijusio su hepatito delta virusu. Yra pavienių pranešimų apie lėtinį hepatitą D vaikystėje.

Vaikams, sergantiems lėtiniu hepatitu B ir kuriems buvo nustatyti mūsų stebėti delta viruso serologiniai žymenys, buvo nustatytas labai įvairus kepenų pažeidimo spektras – nuo minimalaus ir mažo aktyvumo lėtinio hepatito iki didelio aktyvumo lėtinio hepatito su perėjimu į cirozę; lėtinio lobulinio hepatito nepastebėta. Tačiau lyginant kepenų morfologinius pokyčius, atsižvelgiant į delta viruso žymenų buvimą ar nebuvimą, pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu D, buvo užfiksuotas sunkesnis uždegiminis procesas, palyginti su pacientais, sergančiais tik CHB. Mažo aktyvumo lėtinio hepatito, kai kraujo serume nėra anti-delta („gryno“ CHB), dalis nustatyta 32,2 % atvejų. Taigi, pacientų, sergančių delta infekcija, grupėje tarp lėtinio hepatito morfologinių variantų patologinis procesas, linkęs į cirozę, išsivystė dažniau (40 %) nei pacientų, neturinčių delta žymenų, grupėje (14,9 %) (p < 0,05).

Lėtinio hepatito D simptomai

Yra dviejų tipų lėtinė delta infekcija: kombinuotas lėtinis hepatitas D ir CHB; CHB, susijęs su HBV nešiojimu.

Pirmuoju variantu lėtinis hepatitas D pasireiškia esant nuolatinei aktyviai HBV replikacijai, kurią patvirtina atitinkamų HBV ir HDV žymenų buvimas kraujo serume.

Antrojo lėtinės deltos infekcijos varianto išskirtinis bruožas yra serologinių rodiklių, rodančių visavertę HBV replikaciją, nebuvimas. Remiantis klinikiniais stebėjimais, 52 % pacientų turėjo didelę tikimybę susirgti antruoju lėtinės deltos infekcijos variantu, nes nė vieno iš jų kraujo serume nebuvo HBeAg, tačiau buvo anti-HBE.

Kalbant apie bendrus anti-HBc, jie buvo aptikti visuose pacientų, sergančių abiejų tipų lėtine delta infekcija, kraujo serumo mėginiuose.

Serologinių žymenų profiliai lėtinėje delta infekcijoje

Serologinis žymuo	Kombinuotas CHB ir CHB	CHB HBV nešiojimo fone
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV DNR	+	-
HDV RNR	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Bendras anti-HDV kiekis	+	+

Pacientams, sergantiems mažo aktyvumo lėtiniu hepatitu D, pagrindiniai klinikiniai požymiai yra padidėjusios kepenys, kartais padidėjusi blužnis, ir galimi intoksikacijos simptomai – nuovargis ir dirglumas. Kai kuriems pacientams atsiranda „mėlynės“ ant galūnių, ekstrahepatiniai požymiai – telangiektazijos ar delnų eritema. Tarp funkcinių kepenų tyrimų pirmauja vidutinio sunkumo hiperenziemija ir tam tikras protrombino indekso sumažėjimas. Pacientams, sergantiems didelio aktyvumo lėtiniu hepatitu D, būdingi intoksikacijos simptomai ir dispoziniai reiškiniai. Beveik pusei pacientų pasireiškia padidėjęs nuovargis, emocinis nestabilumas ir agresyvumas santykiuose su giminaičiais ir bendraamžiais. Išlaikant apetitą, daugumai pacientų pasireiškia virškinimo trakto diskomforto požymiai – pykinimas, sunkumo jausmas epigastriniame regione ir dešiniajame hipochondriume, pilvo pūtimas. Odenos gelta ir subikteras retai registruojami. Visiems pacientams pastebima padidėjusios kepenys. Pusei pacientų pasireiškia padidėjusi blužnis, hemoraginis sindromas – „mėlynės“ ant galūnių, liemens, trumpalaikis kraujavimas iš nosies ir ribotas petechinis bėrimas. Dažnai pasitaiko mažų elementų pavidalo telangiektazijų, daugiausia ant veido, kaklo, rankų, būdinga delnų eritema, ryški disproteinemija.

Klinikiniai ir laboratoriniai lėtinio hepatito D, pereinančio į cirozę, požymiai daugiausia buvo ryškūs intoksikacijos simptomai, dispepsiniai reiškiniai, odos ir odenos gelta, reikšmingas kepenų padidėjimas ir sutankinimas, kuris visada atitiko didelį organo echogeniškumą ultragarso metu. Nuolatiniai simptomai buvo reikšmingas blužnies padidėjimas ir hemoraginės apraiškos, dažnai pasireiškiančios kraujavimu iš nosies ir petechiniais bėrimais. Beveik visiems pacientams nustatoma delnų eritema. Kartu su ryškiais klinikiniais simptomais šiems vaikams būdingas didelis kepenų ląstelių fermentų aktyvumas, staigus protrombino indekso ir sublimatinio titro sumažėjimas, padidėjęs γ-globulinų kiekis kraujo serume.

Remiantis D. T. Abdurakhmanovo (2004), Y. F. Liawo (1995), V. E. Syutkino (1999) stebėjimais, suaugusiems pacientams lėtinio hepatito D ir LHB kombinuota eiga yra reta – 10–16 % atvejų. Iš esmės pastebimas hepatito B viruso replikacijos slopinimas hepatito D virusu. Tuo pačiu metu LH klinikinis vaizdas reikšmingai nesiskiria nuo LHB. Vyrauja asteninio pobūdžio skundai (silpnumas, padidėjęs nuovargis, miego sutrikimai), svorio kritimas, skausmas ir sunkumas dešinėje hipochondrijoje. Kai kuriems pacientams stebima gelta. Biocheminis kraujo tyrimas užfiksuoja ALT ir AST aktyvumo padidėjimą 3–10 kartų, kai kuriais atvejais padidėja bilirubino kiekis dėl konjuguotos frakcijos, kartu padidėja GGTP lygis, taip pat vidutiniškai padidėja γ-globulinų koncentracija.

Lėtinio hepatito D eiga ir pasekmės

Sergantiesiems CHB superinfekcijos atveju hepatito delta virusu, be žaibiško hepatito išsivystymo rizikos, kaip ir HBV nešiotojams, yra itin didelė patologinio proceso kepenyse progresavimo ir spartaus kepenų cirozės išsivystymo tikimybė.

Šiuo atveju išskiriami trys pagrindiniai lėtinio hepatito D eigos variantai:

• sparčiai progresuojanti eiga, kai per kelis mėnesius iki 2 metų išsivysto dekompensacija ir kepenų nepakankamumas (5–10 % pacientų, daugiausia psichotropinių vaistų vartotojų);
• santykinai ramus ir neprogresuojantis kursas (15% pacientų);
• sunkios kepenų fibrozės ir cirozės išsivystymas per kelerius metus, stabili būklė ir dekompensacijos išsivystymas po 10–30 metų – 70–80 % pacientų.

Pastaraisiais metais, vertinant lėtinio hepatito D eigą ir prognozę, vis daugiau dėmesio skiriama hepatito D viruso genotipui. Nustatyta, kad I genotipui būdingas platus eigos variantų spektras; II genotipui būdinga lengva, dažniausiai neprogresuojanti eiga, o III genotipas – sunkiausia, sparčiai progresuojanti eiga, kurios ankstyva baigtis yra kepenų cirozė.

Lėtinis hepatitas D pasižymi ilgalaikiu aktyvumo išsilaikymu. Per 2–10 metų stebėjimo laikotarpį tik 24 % pacientų patiria nuolatinę remisiją.

HBV ir hepatito D viruso ryšys lėtinio hepatito B ir D procese atrodo dviprasmiškas. Daugelis tyrėjų pabrėžia hepatito delta viruso slopinamąjį poveikį HBV aktyvumui. Tuo pačiu metu, anot kitų autorių, CHB ir CHD gali tęstis ilgą laiką, pasireiškus abiejų patogenų replikacinio aktyvumo požymiams.

Stebėjimai rodo, kad sergant CHB ir CHD, HBeAg serologinė konversija į anti-HB vyksta palaipsniui, o HBV DNR išnyksta tęsiant hepatito delta viruso replikaciją (delta antigenas išlieka kepenų ląstelėse, o anti-delta – kraujo serume dideliais titrais). Matyt, laikui bėgant visavertė HBV replikacija nutrūksta, o patologinio proceso aktyvumas kepenyse išlieka dėl hepatito delta viruso dauginimosi. Šis esminis klausimas reikalauja tolesnių tyrimų.

Lėtinio hepatito D diagnozė

Superinfekcija hepatito delta virusu lėtinės HB viruso infekcijos fone pasireiškia klinikiniais ūminio hepatito simptomais. Lemiamą reikšmę turi anksčiau nebuvusių anti-delta IgM nustatymas kraujo serume. Diagnostinę reikšmę turi HBsAg koncentracijos sumažėjimas superinfekcijos hepatito delta virusu metu. Be kitų delta superinfekcijos diagnostinių kriterijų, būdingas anti-HBc titrų sumažėjimas arba jų visiškas išnykimas.

Svarbu pažymėti, kad M. Rizzettо (2000) nurodo, jog esant aiškiam klinikiniam delta superinfekcijos vaizdui, vienintelis viruso žymuo gali būti delta antigenas kepenų audinyje. Delta superinfekcijos diagnostiniai sunkumai ypač būdingi, kai ji pasireiškia hepatito B viruso nešiotojams arba pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B, kurie nežino apie savo nešiojimą ar ligą. Šiais atvejais HBsAg nustatymas tipinio hepatito klinikiniame vaizde aiškiai orientuoja gydytoją tik į virusinį hepatitą B, ir tik delta viruso žymenų nustatymas ir nuolatinis HB5A§ išsilaikymas leidžia nustatyti teisingą diagnozę.

Taip pat galima trečia situacija, kai delta infekcijos pradžia esamame CHB nežinoma ir diagnozuojama kito klinikinio ar tolesnio tyrimo metu. Pagrindiniai delta infekcijos kriterijai šiais atvejais yra anti-delta IgM ir bendro anti-delta nustatymas esant nuolat dideliems titrams. Subklinikinio CHB atveju delta infekcijos buvimas gali būti nustatytas remiantis anti-delta nustatymu esant padidėjusiems titrams.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Lėtinio hepatito D gydymas

Atsižvelgiant į nuolatinius imunologinius sutrikimus (T sistemos imuninių parametrų trūkumą ir disbalansą, makrofagų slopinimą) pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu D, dauguma klinikų mano, kad imuninei būklei koreguoti tikslinga naudoti imunomoduliacinius vaistus. Kaip imunokorektoriai buvo naudojami levamizolis (Decaris), BCG vakcina ir užkrūčio liaukos vaistas taktivinas.

Vaikams, sergantiems lėtiniu hepatitu D, vartojant taktivin, T limfocitų kiekis, kuris buvo sumažėjęs prieš pradedant gydymą, padidėjo 20–30 %, o T helperių/T slopiklių santykis susilygino – nuo 10±2,4 iki 4,7–0,62 (p 0,05). Baigus gydymą taktivin, 1 iš 6 pacientų pastebėta klinikinė ir biocheminė remisija, trukusi nuo 6 mėnesių iki 1 metų.

Taigi, imunokorekcinė lėtinio hepatito D terapija sukelia teigiamus imunologinių parametrų pokyčius, tačiau neturi reikšmingos įtakos patogeno replikacijai; remisija pastebėta tik pavieniams pacientams.

Suaugusiems pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu D, timozino, ribavirino ir lamivudino vartojimas buvo neveiksmingas (Garripoli A. ir kt., 1994; Lau DT ir kt., 2000).

Šiuo metu vienintelis vaistas lėtiniu hepatitu D sergantiems pacientams gydyti yra interferonas alfa, skiriamas didelėmis dozėmis – nuo 5 iki 10 milijonų TV per dieną 12 mėnesių ar ilgiau. Nuolatinis atsakas stebimas tik 10–15 % pacientų. Pasak šalies klinikų gydytojų, nuolatinio atsako dažnis po 12 mėnesių trukmės interferono alfa kurso pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu D, buvo 16,6 %.

Apibendrinant rezultatus, reikėtų pabrėžti, kad imunomoduliacinės terapijos ir interferono terapijos veiksmingumas gydant lėtinį hepatitą D vaikams yra mažas ir nestabilus, kas sutampa su Di Marco ir kt. (1996) duomenimis.

Tą pačią išvadą dėl lėtinio hepatito D gydymo daro ir kiti klinicistai. Pavyzdžiui, F. Rosma ir kt. (1991) atsitiktinių imčių tyrime parodė, kad vartojant alfa interferoną visuotinai priimta 3 milijonų TV paros doze 6–12 mėnesių suaugusiems pacientams, remisija nepasiekiama pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu D. Tiesa, labai didelių alfa interferono dozių (9–10 milijonų TV per parą) skyrimas suaugusiems pacientams prisideda prie remisijos pradžios 15–25 % lėtinio hepatito D atvejų. Tačiau žinoma, kad didinant interferono dozę, padažnėja sunkūs vaisto šalutiniai poveikiai.