Goodpasture'o sindromas ir inkstų pažeidimas

Gudpasturo sindromas, kurį sukelia specifiniai antikūnai prieš glomerulų kapiliarų ir (arba) alveolių pamatinę membraną, pasireiškia plaučių kraujavimu ir sparčiai progresuojančiu glomerulonefritu.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Goodpasture'o sindromą pirmą kartą aprašė E. W. Goodpasture'as 1919 m., kai 18 metų berniukas patyrė didžiulį kraujavimą iš plaučių ir ūminį inkstų nepakankamumą, mirusį gripo epidemijos metu.

Gudpasturo sindromo dažnis Europoje neviršija 1 atvejo 2 000 000 gyventojų. Gudpasturo sindromo dalis tarp visų glomerulonefrito tipų yra 1–5 %, o ekstrakapiliarinio glomerulonefrito su pusmėnuliais priežasčių struktūroje – 10–20 %. Nors liga yra plačiai paplitusi, dažniausiai ji išsivysto baltaodžių rasės atstovams. Gudpasturo sindromas gali pasireikšti bet kokio amžiaus žmonėms. Pirmasis ligos pikas pastebimas 20–30 metų amžiaus, ir ja daugiausia serga vyrai, kuriems pasireiškia ir inkstų, ir plaučių pažeidimo požymiai. Antroji ligos banga pasireiškia vyresniems nei 50–60 metų amžiaus žmonėms, ir vyrai, ir moterys serga tokiu pačiu dažniu.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Priežastys Goodpasture'o sindromas

Goodpasture sindromo priežastys nežinomos.

• Goodpasture sindromo atsiradimas yra susijęs su virusine infekcija, ypač gripo A2 virusu.
• Aplinkos veiksniai tikriausiai vaidina svarbų vaidmenį kaip ligos vystymosi veiksniai: yra pranešimų apie Goodpasture'o sindromo atsiradimą po sąlyčio su benzinu, organiniais tirpikliais ir tam tikrų vaistų (penicilamino) vartojimo. Nepriklausomai nuo aplinkos veiksnių vaidmens autoimuninio proceso vystymesi, jie yra svarbūs plaučių pažeidimo atsiradimui: žinoma, kad plaučių kraujavimas daugiausia išsivysto rūkantiesiems.
• Per pastaruosius 10 metų buvo aprašyti Goodpasture'o sindromo išsivystymo atvejai po smūginės bangos litotripsijos ir šlapimtakio obstrukcijos.
• Antikūnų prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną gamybos mechanizmai nežinomi, tačiau gali prisidėti genetinis polinkis. Nustatytas ryšys tarp Goodpasture sindromo išsivystymo ir HLA DR klasės antigenų (HLA-DR15 ir HLA-DR4).

Gudpasturo sindromas yra klasikinis autoimuninės ligos, kurios vystymosi mechanizmas pagrįstas antikūnais, pavyzdys. Patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka antikūnai prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną.

• Šių antikūnų taikinys yra glomerulų bazinės membranos IV tipo kolageno 3-iosios grandinės nekolageninis domenas (Goodpasture antigenas, NCI 3IV).
  • IV tipo kolagenas randamas tik pamatinėse membranose. Yra žinoma, kad jį sudaro 6 tipų grandinės: a1–a6. Daugelio skirtingų organų pamatinėse membranose vyrauja a1 ir a2 grandinės, o glomerulų pamatinėje membranoje _{yra a3,} a4 _ir a5 grandinės. Kiekvieną IV tipo kolageno grandinę sudaro centrinis kolageno domenas, N-galinis kolageno regionas (7S domenas) ir nekolageninis C-galinis domenas (NCI domenas). Trys IV tipo kolageno α grandinės sudaro monomerinę struktūrą, kuri disulfidinėmis jungtimis jungiasi prie savo NC1 domenų.
  • Sergant Goodpasture sindromu, AT antigenai, jungiantys glomerulų kapiliarų pamatinę membraną, yra nukreipti prieš IV tipo kolageno _α3 grandinės NC1 domeną (NCI 3IV-AT). Be inkstų ir plaučių pamatinių membranų, šis antigenas randamas ir kitose pamatinėse membranose: tinklainės kapiliaruose, sraigėje ir smegenų gyslainės rezginyje.
• Antikūnų prisijungimas prie glomerulų kapiliarų pamatinės membranos prie savo taikinių glomerulų ir alveolių membranose yra lydimas komplemento aktyvacijos ir sukelia sunkų audinių pažeidimą.
• Pastaruoju metu nefrito, susijusio su antikūnais prieš glomerulų kapiliarų bazinę membraną, patogenezėje reikšmingas vaidmuo priskiriamas ir ląstelinių imuninių mechanizmų aktyvacijai.

[ 6 ], [ 7 ]

Pathogenesis

Gudpasturo sindromo inkstų pažeidimas morfologiškai atspindi židinio segmentinio nekrozinio glomerulonefrito vaizdą.

• Jau ankstyvoje ligos stadijoje glomeruluose aptinkama segmentinė kraujagyslių kilpų nekrozė, masyvi leukocitų infiltracija ir glomerulų pamatinės membranos plyšimai.
• Po to intensyviai formuojasi pusmėnuliai, sudaryti iš kapsulės epitelio ląstelių ir makrofagų. Svarbus nefrito, susijusio su antikūnais prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną, skiriamasis bruožas sergant Goodpasture'o sindromu yra tas, kad visi pusmėnuliai vienu metu yra toje pačioje evoliucijos stadijoje (epitelio), skirtingai nei kiti sparčiai progresuojančio glomerulonefrito variantai, kai epitelio pusmėnuliai biopsijose yra sujungti su skaiduliniais.
• Ligai progresuojant, patologiniame procese (difuziniame glomerulonefrite) gali dalyvauti visi glomerulai, kuriems pasireiškia visiška kapiliarinių kilpų nekrozė, o tai greitai sukelia išplitusią nefrosklerozę ir galutinį inkstų nepakankamumą.

Intersticiniai pokyčiai paprastai derinami su glomeruliniais ir pasireiškia uždegimine intersticinio audinio infiltracija, kuri gali išsivystyti dėl žalingo antikūnų poveikio kanalėlių pamatinei membranai. Vėliau išsivysto intersticinė fibrozė. Imunofluorescencinė mikroskopija 60–70 % pacientų atskleidžia linijinį IgG liuminescencijos tipą glomerulų pamatinėje membranoje kartu su linijiniu komplemento komponento C3 liuminescencija. Nefritas, susijęs su antikūnais prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną, sergant Goodpasture'o sindromu, pagal R. Glassocko (1997) klasifikaciją priskiriamas I tipo sparčiai progresuojančiam glomerulonefritui.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomai Goodpasture'o sindromas

Gudpasturo sindromas gali prasidėti nespecifinių simptomų (bendro silpnumo, negalavimo, karščiavimo, artralgijos, svorio kritimo) atsiradimu, kurie yra mažiau ryškūs, palyginti su panašiais sisteminio vaskulito simptomais. Jau ligos pradžioje galimi anemijos požymiai net ir nesant hemoptizės. Tačiau pagrindiniai Gudpasturo sindromo simptomai yra progresuojantis inkstų nepakankamumas dėl sparčiai progresuojančio glomerulonefrito ir plaučių kraujavimo.

Plaučių pažeidimas

Hemoptizė yra pirmasis Goodpasture'o sindromo simptomas beveik 70 % pacientų, paprastai pasireiškiantis kelis mėnesius anksčiau nei atsiranda inkstų pažeidimo požymių. Šiuo metu šiek tiek sumažėjo plaučių kraujavimo dažnis, manoma, kad tai yra rūkymo paplitimo sumažėjimo pasekmė. Kartu su hemoptize pacientus vargina dusulys ir kosulys.

Hemoptizės sunkumas sergant Goodpasture'o sindromu nekoreliuoja su plaučių kraujavimo intensyvumu, kuris gali išsivystyti staiga ir per kelias valandas sukelti paciento mirtį. Plaučių kraujavimo atveju pastebimas spartus kvėpavimo nepakankamumo vystymasis, didėjantis dusulys ir cianozė. Auskultuojant plaučius, girdimas krepitacija pamatinėse dalyse, kartais bronchų kvėpavimas. Tiek nuolatinė hemoptizė, tiek plaučių kraujavimas sukelia pohemoraginę geležies stokos anemiją. Greitas hemoptizės sumažėjimas kraujyje net ir esant nedidelei hemoptizei leidžia diagnozuoti plaučių kraujavimą. Rentgeno tyrimas atskleidžia židininius arba difuzinius infiltratus abiejų plaučių pamatinėje ir centrinėje dalyse, dažniausiai išsidėsčiusius simetriškai. Infiltratai paprastai išnyksta per 48 valandas, tačiau plaučių pažeidimą dažnai apsunkina plaučių edema arba antrinė infekcija, kuri atsispindi radiografiniame vaizde. Nutraukus ūminį epizodą, intersticinė plaučių fibrozė paprastai neišsivysto.

[ 11 ]

Inkstų pažeidimas

Gudpasturo sindromo inkstų pažeidimas gali būti pavienis, tačiau dažniau jis derinamas su plaučių kraujavimu. Pastaruoju atveju glomerulonefrito simptomai pasireiškia praėjus kelioms savaitėms po ligos debiuto plaučiuose. Glomerulonefritas pasireiškia arba mikrohematurija su vidutine proteinurija, neviršijančia 2–3 g per parą, arba ūminiu nefritiniu sindromu. Nefrozinis sindromas ir arterinė hipertenzija sergant Gudpasturo sindromu išsivysto retai. Daugeliu atvejų liga iš karto įgauna sparčiai progresuojančią eigą, per kelias savaites po pirmųjų glomerulonefrito simptomų atsiradimo išsivysto oligurinis inkstų nepakankamumas. Oligurija sergant Gudpasturo sindromu yra nepalankus prognostinis požymis. Inkstų nepakankamumo progresavimą tokiems pacientams taip pat sukelia plaučių kraujavimas su hipoksija, anemija, hiperhidratacija ir antrinės infekcijos prisijungimu.

Diagnostika Goodpasture'o sindromas

Goodpasture sindromo laboratorinė diagnostika

Būdingiausi Goodpasture'o sindromo laboratoriniai simptomai yra geležies stokos anemija ir siderofagų buvimas skrepliuose. Laboratoriniai tyrimai taip pat atskleidžia leukocitozę ir ESR padidėjimą.

Diagnostinis Goodpasture'o sindromo požymis yra antikūnų prieš glomerulų kapiliarų bazinę membraną nustatymas kraujyje naudojant fermentinį imunologinį tyrimą.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diferencialinė diagnostika

Gudpasturo sindromą pirmiausia reikėtų įtarti kliniškai: plaučių ir inkstų pažeidimo derinys jaunam žmogui be sisteminės ligos požymių daro šią diagnozę labai tikėtina. Sunkumų diagnozuojant „Gudpasturo sindromą“ gali kilti, kai inkstų pažeidimas atsiranda prieš plaučių pažeidimą. Tačiau net ir nesant plaučių kraujavimo simptomų, greitai progresuojantis glomerulonefritas be jokių sisteminės ligos požymių greičiausiai rodo Gudpasturo sindromą. Šią diagnozę patvirtina antikūnai prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną kraujyje ir linijinė IgG fluorescencija, dažnai kartu su komplemento C3 komponentu ant glomerulų pamatinės membranos inkstų biopsijoje.

Gudpasturo sindromo diferencinė diagnostika atliekama pirmiausia esant sisteminiams vaskulitams, kurių klinikiniame paveiksle centrinę vietą užima plaučių ir inkstų sindromas. Plaučių kraujavimo sunkumas esant sparčiai progresuojančiam glomerulonefritui ypač suartina Gudpasturo sindromo ir mikroskopinio poliangito klinikinį vaizdą. Diferencinės diagnostikos sunkumus šiose situacijose dar labiau apsunkina tai, kad beveik 10 % pacientų, sergančių su ANCA susijusiais vaskulitais, kurių dauguma turi beta-ANCA (antikūnus prieš mieloperoksidazę), kraujo serume taip pat cirkuliuoja antikūnai prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną. Tokiems pacientams ligos eiga labiau primena vaskulitą nei ligą, susijusią su antikūnų prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną buvimu, o gydymas yra geresnis.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Gydymas Goodpasture'o sindromas

Goodpasture sindromo gydymui reikia vartoti gliukokortikoidus ir citostatikus kartu su plazmaferezės seansais.

• Jei kreatinino koncentracija kraujyje yra mažesnė nei 600 μmol/l, prednizolonas skiriamas per burną 1 mg/kg kūno svorio per parą doze, o ciklofosfamidas – 2-3 mg/kg kūno svorio per parą doze. Pasiekus stabilų klinikinį poveikį, prednizolono dozė palaipsniui mažinama per kitas 12 savaičių, o po 10 gydymo savaičių ciklofosfamido vartojimas visiškai nutraukiamas. Terapija imunosupresiniais vaistais derinama su intensyvia plazmafereze, kuri atliekama kasdien. Esant plaučių kraujavimo rizikai, dalis pašalintos plazmos pakeičiama šviežiai šaldyta plazma. Stabilus poveikis išsivysto po 10-14 plazmaferezės seansų. Toks Goodpasture'o sindromo gydymo režimas leidžia pagerinti inkstų funkciją beveik 80 % pacientų, o azotemija pradeda mažėti per kelias dienas nuo plazmaferezės pradžios.
• Kai kreatinino kiekis kraujyje yra didesnis nei 600 μmol/l, agresyvi terapija yra neefektyvi, o inkstų funkcijos pagerėjimas įmanomas tik nedideliam skaičiui pacientų, kuriems liga neseniai pasireiškė, liga sparčiai progresuoja (per 1–2 savaites) ir yra potencialiai grįžtamų pokyčių inkstų biopsijoje. Tokiomis situacijomis pagrindinė terapija atliekama kartu su hemodializės seansais.

Gudpasturo sindromo paūmėjimo atveju taikomas tas pats gydymo režimas, kaip ir ligos pradžioje.

Duomenų apie inkstų transplantaciją pacientams, sergantiems Goodpasture'o sindromu, yra nedaug. Atsižvelgiant į tai, kad po transplantacijos gali padidėti antikūnų prieš glomerulų pamatinę membraną gamyba, rekomenduojama ją atlikti sergant Goodpasture'o sindromu ne anksčiau kaip po 6 mėnesių nuo antikūnų išnykimo iš kraujotakos. Visus pacientus, kuriems persodintas inkstas, reikia atidžiai stebėti, įskaitant, be hematurijos ir kreatinino koncentracijos stebėjimo, antikūnų prieš glomerulų pamatinę membraną titro nustatymą dinamikoje. Nefrito, susijusio su antikūnais prieš glomerulų pamatinę membraną, pasikartojimas transplantacijos metu stebimas 1–12 % atvejų.

Prognozė

Jei Goodpasture sindromas laiku nediagnozuojamas ir gydymas pradedamas atidėliojant, pacientų, sergančių Goodpasture sindromu, prognozė yra nepalanki. Tokiais atvejais pacientai miršta nuo žaibiškos plaučių hemoragijos arba sparčiai besivystančios uremijos.

Ankstyvas Goodpasture'o sindromo gydymas, kuriuo siekiama pašalinti iš kraujo antikūnus prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną ir slopinti jų gamybą (naudojant plazmaferezę kartu su gliukokortikoidais ir citostatikais), gali palengvinti ūminį ligos epizodą. Tačiau kreatinino koncentracija kraujyje, viršijanti 600 μmol/l diagnozės metu, yra nepalankus veiksnys inkstų prognozės požiūriu, net ir nesant plaučių kraujavimo. Tokiems pacientams, nepaisant aktyvaus imunosupresinio gydymo, paprastai išsivysto negrįžtamas lėtinis inkstų nepakankamumas.

Sergant Gudpasturo sindromu, galimi ankstyvi inkstų-plaučių sindromo atkryčiai, išsivystantys tais atvejais, kai pagrindiniai klinikiniai ligos požymiai jau buvo nuslopinti gliukokortikoidais ir imunosupresiniais vaistais, o antikūnų prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną titras kraujyje dar netapo normalus. Tokiems pacientams plazmaferezės seansų nutraukimas arba, dažniau, tarpinės infekcijos pridėjimas gali išprovokuoti naują antikūnų prieš glomerulų kapiliarų pamatinę membraną titro padidėjimą ir klinikinių simptomų atsiradimą. Aprašyti Gudpasturo sindromo paūmėjimai po tinkamo pirmojo epizodo gydymo, tačiau jie pasireiškia itin retai ir pasireiškia praėjus daugeliui metų po ligos pradžios savaime arba po infekcijos. Kadangi šiais atvejais „Gudpasturo sindromo“ diagnozė nesukelia sunkumų, gydymas pradedamas anksčiau, o rezultatas būna geresnis nei pirmojo ligos epizodo metu.

Nepaisant šiuo metu taikomo agresyvaus imunosupresinio gydymo, mirtingumas ūminėje Goodpasture sindromo fazėje svyruoja nuo 10 iki 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]