Eozinofilinės plaučių ligos: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Plaučių eozinofilija – tai grupė būklių, kai eozinofilai kaupiasi plaučių parenchimoje ir bronchoalveoliniame skystyje, dažnai kartu su periferinio kraujo eozinofilija, sukeldami uždegimą, infiltratus ir kvėpavimo takų simptomus. Šiai grupei priklauso ūminės ir lėtinės eozinofilinės pneumonijos, alerginė bronchopulmoninė mikozė, vaistų sukelti ir parazitiniai variantai bei hipereozinofilinio sindromo plaučių apraiškos. [1]

Klinikinis vaizdas gali būti įvairus – nuo žaibiškos pradžios su kvėpavimo nepakankamumu ūminėje eozinofilinėje pneumonijoje iki poūmės eigos su recidyvais lėtinėje eozinofilinėje pneumonijoje. Svarbu tiksliai nustatyti priežastį, nes gydymo metodai skiriasi – nuo vaistų vartojimo nutraukimo ir antihelmintinio gydymo iki sisteminių gliukokortikosteroidų ir tikslinių biologinių preparatų [2].

Padidėjusi eozinofilų dalis bronchoalveoliniame lavažo skystyje laikoma pagrindiniu diagnostiniu požymiu. 20–25 procentų riba tvirtai patvirtina eozinofilinio alveolito diagnozę ir padeda jį atskirti nuo kitų intersticinių ir infekcinių procesų. Tačiau interpretuojant reikia atsižvelgti į kontekstą, įskaitant ligos laiką, vaistų vartojimą ir gretutines infekcijas. [3]

Klasifikavimas pagal etiologiją ir fenotipą pagerina prognozę ir gydymo parinkimą. Naujausiose apžvalgose pabrėžiamas daugiadisciplininio požiūrio, apimančio pulmonologą, radiologą, patologą ir infekcinių ligų specialistą, vaidmuo tiksliai klasifikuojant ir vertinant recidyvo ar fibrozės riziką [4].

Epidemiologija

Plaučių eozinofilija yra gana reta ir sudaro nedidelę visų intersticinių plaučių ligų dalį, tačiau jos paplitimas priklauso nuo regiono dėl skirtingo poveikio, parazitų kiekio ir vaistų vartojimo populiacijoje. Alerginė bronchopulmoninė mikozė sudaro didelę dalį atvejų pacientams, sergantiems astma. [5]

Ūminė eozinofilinė pneumonija dažniau pasireiškia jauniems suaugusiesiems ir gali būti išprovokuota intensyvaus aplinkos poveikio, įskaitant įkvėpimo įpročių pokyčius, pavyzdžiui, sparčiai didėjantį tabako rūkymą ar aerozolių poveikį. Liga gali išsivystyti per kelias dienas ir pareikalauti skubios pagalbos. [6]

Lėtinė eozinofilinė pneumonija dažniau pasireiškia vidutinio amžiaus moterims, dažnai siejama su astma ir pasižymi polinkiu atsinaujinti nutraukus gliukokortikosteroidų vartojimą arba greitai mažinant jų dozę. Tai apkrauna sveikatos priežiūros sistemą dėl ilgalaikio stebėjimo ir pakartotinių gydymo kursų. [7]

Tikslinės terapijos, įskaitant vaistus nuo interleukino-5 ir interleukino-5 receptorių, atsiradimas išplėtė atsparaus gydymo galimybes, tačiau toks gydymas vis dar sutelktas į ribotus pogrupius ir reikalauja atrankos pagal fenotipą ir vaistų prieinamumą [8].

Priežastys

Etiologinis spektras apima neinfekcinius imuninius procesus, infekcijas, vaistus ir sistemines ligas. Neinfekcinės priežastys apima idiopatines ūmines ir lėtines formas, alerginę bronchopulmoninę mikozę, eozinofilinę granulomatozę su poliangitu ir eozinofilinės astmos fenotipus. Infekcinės priežastys dažniausiai yra parazitinės, rečiau bakterinės arba grybelinės. [9]

Vaistų sukelta eozinofilinė pneumonija aprašyta vartojant įvairius vaistus – nuo antibiotikų iki nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ir priešnavikinių preparatų. Įtarus, vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti, o po gydymo įvertinti atsaką. [10]

Alerginė bronchopulmoninė mikozė, dažniausiai sukeliama aspergilių, išsivysto pacientams, sergantiems astma ar cistine fibroze. Jai būdingas imuninis hiperreaktyvumas grybeliniams antigenams, dėl kurio susidaro gleivių kamščiai ir bronchektazė, sukelianti eozinofilinį uždegimą, paūmėjimus ir progresuojančią bronchų remodeliaciją [11].

Parazitinės invazijos, migruojančios per plaučius, gali sukelti ryškią kraujo eozinofiliją ir plaučių simptomus. Endeminiuose regionuose ir turint didelę kelionių istoriją, prieš pradedant imunosupresiją reikia atmesti parazitines priežastis [12].

Rizikos veiksniai

Ūminė eozinofilinė pneumonija buvo siejama su intensyviu įkvėpimo poveikiu, pavyzdžiui, staiga pradėjus ar padidinus rūkymą, dūmų ar aerozolių poveikį. Kai kuriais atvejais ją sukėlė per trumpą laiką pasikeitę įkvėpimo įpročiai. [13]

Lėtinės eozinofilinės pneumonijos rizikos veiksniai yra kartu esanti astma ir atopija. Atkryčiai dažniau pasitaiko greitai sumažinus dozę arba per anksti nutraukus gliukokortikosteroidų vartojimą, taip pat ir toliau esant sąlyčiui su alergenais namuose. [14]

Alerginės bronchopulmoninės mikozės atveju pagrindinį vaidmenį atlieka kvėpavimo takų kolonizacija grybeliais ir jautrinimas jiems. Bronchektazės buvimas, didelė imunoglobulino E koncentracija ir eozinofilija kraujyje padidina diagnozės tikimybę ir nepalankią eigą su dažnais paūmėjimais. [15]

Parazitinės infekcijos dažniau pasitaiko keliaujant į endemines zonas, dirbant su gyvūnais ir vartojant nepakankamai termiškai apdorotą maistą. Laiku surinkta epidemiologinė anamnezė padeda išvengti klaidingo imunosupresijos poveikio. [16]

Patogenezė

Citokinų kaskadų, pirmiausia interleukino-5, aktyvuojami eozinofilai migruoja į plaučių audinį, kur išskiria uždegimo mediatorius, padidina kraujagyslių pralaidumą ir palaiko alveolių infiltratus. Jei sukėlėjas išlieka, išsivysto lėtinis uždegimas, kyla remodeliacijos ir sumažėjusio difuzijos pajėgumo rizika [17].

Alerginės bronchopulmoninės mikozės atveju imunoglobulino E tarpininkaujantys ir neimunoglobulino E priklausomi mechanizmai yra susiję su gleivių kamščių susidarymu, bronchektaze ir grybelinių elementų nusėdimu, kurie palaiko eozinofilinį uždegimą ir bronchų obstrukciją [18].

Vaistų sukelti ir parazitiniai variantai sukelia panašią galinę eozinofilų aktyvacijos kilpą, tačiau pašalinus priežastinį veiksnį, kaskadą galima greitai nutraukti. Tai paaiškina ryškų daugelio formų jautrumą steroidams, kai tik pašalinamas sukėlėjas. [19]

Daugeliu atvejų, sergančių sunkia astma ir lėtine eozinofiline pneumonija, tikslinis interleukino-5 ar jo receptoriaus slopinimas sumažina eozinofilinį uždegimą ir sukelia steroidų taupymo efektą, o tai patvirtina pagrindinį šios ašies vaidmenį. [20]

Simptomai

Ūminė eozinofilinė pneumonija pasireiškia karščiavimu, didėjančiu dusuliu, sausu kosuliu, mialgija ir kartais sparčiai besivystančiu kvėpavimo nepakankamumu. Dažnai reikalinga hospitalizacija ir deguonies tiekimas. Simptomai progresuoja per kelias dienas. [21]

Lėtinė eozinofilinė pneumonija išsivysto poūmiai, trunka kas savaitę ar mėnesį, jai būdingas neproduktyvus kosulys, dusulys fizinio krūvio metu, naktinis prakaitavimas ir svorio kritimas. Simptomai greitai pagerėja vartojant gliukokortikosteroidus, tačiau linkę atsinaujinti sumažinus dozę [22].

Alerginę bronchopulmoninę mikozę lydi astmos paūmėjimai, produktyvus kosulys su gleivių kamščiais, švokštimas ir kartais hemoptizė. Ilgalaikė progresija sukelia bronchektazę ir gyvenimo kokybės pablogėjimą. [23]

Vaistų sukelti ir parazitiniai variantai gali imituoti infekcinę pneumoniją. Kraujo eozinofilijos buvimas, atitinkama anamnezė ir būdingi tomografiniai požymiai turėtų rodyti eozinofilinį proceso pobūdį. [24]

Formos ir etapai

Skiriamos idiopatinės formos: ūminė ir lėtinė eozinofilinė pneumonija, taip pat antrinės formos: alerginė bronchopulmoninė mikozė, vaistų sukelti ir parazitiniai variantai, eozinofilinė granulomatozė su poliangitu ir hipereozinofilinio sindromo plaučių apraiškos. Klasifikacija pagal etiologiją padeda diagnozuoti ir gydyti. [25]

Ūminė forma pasireiškia kaip sparčiai progresuojantis pažeidimas su ryškiu alveolių uždegiminiu aktyvumu, dažnai su normalia arba vidutine kraujo eozinofilija pradžioje, tačiau didelė eozinofilų dalis bronchoalveoliniame lavaže. Lėtinė forma progresuoja lėčiau ir pasižymi ryškia kraujo eozinofilija. [26]

Alerginei bronchopulmoninei mikozei būdingos paūmėjimo ir remisijos fazės, pasireiškiančios astma, galinčios progresuoti iki bronchektazės ir fiksuotos obstrukcijos. Ankstyva diagnozė ir priešgrybelinis gydymas kartu su priešuždegiminiu metodu sumažina struktūrinių pokyčių riziką. [27]

Sunkumas nustatomas pagal kvėpavimo nepakankamumo sunkumą, infiltratų tūrį, plaučių funkciją ir eozinofilijos lygį, kurie naudojami gydymo intensyvumui ir stebėjimo dažnumui parinkti. [28]

Komplikacijos ir pasekmės

Laiku nediagnozavus ir negydžius, kvėpavimo nepakankamumas gali progresuoti, išsivystyti antrinė infekcija ir plaučių hipertenzija. Ūminės formos atveju šie reiškiniai gali vystytis greitai ir reikalauti intensyvios priežiūros. [29]

Lėtinė forma yra linkusi į recidyvus, o tai sukelia steroidų perteklių ir su juo susijusį nepageidaujamą poveikį, įskaitant medžiagų apykaitos sutrikimus, osteoporozę ir infekcijų riziką. Tai skatina ieškoti steroidų taupymo strategijų, įskaitant inhaliuojamuosius vaistus ir biologinę terapiją. [30]

Alerginė bronchopulmoninė mikozė sukelia bronchektazę, gleivių kamščius ir fiksuotą obstrukciją, pablogina prognozę ir padidina hospitalizacijos riziką. Pasikartojančios infekcijos reikalauja ilgalaikio stebėjimo ir kompleksinio gydymo. [31]

Delsiant atmesti parazitinę priežastį, gali būti netinkamai slopinama imunosupresija ir kyla sunkių komplikacijų. Todėl prieš pradedant gydymą sisteminiais steroidais rizikos grupės pacientams reikia atlikti atitinkamus tyrimus [32].

Diagnostika

Diagnozė pagrįsta klinikinių požymių, laboratorinių duomenų, vaizdinių tyrimų ir bronchoskopijos su bronchoalveoliniu lavažu deriniu. Padidėjęs eozinofilų skaičius bronchoalveoliniame skystyje tvirtai patvirtina plaučių eozinofilijos diagnozę. Ūminės formos atveju tipinės vertės yra ne mažesnės kaip 25 procentai, nors ribos skiriasi priklausomai nuo stadijos. [33]

Ūminės eozinofilinės pneumonijos kriterijai yra šie: ūminis kvėpavimo takų ligos pradžia per 1 mėnesį, abipusiai infiltratai vaizdiniuose tyrimuose, hipoksemija, eozinofilija bronchoalveoliniame lavažo skystyje ir alternatyvių ligų, įskaitant infekcijas, pašalinimas. Šie požymiai padeda atskirti pneumoniją nuo kitų ūminių intersticinių procesų.[34]

Lėtinė eozinofilinė pneumonija pasižymi periferiniais subpleuriniais infiltratais didelės raiškos kompiuterinėje tomografijoje (HDKT), ryškia kraujo eozinofilija ir greitu atsaku į gliukokortikosteroidus, o sumažinus dozę, yra atkryčio rizika. Svarbiausia išlieka priežastinio veiksnio patikrinimas [35].

Įtarus alerginę bronchopulmoninę mikozę, naudojami kriterijai, atsižvelgiant į jautrumą grybeliniams antigenams, padidėjusį imunoglobulino E kiekį, kraujo eozinofiliją ir būdingus pokyčius kompiuterinėje tomografijoje – centrinę bronchektazę ir gleivių kamščius [36].

Tyrimai ir instrumentinė diagnostika

Įtarus alerginę bronchopulmoninę mikozę, privaloma atlikti bendrą kraujo tyrimą su leukocitų skaičiumi, biocheminiais ir uždegimo žymenimis, skreplių analizę ir imunologinius tyrimus, skirtus jautrumui grybelių antigenams nustatyti. Jei yra parazitozės rizika, atliekami serologiniai ir kiti specifiniai tyrimai [37].

Didelės raiškos kompiuterinės tomografijos (HDKT) tyrimai, atlikti ūmine forma, rodo difuzinius matinio stiklo drumstumus ir konsolidacijos zonas, o lėtinės formos atveju – periferinius subpleurinius infiltratus, kurie dėl periferinio pasiskirstymo kartais vadinami „atvirkštiniu ženklu“. Bronchektazė ir gleivių kamščiai būdingi alerginei bronchopulmoninei mikozei [38].

Bronchoskopija su bronchoalveoliniu lavažu yra pagrindinis žingsnis patvirtinant eozinofilinį alveolitą, atmetant infekciją ir nukreipiant tolesnį gydymą. Tolesni tyrimai atliekami užsitęsusios ar pasikartojančios ligos atvejais. [39]

Funkciniai kvėpavimo takų tyrimai dažnai atskleidžia restrikcinius pokyčius sergant pneumonija ir obstrukcinį komponentą sergant alergine bronchopulmonine mikozė ir astma. Forsuoto gyvybinio pajėgumo ir difuzijos pajėgumo pokyčiai atspindi gydymo veiksmingumą ir atkryčio riziką. [40]

Diferencinė diagnozė

Pagrindinės alternatyvos apima infekcines pneumonijas, kitas intersticines plaučių ligas, plaučių hemoragijos sindromą, vaskulitą, padidėjusio jautrumo pneumonitą ir vaistų sukeltus sužalojimus. Klinikinių požymių, bronchoalveolinio lavažo duomenų, serologinių ir vaizdinių tyrimų palyginimas gali padėti susiaurinti tiriamųjų ratą [41].

Ūminio hipoksemijos pradžios atvejais diferencijuojama nuo ūminio kvėpavimo distreso sindromo, virusinių ir netipinių infekcijų. Didelė eozinofilų dalis bronchoalveoliniame skystyje ir greitas atsakas į steroidus patvirtina eozinofilinį pobūdį. [42]

Lėtinį variantą reikia skirti nuo sarkoidozės, padidėjusio jautrumo pneumonito ir organizuojančios pneumonijos. Lėtinei eozinofilinei pneumonijai būdingas periferinis infiltratų pasiskirstymas ir ryški kraujo eozinofilija su greitu steroidų atsaku [43].

Sergant alergine bronchopulmonine mikozė, būtina atmesti izoliuotą astmą ir kitas bronchektazės priežastis. Jautrumo grybeliniams antigenams ir radiologinės triados buvimas padidina diagnozės tikimybę ir padeda pasirinkti gydymą. [44]

Gydymas

Pagrindinis principas – priežastinio veiksnio pašalinimas. Medikamentinio varianto atveju būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą; parazitinės etiologijos atveju rekomenduojamas specifinis antihelmintinis gydymas. Visais atvejais atsižvelgiama į priešuždegiminio gydymo poreikį ir trukmę. [45]

Ūminės eozinofilinės pneumonijos atveju sisteminiai gliukokortikosteroidai daugumai pacientų greitai pagerina klinikinę ir radiologinę būklę. Labai svarbu aprūpinti deguonimi ir anksti padidinti dozę būklės pablogėjimo atveju. Gydymo trukmė individualizuojama atsižvelgiant į simptomų regresiją. [46]

Lėtinė eozinofilinė pneumonija gerai reaguoja į gliukokortikosteroidus, tačiau greitai nutraukus gydymą, dažnai pasireiškia recidyvai. Todėl aptariamas lėtas dozės mažinimas, didelių dozių inhaliuojamųjų steroidų vartojimas kaip steroidų taupymo galimybė ir reguliarus stebėjimas. Atspariems gydymui atvejais tiriami biologiniai preparatai, ypač anti-interleukino-5 ir anti-interleukino-5 receptorių preparatai. [47]

Alerginė bronchopulmoninė mikozė gydoma sisteminiais gliukokortikosteroidais ir priešgrybeliniais vaistais, o dabartinės gairės leidžia taikyti tiek monoterapiją kiekviena klase konkrečiose klinikinėse situacijose, tiek jų derinį. Atspariais gydymui atvejais aptariamos indikacijos, skirtos antiimunoglobulino E ir antiinterleukino 5 vaistams [48].

Prevencija

Profilaktika apima racionalų vaistų skyrimą, pagrįstą saugumo profiliu, ankstyvą nepageidaujamų reakcijų atpažinimą ir pacientų švietimą pranešti apie naujus simptomus pradėjus gydymą. Endeminėse vietovėse svarbios sanitarijos ir higienos priemonės bei mitybos rekomendacijos. [49]

Pacientams, sergantiems alergine bronchopulmonine mikoze, atkryčio prevencija grindžiama astmos kontrole, aplinkos priežiūra, reguliaria stebėsena ir savalaikiu gydymo didinimu, pasireiškus paūmėjimo požymiams. Individualūs steroidų dozės mažinimo planai padeda sumažinti atkryčio riziką. [50]

Prognozė

Ūminės eozinofilinės pneumonijos atveju prognozė yra palanki, jei anksti pradedamas gydymas steroidais ir nėra sunkių komplikacijų. Dauguma pacientų pasiekia visišką remisiją, nors reikia stebėti, ar nėra atkryčio ir atmesti priežastinį veiksnį [51].

Lėtinė forma linkusi į recidyvus, tačiau kontroliuojamai mažinant dozę, taikant steroidų taupymo strategijas ir tikslinį gydymą pacientams, kuriems gydymas neduoda rezultatų, įmanoma palaikyti remisiją ir sumažinti bendrą steroidų kiekį. Sergant alergine bronchopulmonine mikoze, prognozė priklauso nuo uždegimo kontrolės ir struktūrinių bronchų pokyčių prevencijos. [52]

Stalai

1 lentelė. Plaučių eozinofilijos klasifikacija

Kategorija	Pavyzdžiai	Pagrindinės savybės
Idiopatinis	Ūminė ir lėtinė eozinofilinė pneumonija	Ūminis – greitas pasireiškimas, lėtinis – poūmis kursas ir recidyvai
Užkrečiamas	Parazitinės invazijos su plaučių faze	Dažnai išreikšta kraujo eozinofilija, epidemiologinė istorija
Vaistiniai preparatai	Antibiotikai, priešvėžiniai, kitos klasės	Pagerėjimas nutraukus įtariamo vaisto vartojimą
Imuninė	Alerginė bronchopulmoninė mikozė, eozinofilinė granulomatozė su poliangitu	Jautrumas grybeliniams antigenams, bronchektazė, sisteminės vaskulito apraiškos

2 lentelė. Bronchoalveolinio lavažo diagnostiniai orientyrai

Indikatorius	Apytikslės ribos	Komentaras
Eozinofilų skaičius	≥ 20–25 procentai patvirtina diagnozę	Ypač informatyvus ūminėje formoje
Mikrobiologija	Infekcijų pašalinimas	Svarbu prieš pradedant imunosupresiją
Dinamika	Sumažėjimas gydymo metu	Naudojamas reakcijoms stebėti

3 lentelė. Kompiuterinės tomografijos vaizdai

Nozologija	Dažni požymiai	Praktinis patarimas
Ūminė eozinofilinė pneumonija	Dvipusis matinis stiklas, sandarikliai	Koreliuoja su ūminiu alveolių uždegimu
Lėtinė eozinofilinė pneumonija	Periferiniai subpleuriniai infiltratai	Greitas atsakas į steroidus, atsinaujinimo rizika
Alerginė bronchopulmoninė mikozė	Centrinė bronchektazė, gleivių kamščiai	Susijęs su astma ir grybų jautrinimu

4 lentelė. Gydymas pagal etiologiją

Situacija	Pirmoji eilutė	Be to	Pastabos
Ūminė eozinofilinė pneumonija	Sisteminiai gliukokortikosteroidai	Deguonies palaikymo terapija	Greitas klinikinis atsakas
Lėtinė eozinofilinė pneumonija	Lėtai mažinami gliukokortikosteroidai	Didelės inhaliuojamųjų steroidų dozės, biologiniai vaistai nuo atkryčių	Atkryčio kontrolė ir steroidų taupymas
Alerginė bronchopulmoninė mikozė	Gliukokortikosteroidai arba priešgrybeliniai vaistai	Klasių derinimas, biologiniai preparatai pagal indikacijas	Laikykitės dabartinių rekomendacijų

5 lentelė. Įspėjamieji ženklai, rodantys alternatyvią diagnozę

Ženklas	Galima alternatyva	Veiksmas
Eozinofilijos nebuvimas bronchoalveoliniame skystyje	Kitos intersticinės ligos, infekcijos	Išplėskite paiešką, atidėkite imunosupresiją
Vietinė kavitacija, ryški neutrofilija	Bakterinė arba grybelinė infekcija	Tikslinė mikrobiologija, antiinfekcinė terapija
Hemoptizė su anemija	Plaučių kraujavimas, vaskulitas	Imunologinis profilis, reumatologo konsultacija

6 lentelė. Lėtinės eozinofilinės pneumonijos atkryčiai ir steroidus tausojantys metodai

Strategija	Įrodymų bazė	Laukiamas poveikis
Lėtas gliukokortikosteroidų dozės mažinimas	Istoriniai kohortos stebėjimai	Retryčių dažnio mažinimas
Didelės inhaliuojamųjų steroidų dozės	Stebėjimo duomenys ir ankstyvieji tyrimai	Sistemos apkrovos mažinimas
Anti-interleukino-5 ir anti-interleukino-5 receptorius	Bylų serijos ir apžvalgos	Sumažėjęs pasikartojimas ir steroidų poreikis

DUK

• Kiek patikima yra bronchoalveolinio skysčio analizė?

Didelė eozinofilų dalis bronchoalveoliniame skystyje yra stiprus palaikomasis požymis, ypač ūminės pradžios atveju. Tačiau rezultatą reikia interpretuoti atsižvelgiant į klinikinį vaizdą ir infekcijų atmetimą. [53]

• Ar sisteminiai steroidai visada būtini?

Ūminiais atvejais jie beveik visada tai daro, nes greitai pagerina būklę. Lėtiniais atvejais – taip, tačiau dozės mažinimo strategija parenkama individualiai, pridedant inhaliuojamųjų steroidų ir svarstant biologinius preparatus pacientams, kuriems gydymas nereaguoja į gydymą. [54]

• Kada reikėtų pagalvoti apie alerginę bronchopulmoninę mikozę?

Astmos atveju padidėjęs imunoglobulino E kiekis, eozinofilija kraujyje, gleivių kamščiai ir centrinė bronchektazė KT tyrimo metu. Dabartinėse gairėse išsamiai aprašomi diagnostikos ir gydymo algoritmai. [55]

• Ar yra biologinės terapijos vaidmuo?

Taip, pasikartojančios lėtinės eozinofilinės pneumonijos ir sunkių eozinofilinės astmos fenotipų atvejais galimi anti-interleukino-5 ir anti-interleukino-5 receptorių vaistai, kurie gali sumažinti sisteminę steroidų apkrovą. Sprendimas priimamas atmetus antrines priežastis. [56]