Paveldima sferocitozė (Minkovskio-Šofaro liga)

Paveldima sferocitozė (Minkowski-Chauffard liga) yra hemolizinė anemija, pagrįsta membraninių baltymų struktūriniais ar funkciniais sutrikimais, atsirandančiais dėl ląstelės viduje esančios hemolizės.

Vokiečių terapeutas O. Minkowski (1900) pirmasis aprašė šeiminę hemolizinę anemiją; prancūzų terapeutas M. A. Chauffard (1907) atrado eritrocitų atsparumo sumažėjimą ir su tuo susijusį hemolizės padidėjimą pacientams.

Liga yra plačiai paplitusi, jos paplitimas populiacijoje yra 1:5000. Ji perduodama autosominiu dominantiniu būdu; apie 25 % atvejų yra sporadiniai, kuriuos sukelia naujos mutacijos atsiradimas.

Tai dažniau pasitaiko Šiaurės Europos gyventojams, kur ligos paplitimas yra 1 iš 5000 gyventojų.

Autosominis dominantinis paveldėjimas pasitaiko maždaug 75 % atvejų. Anemijos sunkumas ir sferocitozės laipsnis šeimos nariams gali skirtis. 25 % atvejų šeimos anamnezėje nėra. Kai kuriems pacientams laboratorinių parametrų pokyčiai yra minimalūs, o tai rodo autosominį recesyvinį paveldėjimo modelį, o kiti atvejai yra savaiminių mutacijų rezultatas.

Kaip vystosi Minkowski-Chauffard liga?

Susijęs su paveldimu eritrocitų membranos defektu, pasireiškiančiu tam tikrų struktūrinių baltymų (spektrinų, ankirinų, aktinų) trūkumu. Šie baltymai padeda išlaikyti abipus įgaubtą eritrocitų formą ir tuo pačiu metu leidžia jiems deformuotis, kai jie praeina pro siaurus kapiliarus. Yra izoliuotas dalinis spektrino trūkumas, kombinuotas spektrino ir ankirino trūkumas (30–60 % atvejų), dalinis 3 juostos baltymo trūkumas (15–40 % atvejų), 4.2 baltymo ir kitų, mažiau reikšmingų baltymų trūkumas. Šių baltymų trūkumas destabilizuoja eritrocitų membranos lipidinę struktūrą ir sutrinka membranos natrio-kalio siurblio veikimas. Padidėja eritrocitų pralaidumas natrio jonams. Patekęs į ląstelę, natris kartu su savimi traukia vandenį. Patindamas eritrocitas įgauna sferinę formą – energetiškai naudingiausią. Tuo pačiu metu jo skersmuo sumažėja, bet storis padidėja. Toks eritrocitas dėl pakitusios membranos struktūros negali transformuotis, praeidamas pro mažas blužnies tarpines ertmes, kur sumažėja gliukozės ir cholesterolio koncentracija, o tai prisideda prie dar didesnio eritrocitų patinimo. Šį praėjimą lydi lipidinių struktūrų atsiskyrimas. Eritrocitas tampa vis labiau defektyvus ir mažas. Tokį eritrocitą blužnies makrofagai suvokia kaip svetimkūnį, jį pagrobia ir sunaikina. Taigi, vyksta tarpląstelinė hemolizė. Eritrocitų gyvavimo trukmė smarkiai sutrumpėja (iki 12–14 dienų) dėl didelio jų susidėvėjimo, nes reikia daugiau energijos pašalinti iš ląstelės natrio jonus, kurie į ląstelę patenka per daug. Padidėja kompensacinė eritrolizė kaulų čiulpuose. Dėl hemolizės padidėja netiesioginio bilirubino kiekis kraujyje, tačiau staigaus padidėjimo nėra, nes kepenys žymiai padidina savo funkcinį aktyvumą: padidina tiesioginio bilirubino susidarymą, dėl to padidėja jo koncentracija tulžyje ir kiekis tulžies latakuose. Tokiu atveju tulžies pūslėje ir latakuose dažnai susidaro bilirubino akmenys – išsivysto tulžies akmenligė. Dėl to gali pasireikšti mechaninė gelta: padidėja sterkobilinogeno kiekis ir urobilino kiekis. Po 10 metų amžiaus tulžies akmenys aptinkami pusei pacientų, kuriems nebuvo atlikta splenektomija.

Paveldimos sferocitozės (Minkowski-Chauffard ligos) patogenezė

Minkowski-Chauffard ligos simptomai

Klinikinio vaizdo sunkumą ir įvairovę lemia eritrocitų membranoje trūkstamo struktūrinio baltymo tipas (spektrino α grandinės trūkumas paveldimas autosominiu dominantiniu būdu ir yra lengvas, o beta grandinės trūkumas sukelia sunkią ligą, paveldimą autosominiu recesyviniu būdu). Puse atvejų paveldima sferocitozė pasireiškia jau naujagimių laikotarpiu, imituodama naujagimio hemolizinės ligos arba užsitęsusios konjugacinės hiperbilirubinemijos vaizdą. Hemolizinės krizės klinikinį vaizdą sudaro simptomų triada: blyškumas, gelta, splenomegalija. Krizes gali išprovokuoti infekcinės ligos, daugelio vaistų vartojimas, tačiau jos gali būti ir savaiminės. Tarpkriziniu laikotarpiu pacientai nesiskundžia, tačiau padidėjusi jų blužnis visada apčiuopiama. Kuo sunkesnė liga, tuo ryškesni tam tikri fendipiniai požymiai, būtent: bokštinė kaukolė, gotikinis gomurys, plati nosies tiltelis, dideli tarpai tarp dantų. Šie kaulinio audinio pokyčiai susiję su kompensacine kaulų čiulpų hiperplazija (eritroidiniu gemalu) ir dėl to plokščiųjų kaulų osteoporoze. Priklausomai nuo paveldimos sferocitozės sunkumo, klinikinių simptomų išraiškos laipsnis gali skirtis. Kartais gelta gali būti vienintelis simptomas, dėl kurio pacientas kreipiasi į gydytoją. Būtent šiems asmenims tinka garsioji M. A. Chauffardo išraiška: „Jie labiau serga gelta nei gelta.“ Greta tipiškų klasikinių ligos požymių, yra ir paveldimos sferocitozės formų, kai hemolizinė anemija gali būti taip gerai kompensuojama, kad pacientas apie ligą sužino tik po atitinkamo tyrimo.

Paveldimos sferocitozės (Minkowski-Chauffard ligos) simptomai

Minkowski-Chauffard ligos komplikacijos

Dažniausia paveldimos sferocitozės komplikacija yra tulžies akmenligės išsivystymas dėl bilirubino apykaitos sutrikimo. Dažnai mechaninė gelta sergant tulžies akmenlige dažnai painiojama su hemolizine krize. Esant akmenims tulžies pūslėje, cholecistektomija atliekama kartu su splenektomija. Vien tik cholecistektomijos atlikimas yra netikslingas, nes vykstanti hemolizė anksčiau ar vėliau sukels akmenų susidarymą tulžies latakuose.

Trofinių opų susidarymas yra gana reta komplikacija, pasitaikanti vaikams. Opos atsiranda dėl raudonųjų kraujo kūnelių irimo, dėl kurio atsiranda kraujagyslių trombozė ir išemijos išsivystymas.

Labai retai pasitaiko vadinamųjų aregeneracinių arba aplazinių krizių, kai padidėjusi hemolizė kelias dienas nėra lydima padidėjusios eritropoezės. Dėl to iš kraujo išnyksta retikulocitai, sparčiai didėja anemija, sumažėja netiesioginio bilirubino kiekis. Šiuo metu pagrindinis šios komplikacijos etiologinis vaidmuo tenka parvovirusui (B 19).

[ 1 ]

Kaip atpažinti paveldimą sferocitozę?

Šios ligos diagnozė gana paprasta. Šie požymiai leidžia neabejoti paveldimos sferocitozės diagnozei: gelta, veido kaukolės deformacija, padidėjusi blužnis, eritrocitų sferocitozė, sumažėjęs jų osmosinis pasipriešinimas, didelė retikulocitozė. Kruopšti anamnezės surinkimas vaidina svarbų vaidmenį nustatant teisingą diagnozę. Paprastai panašūs simptomai gali būti pastebėti ir vienam iš paciento tėvų, nors jų sunkumas gali skirtis (pavyzdžiui, periodinė odenos gelta). Retais atvejais tėvai yra visiškai sveiki. Diagnostiniai sunkumai dažnai kyla dėl tulžies akmenų ligos, kuri paprastai lydi paveldimą mikrosferocitozę (dėl bilirubino akmenų susidarymo latakuose ir tulžies pūslėje). Netiesioginę bilirubinemiją, būdingą hemolizei, tulžies akmenų ligos atveju pakeičia tiesioginė bilirubinemija – atsiranda mechaninė gelta. Skausmas tulžies pūslės srityje, tam tikras kepenų padidėjimas yra dažni paveldimos mikrosferocitozės požymiai. Dažnai daugelį metų pacientai klaidingai laikomi sergančiais tulžies takų ar kepenų liga. Viena iš klaidingos diagnozės priežasčių šiuo atveju yra informacijos apie retikulocitus trūkumas.

Laboratorinė diagnostika apima daugybę tyrimų.

Klinikinis kraujo tyrimas – nustatoma normochrominė hiperregeneracinė anemija, eritrocitų mikrosferocitozė. Krizės metu gali būti neutrofilinė leukocitozė su poslinkiu į kairę. Būdingas ESR padidėjimas.

Biocheminė kraujo analizė atskleidžia padidėjusį netiesioginio bilirubino, geležies ir LDH kiekį serume.

Būtina tirti eritrocitų osmosinį atsparumą įvairių koncentracijų natrio chlorido tirpaluose. Paveldimos sferocitozės atveju pastebimas minimalaus osmosinio pasipriešinimo sumažėjimas, kai mažiausiai atsparių eritrocitų hemolizė prasideda jau esant 0,6–0,7 % natrio chlorido koncentracijai (norma yra 0,44–0,48 %). Maksimalus pasipriešinimas gali padidėti (norma yra 0,28–0,3 %). Tarp pacientų, sergančių paveldima sferocitoze, yra asmenų, kurie, nepaisant akivaizdžių eritrocitų morfologijos pokyčių, normaliomis sąlygomis turi normalų eritrocitų osmosinį atsparumą. Tokiais atvejais būtina jį tirti po preliminarios 24 valandų eritrocitų inkubacijos.

Paveldimos sferocitozės eritrocitų morfologiniai požymiai yra sferinė forma (sferocitai), sumažėjęs skersmuo (vidutinis eritrocitų skersmuo yra <6,4 μm) ir padidėjęs storis (2,5–3 μm, kai norma yra 1,9–2,1 μm), kai vidutinis eritrocitų tūris paprastai yra normalus. Šiuo atžvilgiu daugumoje ląstelių centrinio klirenso nematyti, nes eritrocitas keičia formą iš abipus įgaubto į sferinį.

Hemoglobino kiekis eritrocituose išlieka fiziologinės normos ribose arba šiek tiek didesnis. Spalvų indeksas artimas 1,0. Price-Jones eritrocitometrinė kreivė yra ištempta, pasislinkusi į kairę.

Kaulų čiulpų punkcija nėra privaloma. Ji atliekama tik neaiškiais atvejais. Mielogramoje turėtų matytis kompensacinis eritroidinės kraujodaros linijos dirginimas.

Norint atlikti diferencinę diagnostiką su imunine hemolizine anemija, būtina atlikti Kumbso testą. Paveldimos sferocitozės atveju jis yra neigiamas.

Eritrocitų membranų baltymų elektroforezė kartu su kiekybiniu baltymų nustatymu leidžia galutinai ir patikimai patvirtinti paveldimos sferocitozės diagnozę.

Diferencinė diagnozė

Eritrocitų sferocitozė ir kiti hemolizės požymiai (gelta, padidėjusi blužnis, retikulocitozė) taip pat nustatomi sergant autoimuninėmis hemolizinėmis anemijomis. Tačiau, skirtingai nei paveldimos mikrosferocitozės atveju, pastarųjų atveju kaukolės kaulai nepakito, nė vienam iš tėvų nebūna paveldimos mikrosferocitozės požymių; pasireiškus pirmiesiems klinikiniams autoimuninės hemolizės požymiams, reikšmingo blužnies padidėjimo ar skausmo tulžies pūslėje nėra, tačiau eritrocitų anizocitozė ir poikilocitozė yra ryškesnės nei esant mikrosferocitozei. Abejotinais atvejais būtina atlikti Kumbso testą, kuris daugeliu autoimuninės hemolizinės anemijos atvejų yra teigiamas (tiesioginis testas), o esant paveldimai mikrosferocitozei – neigiamas.

Paveldimos sferocitozės (Minkowski-Chauffard ligos) diagnozė

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Minkowski-Chauffard ligos gydymas

Hemolizinės krizės metu, kai hemoglobino kiekis sumažėja žemiau 70 g/l, taikoma pakaitinė terapija raudonaisiais kraujo kūneliais. Kai kuriais atvejais detoksikacijos tikslais reikalinga infuzinė terapija. Esant dideliam bilirubino kiekiui, nurodomas gydymas albuminu. Ne krizės laikotarpiu reikia gydyti cholereticiniais vaistais. Esant sunkiai ligos eigai ir kartu su fizinio vystymosi atsilikimu, lydimiems dažnų krizių, reikalaujančių nuolatinės pakaitinės terapijos, nurodoma splenektomija. Be to, splenektomijos indikacija yra hipersplenizmo išsivystymas. Splenektomija šios patologijos neišgydo, tačiau pašalinus blužnį išnyksta pagrindinė raudonųjų kraujo kūnelių irimo platforma ir pailgėja jų gyvavimo trukmė. Paprastai vaikams, kuriems pašalinta blužnis, hemolizinės krizės nepasikartoja. Yra ir neigiamų splenektomijos aspektų. Blužnies pašalinimas neigiamai veikia vaiko organizmo imunologinį reaktyvumą, sumažėja leukocitų fagocitinis aktyvumas, padidėja jautrumas parazitinėms, grybelinėms ir virusinėms infekcijoms. Manoma, kad pašalinus blužnį išsivysto hiposplenizmo sindromas, kuris pasireiškia gyvybingumo sumažėjimu, protiniu labilumu ir darbingumo sumažėjimu. Potencialūs splenektomijos rizikos veiksniai yra techniniai sunkumai operacijos metu pacientams, turintiems didelius organus, kraujavimas operacijos metu ir po jos, taip pat infekcinės ir septinės komplikacijos. Vaikams, kuriems splenektomija buvo atlikta jaunesniems nei 5 metų amžiaus, vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu pasitaikė mirtinų bakterinių infekcijų atvejų. Štai kodėl splenektomija nerekomenduojama jaunesniems nei 5 metų amžiaus. Pasirengimas splenektomijai apima pneumokokinių ir meningokokinių vakcinų įvedimą 2 savaites prieš operaciją, gliukokortikoidų ir IVIG. Per ateinančius 2 metus nurodomas mėnesinis bicilino-5 vartojimas. Pastaraisiais metais plačiai atliekama laparoskopinė splenektomija, kuri turi žymiai mažiau chirurginių ir pooperacinių komplikacijų, palieka minimalų kosmetinį defektą ir leidžia sutrumpinti paciento buvimą ligoninėje. Alternatyva splenektomijai gali būti laikoma endovaskulinė blužnies okliuzija – medžiagų įvedimas į blužnies arteriją, kurios sukelia jos spazmą ir vėliau veda prie blužnies infarkto išsivystymo. 2–5 % audinių po organo okliuzijos išlaiko kraujo tiekimą dėl kolateralių. Tai palaiko organizmo imunologinį reaktyvumą, o tai svarbu pediatrinėje praktikoje. Ši operacija turi minimalų komplikacijų skaičių. Užsienyje proksimalinė blužnies embolizacija dažniausiai naudojama kelias dienas prieš splenektomiją, siekiant sumažinti komplikacijų riziką po operacijos.

Kaip gydoma paveldima sferocitozė (Minkowski-Chauffard liga)?

Išėjimas

Lengvais ligos atvejais, taip pat laiku atlikus splenektomiją, rezultatas yra palankus. Paveldimos sferocitozės eiga yra banguota. Prasidėjus krizei, pagerėja klinikiniai ir laboratoriniai rodikliai, atsiranda remisija, kuri gali trukti nuo kelių savaičių iki kelerių metų.