Paveldimasis fosfatinis diabetas (vitamino D-rezistentiškas, hipofosfateminis, rachitas)

Paveldimas fosfatinis diabetas yra heterogeniška paveldimų sutrikimų grupė, susijusi su fosfatų ir vitamino D metabolizmu. Hipofosfateminis rachitas yra sutrikimas, kuriam būdinga hipofosfatemija, kalcio malabsorbcija ir vitaminui D atsparus rachitas arba osteomaliacija. Simptomai yra kaulų skausmas, lūžiai ir augimo sutrikimas. Diagnozė nustatoma matuojant fosfato, šarminės fosfatazės ir 1,25-dihidroksivitamino D3 kiekį serume. Gydymas apima geriamąjį fosfatą ir kalcitriolį.

[ 1 ], [ 2 ]

Fosfatinio diabeto priežastys ir patogenezė

Šeiminis hipofosfateminis rachitas paveldimas dominantiniu būdu, susijusiu su X chromosoma. Sporadiškai įgyto hipofosfateminio rachito atvejai kartais siejami su gerybiniais mezenchiminiais navikais (onkogeniniu rachitu).

Liga pasireiškia sumažėjusia proksimalinių kanalėlių fosfatų reabsorbcija, dėl kurios atsiranda hipofosfatemija. Šį defektą lemia faktorių cirkuliacija ir jis yra susijęs su pirminiais osteoblastų funkcijos sutrikimais. Taip pat sumažėja kalcio ir fosfato absorbcija žarnyne. Kaulų mineralizacijos sutrikimas labiau susijęs su mažu fosfatų kiekiu ir osteoblastų disfunkcija nei su mažu kalcio kiekiu ir padidėjusiu prieskydinės liaukos hormono kiekiu kalcio trūkumo rachito atveju. Kadangi 1,25-dihidroksicholekalciferolio (1,25-dihidroksivitamino D) kiekis yra normalus arba šiek tiek sumažėjęs, galima įtarti aktyvių vitamino D formų susidarymo sutrikimą; hipofosfatemija paprastai turėtų sukelti padidėjusį 1,25-dihidroksivitamino D kiekį.

Hipofosfateminis rachitas (fosfatinis diabetas) išsivysto dėl sumažėjusios fosfatų reabsorbcijos proksimaliniuose kanalėliuose. Ši kanalėlių disfunkcija stebima atskirai, paveldėjimo tipas yra dominuojantis, susijęs su X chromosoma. Be to, fosfatinis diabetas yra vienas iš Fanconi sindromo komponentų.

Paraneoplastinį fosfatinį diabetą sukelia naviko ląstelės, gaminančios parathormoną primenantį faktorių.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fosfatinio diabeto simptomai

Hipofosfateminis rachitas pasireiškia įvairiais sutrikimais – nuo besimptomės hipofosfatemijos iki vystymosi sutrikimų ir mažo ūgio, iki sunkaus rachito ar osteomaliacijos klinikinių požymių. Vaikams, pradėjus vaikščioti, simptomai paprastai skiriasi: išlinkusios kojos ir kiti kaulų deformacijos, pseudolūžiai, kaulų skausmas ir mažas ūgis. Kaulų augliai raumenų prisitvirtinimo vietose gali riboti judesius. Rachitiniai stuburo ar dubens kaulų pokyčiai, emalio defektai ir spazmofilija, kurie išsivysto sergant vitamino D trūkumo rachitu, hipofosfateminio rachito atveju stebimi retai.

Pacientams turėtų būti matuojamas kalcio, fosfato, šarminės fosfatazės, 1,25-dihidroksivitamino D ir GPT kiekis serume, taip pat fosfatų išsiskyrimas su šlapimu. Sergant hipofosfateminiu rachitu, fosfatų kiekis serume yra mažas, tačiau su šlapimu išsiskyrimas didelis. Kalcio ir PTH kiekis serume yra normalus, tačiau šarminės fosfatazės kiekis dažnai būna padidėjęs. Sergant kalcio stokos rachitu, yra hipokalcemija, hipofosfatemijos nėra arba ji yra lengva, o fosfatų išsiskyrimas su šlapimu nėra padidėjęs.

Hipofosfatemija nustatoma jau naujagimiui. 1–2 gyvenimo metais išsivysto klinikiniai ligos simptomai: augimo sulėtėjimas, ryškios apatinių galūnių deformacijos. Raumenų silpnumas yra vidutinis arba jo nėra. Būdingos neproporcingai trumpos galūnės. Suaugusiesiems osteomaliacija vystosi palaipsniui.

Iki šiol aprašyti 4 paveldimų hipofosfateminių rachitų sutrikimų tipai.

I tipo – su X chromosoma susijusi hipofosfatemija – vitamino D atsparus rachitas (hipofosfateminė tubulopatija, šeiminė hipofosfatemija, paveldimas fosfatinis inkstų diabetas, inkstų fosfatinis diabetas, šeiminis persistuojantis fosfatinis diabetas, inkstų kanalėlių rachitas, Albright-Butler-Bloomberg sindromas) – liga, kurią sukelia sumažėjusi fosfatų reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose ir pasireiškianti hiperfosfaturija, hipofosfatemija bei rachito tipo pokyčių, atsparių įprastoms vitamino D dozėms, išsivystymu.

Daroma prielaida, kad sergant su X chromosoma susijusiu hipofosfateminiu rachitu, sutrinka 1-α-hidroksilazės aktyvumo reguliavimas fosfatu, o tai rodo vitamino D metabolito 1,25(OH)2D3 sintezės defektą. 1,25(OH)2D3 koncentracija pacientų organizme yra nepakankamai sumažinta, atsižvelgiant į esamą hipofosfatemijos laipsnį.

Liga pasireiškia iki 2 metų amžiaus. Būdingiausi požymiai yra šie:

• augimo sulėtėjimas, pritūpimas, didelė raumenų jėga; nėra emalio hipoplazijos nuolatiniuose dantyse, tačiau atsiranda pulpos ertmės išsiplėtimas; alopecija;
• hipofosfatemija ir hiperfosfaturija esant normaliam kalcio kiekiui kraujyje ir padidėjusiam šarminės fosfatazės aktyvumui;
• ryškios kojų deformacijos (prasidėjus vaikščiojimui);
• Rentgeno spinduliais nustatyti rachito tipo kaulų pokyčiai – plati diafizė su žievės sluoksnio sustorėjimu, šiurkštus trabekulinis raštas, osteoporozė, apatinių galūnių vagusinė deformacija, uždelstas skeleto formavimasis; padidėjęs bendras kalcio kiekis skelete.

Rūgščių ir šarmų pusiausvyros bei elektrolitų kiekio plazmoje sutrikimų nepastebėta. Parathormono kiekis kraujyje normalus. Neorganinio fosforo kiekis kraujo serume sumažėjęs iki 0,64 mmol/l ir mažiau (norma yra 1,29–2,26 mol/l). Kalcio kiekis kraujo serume normalus.

Fosfatų reabsorbcija inkstuose sumažėja iki 20–30 % ar mažiau, fosforo išsiskyrimas su šlapimu padidėja iki 5 g/parą; šarminės fosfatazės aktyvumas padidėja (2–4 kartus, palyginti su norma). Hiperaminoacidurija ir gliukozurija nėra būdingos. Kalcio išsiskyrimas nepakinta.

Remiantis reakcija į vitamino D įvedimą, yra 4 klinikiniai ir biocheminiai fosfatinio diabeto variantai. Pirmuoju variantu neorganinių fosfatų kiekio padidėjimas kraujyje gydymo metu yra susijęs su padidėjusia reabsorbcija inkstų kanalėlėse, antruoju - padidėja fosfatų reabsorbcija inkstuose ir žarnyne, trečiuoju - padidėjusi reabsorbcija vyksta tik žarnyne, o ketvirtuoju - jautrumas vitaminui D žymiai padidėja, todėl net santykinai mažos vitamino D dozės sukelia intoksikacijos požymius.

II tipas – hipofosfateminio rachito forma – yra autosominiu dominantiniu būdu paveldima, su X chromosoma nesusijusi liga. Ligai būdingi šie požymiai:

• ligos pradžia 1-2 metų amžiaus;
• kojų kreivumas pradėjus vaikščioti, bet be ūgio pokyčių, stiprus kūno sudėjimas, skeleto deformacijos;
• hipofosfatemija ir hiperfosfaturija esant normaliam kalcio kiekiui ir vidutiniam šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimui;
• Rentgenologiškai: lengvi rachito požymiai, bet su ryškia osteomalacija.

Elektrolitų sudėties, rūgščių ir šarmų pusiausvyros, prieskydinės liaukos hormono koncentracijos, kraujo aminorūgščių sudėties, kreatinino kiekio ar likusio azoto serume pokyčių nepastebėta. Šlapimo pokyčiai nėra tipiški.

III tipas – autosominiu recesyviniu būdu paveldimas vitamino D priklausomybės atvejis (hipokalceminis rachitas, osteomaliacija, hipofosfateminis vitamino D priklausomas rachitas su aminoacidurija). Ligos priežastis yra 1,25(OH)2D3 susidarymo inkstuose sutrikimas, dėl kurio sutrinka kalcio absorbcija žarnyne ir tiesioginis vitamino D poveikis specifiniams kaulų receptoriams, hipokalcemija, hiperaminoacidurija, antrinis hiperparatiroidizmas, sutrikusi fosforo reabsorbcija ir hipofosfatemija.

Liga prasideda nuo 6 mėnesių iki 2 metų amžiaus. Būdingiausi požymiai yra šie:

• jaudrumas, hipotenzija, traukuliai;
• Hipokalcemija, hipofosfatemija, hiperfosfaturija ir padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje. Taip pat pastebėta padidėjusi parathormono koncentracija plazmoje, generalizuota aminorūgštys šlapime ir sutrikęs, kartais – šlapimo rūgštėjimo sutrikimas.
• vėlyva ėjimo pradžia, žemas ūgis, sunkūs sparčiai besivystantys deformacijos, raumenų silpnumas, emalio hipoplazija, dantų anomalijos;
• Rentgeno tyrimo metu matomi ryškūs rachitiniai ilgųjų vamzdinių kaulų augimo zonų pokyčiai, žievinio sluoksnio plonėjimas, polinkis į osteoporozę. Rūgščių ir šarmų pusiausvyros bei likutinio azoto kiekio pokyčių nėra, tačiau kraujyje smarkiai sumažėja l,25(OH)2D3 koncentracija.

IV tipas – vitamino D3 trūkumas – paveldimas autosominiu recesyviniu būdu arba pasireiškia sporadiškai ir daugiausia paveikia mergaites. Ligos pradžia pastebima ankstyvoje vaikystėje; jai būdingi:

• kojų kreivumas, skeleto deformacija, traukuliai;
• dažna alopecija ir kartais dantų anomalijos;
• Radiologiškai nustatomi įvairaus laipsnio rachitiniai pokyčiai.

Fosfatinio diabeto diagnozė

Vienas iš požymių, leidžiančių įtarti fosfatinį diabetą, yra standartinių vitamino D dozių (2000–5000 TV/dieną) neefektyvumas vaikui, sergančiam rachitu. Tuo pačiu metu terminas „vitaminui D atsparus rachitas“, anksčiau vartotas fosfatiniam diabetui apibūdinti, nėra visiškai teisingas.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Fosfatinio diabeto laboratorinė diagnostika

Pacientams, sergantiems hipofosfateminiu rachitu, nustatoma hiperfosfaturija ir hipofosfatemija. Parathormono kiekis kraujyje nepakinta arba padidėja. Kai kuriems pacientams sumažėja kanalėlių epitelio ląstelių jautrumas parathormonui. Kartais padidėja šarminės fosfatazės aktyvumas. Hipokalcemija stebima pacientams, gydomiems nepakankamomis fosforo preparatų dozėmis.

Fosfatinio diabeto instrumentinė diagnostika

Rentgeno tyrimu kaulai atskleidžia plačią metafizę, vamzdinių kaulų žievinio sluoksnio sustorėjimą. Kalcio kiekis kauluose paprastai yra padidėjęs.

Fosfatinio diabeto diferencinė diagnozė

Būtina atskirti paveldimą fosfatų diabetą nuo vitamino D trūkumo sukelto rachito, kuris gerai reaguoja į kompleksinį gydymą, de Toni-Debre-Fanconi sindromo ir osteopatijos esant lėtiniam inkstų nepakankamumui.

Jei fosfatinio diabeto simptomai pirmą kartą pasireiškia suaugusiam žmogui, reikia įtarti onkogeninę hipofosfateminę osteomalaciją. Šis paraneoplastinio sindromo variantas stebimas sergant daugeliu navikų, įskaitant odos navikus (daugybinius displazinius apgamus).

[ 10 ], [ 11 ]

Fosfatinio diabeto gydymas

Gydymas apima 10 mg/kg fosfato vartojimą per burną 4 kartus per dieną neutralaus fosfato tirpalo arba tablečių pavidalu. Kadangi fosfatas gali sukelti hiperparatiroidizmą, vitaminas D skiriamas kalcitriolio pavidalu, pradedant nuo 0,005–0,01 mcg/kg dozės per burną vieną kartą per dieną, vėliau – 0,015–0,03 mcg/kg dozės per burną vieną kartą per dieną kaip palaikomąją dozę. Fosfatų kiekis padidėja, o šarminės fosfatazės kiekis sumažėja, išnyksta rachito simptomai ir padidėja augimo greitis. Hiperkalcemija, hiperkalciurija ir nefrokalcinozė, kai sumažėja inkstų funkcija, gali apsunkinti gydymą. Suaugusiems pacientams, sergantiems onkogeniniu rachitu, pastebimas pagerėjimas pašalinus smulkialąstelinį mezenchiminį naviką, kuris gamina humoralinį faktorių, mažinantį fosfatų reabsorbciją proksimaliniuose inkstų kanalėliuose.

Fosfatinio diabeto gydymą rekomenduojama pradėti nuo fosforo preparatų (1–2 g/d.), o vėliau pereiti prie vitamino D vartojimo. Šis metodas leidžia pasiekti efektą skiriant vitaminą D vidutinėmis dozėmis. Pradinė jo dozė yra 20 000–30 000 TV per parą. Po 4–6 savaičių ji didinama po 10 000–15 000 TV per parą, kol normalizuojasi fosforo kiekis kraujyje, sumažėja šarminės fosfatazės aktyvumas, išnyksta apatinių galūnių kaulų skausmas ir atsistato kaulinio audinio struktūra. Būtina stebėti kalcio išsiskyrimą su šlapimu (Sulkovičiaus testas). Intoksikacijos simptomų nebuvimas ir nedidelis kalcio išsiskyrimas su šlapimu yra indikacijos didinti vitamino D dozę. Daugeliu atvejų optimali vitamino D dozė yra 100 000–150 000 TV/d. Nurodyti vitamino D deriniai su difosfonatu (ksidifonu) arba su Albrighto mišiniu (80 ml mišinio-tirpalo per dieną 5 dozėmis). Stambių skeleto sistemos deformacijų buvimas yra ortopedinio gydymo (galūnių imobilizacijos) indikacija.

Fosfatinis diabetas I ir II formomis turi palankią gyvenimo prognozę. Suaugusiesiems, sergantiems II forma, skeleto deformacijų praktiškai nėra. Nuolat gydant vitaminu D visą gyvenimą, gyvenimo prognozė ir mineralų apykaitos normalizavimas III ir IV formomis yra palanki.