Fabri liga

Fabry liga (sinonimai: Fabry liga (sindromas), Andersono liga, difuzinė angiokeratoma) yra alfa-galaktozidazės A trūkumo sukelta sfingolipidozė, sukelianti angiokeratomas, akroparesteziją, ragenos neskaidrumą, pasikartojančius karščiavimo iki febrilinio lygio epizodus ir inkstų ar širdies nepakankamumą.

Alfa-galaktozidazės A (ceramidazės) trūkumas sutrikdo alfa-galaktozilo skilimą nuo ceramido molekulės. Liga perduodama recesyviai, susijusi su X chromosoma, o defektas lokalizuotas Xq22. Etninių ligos požymių nenustatyta. Fermentinio defekto rezultatas – neskaidyto tri- ir diheksozilceramido kaupimasis, daugiausia širdies raumenyje ir inkstuose, taip pat kraujagyslių endotelyje, hipofizėje, smegenų kamieno neuronuose, diencefalinėje srityje, virškinamojo trakto nervų rezginiuose ir griaučių raumenyse.

[ 1 ]

Farbi ligos simptomai

Liga dažniausiai pasireiškia vaikams nuo vienerių iki dešimties metų, galbūt suaugusiesiems ir retai ankstyvoje vaikystėje. Pirmieji ligos simptomai paprastai yra skausmas ir deginimas rankose ir kojose (parestezija), atsirandantis prieš arba brendimo laikotarpiu, kuris gali sustiprėti kontaktuojant su karštu (pavyzdžiui, karštu vandeniu) ir kurį išprovokuoja fizinis krūvis, silpnumas, nuovargis, galūnių skausmas, sumažėjęs prakaitavimas, nepaaiškinama proteinurija, karščiavimas ir maži violetiniai elementai ant odos. Makulopapuliniai bėrimai (angiokeratomos) lokalizuojasi ant sėdmenų, bambos srityje, kirkšnies srityje, lūpų ir pirštų srityje. Vaikams dažnai pasireiškia vegetaciniai sutrikimai su vazomotoriniais sutrikimais iki ryškios ortostatinės hipotenzijos. Maždaug 1/3 vaikų, sergančių Fabry liga, turi sąnarių sindromą, panašų į reumatinį. Ligai progresuojant, atsiranda arba sustiprėja raumenų skausmas ir nuovargis, mažėja regėjimas (tinklainės kraujagyslių pažeidimas, katarakta), atsiranda širdies ir kraujagyslių sistemos bei inkstų pažeidimo požymių, padidėja kraujospūdis, o iki 30–40 metų išsivysto širdies ir (arba) inkstų nepakankamumas.

Fabry ligos metu širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimas pasižymi įvairiomis apraiškomis ir dažnai lemia ligos prognozę: gali būti stebima hipertrofinė kardiomiopatija, vožtuvų disfunkcija, širdies ritmo ir laidumo sutrikimai, tromboembolinės apraiškos ir renovaskulinė hipertenzija.

Fabry ligos skausmas gali būti „krizių“ forma – intensyvaus, nepakeliamo, deginančio rankų ir kojų skausmo priepuoliai, plintantys į kitas kūno dalis, trunkantys nuo kelių minučių iki kelių dienų, karščiavimas, kauzalgija ir padidėjęs ESR.

Angiokeratomos yra taškinio, keratinizuoto, kraujagyslinio bėrimo, ne didesnio kaip kelių milimetrų skersmens, lokalizuoto bambos srityje, ant kelių, alkūnių, t. y. ten, kur oda labiausiai tempiasi. Odos biopsijose, sergančiose Fabry liga, nustatoma odos kraujagyslių sienelių edema ir gleivinis patinimas, ryškios telangiektazijos, endotelio ląstelių degeneracija ir žūtis, kompensacinė pericitų proliferacija ir putliųjų ląstelių hiperplazija. Ultrastruktūriniame lygmenyje nustatoma endotelio ląstelių ir pericitų transformacija į depocitus dėl didelių specifinių polimorfinių granulių, kurių elektronų tankis yra įvairus ir turi smulkius, reguliarius dryžius, kaupimosi citoplazmoje, kas yra patognominis Fabry ligos požymis. Išvardytų struktūrinių pokyčių kompleksą galima interpretuoti kaip sisteminės vaskulopatijos pasireiškimą. Dažniausiai angiokeratomos atsiranda paauglystėje ir kai kuriais atvejais gali būti pirmoji ligos apraiška.

Vienas iš pirmųjų simptomų taip pat gali būti būdingas ragenos simptomas žvaigždės pavidalu, aptinkamas plyšinės lempos pagalba ir neturintis įtakos regėjimo aštrumui.

Hipertrofinė kardiomiopatija sergant Fabry liga dažniausiai būna neobstrukcinė simetrinė, rečiau – obstrukcinė arba apikalinė. Kai kuriais atvejais hipertrofinė kardiomiopatija paaugliams gali pasireikšti izoliuotai, be angiokeratozės ir proteinurijos. Fabry ligą galima įtariami neaiškios kardiomegalijos atvejais, kai derinamas sutrumpėjęs PR intervalas (mažesnis arba lygus 0,12 s), didelis skilvelių kompleksinis įtampas kairiajame krūtinės ląstos laiduose ir milžiniškos neigiamos T bangos. Sergant vazorenaline hipertenzija, miokardo hipertrofija kartu su specifiniu pažeidimu (glikolipidų kaupimusi) yra susijusi su nuolatine arterine hipertenzija ir sukelia kairiojo skilvelio nepakankamumą. Esant per didelei tarpskilvelinės pertvaros hipertrofijai (paprastai daugiau nei 20 mm), išsivysto obstrukcinė hipertrofinės kardiopatijos forma.

Echokardiografinis tyrimas atskleidžia miokardo sutankinimą su „granuliniais“ intarpais, tarpskilvelinės pertvaros ir kairiojo skilvelio užpakalinės sienelės hipertrofiją. Miokardo scintigrafija su TL-201 atskleidžia padidėjusį izotopų patekimą į miokardą, pirmiausia širdies viršūnėje, kurį sukelia glikosfingolipidų nusėdimas ir kuris užfiksuojamas dar prieš išsivystant akivaizdžiai širdies hipertrofijai. Dešiniojo skilvelio endomiokardinės biopsijos šviesinė mikroskopija atskleidžia citoplazmos vakuolizaciją, o elektroninė mikroskopija – elektronų tankius mielino tipo sankaupas.

Vožtuvų disfunkcija dažniausiai pasireiškia aortos nepakankamumu, susijusiu su fosfolipidų nuosėdų nusėdimu vožtuvo stromoje arba, rečiau, dėl aortos šaknies išsiplėtimo.

Maždaug 50 % pacientų mitralinio vožtuvo prolapsas pasireiškia kartu su aortos išsiplėtimu ir latentine kardiomiopatija.

Širdies ritmo ir laidumo sutrikimai pasireiškia įvairiais heterotopinių aritmijų ir blokadų variantais ir yra susiję su sinusinių ir prieširdžių skilvelių mazgų pažeidimu. Galimas sinusinio mazgo silpnumas, pasireiškiantis patologine bradikardija, prieširdžių virpėjimu/plazdėjimu, skersine atrioventrikuline blokada ir jų deriniu. Sinusinių ir prieširdžių skilvelių mazgų silpnumas yra staigios mirties sindromo pagrindas pacientams, sergantiems Fabry liga.

Tromboemboliniai sutrikimai susiję su padidėjusia trombocitų agregacija ir dideliu beta tromboglobulinų kiekiu kraujo plazmoje. Dažniau pasitaiko giliųjų periferinių venų trombozė ir vartų sistemos tromboembolija plaučių arterijų sistemoje.

Inkstų funkcijos sutrikimas, daugiausia susijęs su glikolipidų nusėdimu inkstų glomerulų endotelyje, pasireiškia arterine hipertenzija, proteinurija ir vėlesniu lėtinio inkstų nepakankamumo išsivystymu.

Dažnai sergant Fabry liga, pilvo skausmas atsiranda po valgio, pykinimas ir viduriavimas.

Fabry ligos diagnozė

Vyrų pacientų diagnozė yra klinikinė, pagrįsta tipiškų odos pažeidimų (angiokeratomų) buvimu apatinėje liemens dalyje, taip pat būdingais periferinės neuropatijos požymiais (sukeliančiais deginantį skausmą galūnėse), ragenos neskaidrumu ir pasikartojančiais karščiavimo iki febrilinio lygio epizodais. Mirtis ištinka dėl inkstų nepakankamumo arba širdies ar smegenų komplikacijų, susijusių su hipertenzija ar kitais kraujagyslių pažeidimais. Heterozigotinėms moterims liga paprastai nebūdinga, tačiau gali pasireikšti lengva forma, dažnai pasireiškiančia ragenos neskaidrumu.

Diagnozė pagrįsta galaktozidazės aktyvumo tyrimu, atliekamu prenataliniu laikotarpiu amniocituose arba chorioniniuose gaureliuose, arba po gimimo serume arba leukocituose.

Prieinamiausias Fabry ligos diagnozavimo metodas yra alfa-galaktozidazės aktyvumo nustatymas leukocituose arba kultivuotose odos fibroblastuose. Diagnostinę reikšmę taip pat turi biopsijos medžiagos, įskaitant odą ir inkstus, tyrimas. Prenatalinė ligos diagnozė įmanoma nustatant alfa-galaktozidazės aktyvumą kultivuotose ląstelėse, gautose iš amniono skysčio.

[ 2 ]

Fabry ligos gydymas

Iki šiol perspektyviausias gydymas yra pakaitinė terapija, naudojant rekombinantinę žmogaus alfa-galaktozidazę A, kuri leidžiama į veną kartą per dvi savaites. Įrodytas reikšmingas vaisto veiksmingumas, pasireiškiantis tiek glikolipidų nusėdimo kraujagyslių endotelyje sumažėjimu (iki visiško išnykimo), tiek ligos klinikinių apraiškų sunkumo sumažėjimu. Gydymą Fabrazyme papildo simptominių vaistų skyrimas, tačiau jei šio vaisto vartoti neįmanoma, pagrindiniu tampa simptominis gydymas, kurį lemia konkretaus paciento klinikinių apraiškų pobūdis. Inkstų transplantacija veiksmingai gydo inkstų nepakankamumą.