Goodpasture'o sindromas: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Goodpasture sindromas yra autoimuninis sindromas, pasireiškiantis alveoliniu plaučių kraujavimu ir glomerulonefritu, kurį sukelia cirkuliuojantys anti-GBM antikūnai. Goodpasture sindromas dažniausiai išsivysto asmenims, turintiems genetinį polinkį ir rūkantiems cigaretes, tačiau angliavandenilių įkvėpimas ir virusinės kvėpavimo takų infekcijos yra galimi papildomi veiksniai. Goodpasture sindromo simptomai yra dusulys, kosulys, nuovargis, hemoptizė ir (arba) hematurija. Goodpasture sindromas įtariamas pacientams, sergantiems hemoptize ar hematurija, ir patvirtinamas anti-GBM antikūnų buvimu kraujyje. Goodpasture sindromo gydymas apima plazmos mainus, gliukokortikoidus ir imunosupresantus, tokius kaip ciklofosfamidas. Prognozė yra gera, jei gydymas pradedamas prieš išsivystant kvėpavimo ar inkstų nepakankamumui.

Goodpasture'o sindromą pirmą kartą aprašė Goodpasture'as 1919 m. Goodpasture'o sindromas yra glomerulonefrito ir alveolių kraujavimo derinys, kai yra anti-GBM antikūnų. Goodpasture'o sindromas dažniausiai pasireiškia kaip difuzinės alveolių kraujavimo ir glomerulonefrito derinys, tačiau kartais sukelia izoliuotą glomerulonefritą (10–20 %) arba plaučių pažeidimą (10 %). Vyrai serga dažniau nei moterys.

[ 1 ], [ 2 ]

Kas sukelia Goodpasture sindromą?

Ligos priežastis nėra tiksliai nustatyta. Manoma, kad yra genetinis polinkis į Goodpasture'o sindromą, o jo žymeniu laikomas HLA-DRW2 buvimas. Yra nuomonė apie galimą ankstesnės virusinės infekcijos (hepatito A viruso ir kitų virusinių ligų), profesinių pavojų ir vaistų (pirmiausia D-penicilamino) vaidmenį.

Gudpasturo sindromo patogenezės pagrindas yra autoantikūnų susidarymas prieš inkstų glomerulų kapiliarų ir alveolių pamatines membranas. Šie antikūnai priklauso IgG klasei, jie jungiasi prie pamatinių membranų antikūnų, esant komplemento C3 komponentui, dėl kurio išsivysto imuninis inkstų ir plaučių alveolių uždegimas.

Anti-GBM antikūnai yra nukreipti prieš IV tipo kolageno 3 grandinės nekolageninį (NC-1) domeną, kurio didžiausia koncentracija randama inkstų ir plaučių kapiliarų pamatinėse membranose. Aplinkos veiksnių poveikis – rūkymas, virusinės ARI ir hidrokarbonatinių suspensijų įkvėpimas (dažniau) – ir rečiau pneumonija suaktyvina alveolių kapiliarų antigenų pateikimą cirkuliuojantiems antikūnams žmonėms, turintiems paveldimą polinkį (dažniausiai tai yra HLA-DRwl5, -DR4 ir -DRB1 alelių nešiotojai). Cirkuliuojantys anti-GBM antikūnai jungiasi prie pamatinių membranų, prijungia komplementą ir sukelia ląstelių uždegiminę reakciją, dėl kurios išsivysto glomerulonefritas ir (arba) plaučių kapiliaritas.

Tikėtina, kad inkstų glomerulų kapiliarų ir alveolių pamatinės membranos autoantigenai turi tam tikrą bendrumą. Autoantigenas susidaro veikiant žalingam etiologiniam veiksniui. Nežinomas etiologinis veiksnys pažeidžia ir modifikuoja inkstų ir plaučių pamatinių membranų struktūrą. Susidariusių inkstų glomerulų pamatinių membranų skaidymosi produktų išsiskyrimas sulėtėja ir sumažėja, kai jos pažeidžiamos, o tai natūraliai sudaro prielaidas autoimuniniams inkstų ir plaučių pažeidimams vystytis. Vis dar nėra iki galo žinoma, kuris pamatinės membranos komponentas tampa autoantigenu. Šiuo metu manoma, kad tai yra vidinis inkstų glomerulų pamatinės membranos struktūrinis komponentas – 4 tipo kolageno α3 grandinė.

Susiformavę imuniniai kompleksai nusėda palei glomerulų kapiliarų pamatines membranas, todėl inkstų glomeruluose (glomerulonefritas) ir alveolėse (alveolitas) išsivysto imuninis uždegiminis procesas. Pagrindinės ląstelės, dalyvaujančios šio imuninio uždegimo vystymesi, yra T limfocitai, monocitai, endoteliocitai, polimorfonukleariniai leukocitai, alveolių makrofagai. Jų sąveiką užtikrina molekuliniai mediatoriai, citokinai (augimo faktoriai – trombocitų, insulino tipo, b-transformuojantys; interleukinas-1, naviko nekrozės faktorius ir kt.). Svarbų vaidmenį imuninio uždegimo vystymesi atlieka arachidono rūgšties metabolitai, laisvieji deguonies radikalai, proteolitiniai fermentai, adhezinės molekulės.

Alveolių makrofagų aktyvacija turi didelę reikšmę alveolito išsivystymui sergant Goodpasture'o sindromu. Aktyvuotos būsenos jie išskiria apie 40 citokinų. I grupės citokinai (chemotaksinai, leukotrienai, interleukinas-8) sustiprina polimorfonuklearinių leukocitų patekimą į plaučius. II grupės citokinai (augimo faktoriai – trombocitų, makrofagų) skatina fibroblastų judėjimą į plaučius. Alveolių makrofagai taip pat gamina aktyvias deguonies formas – proteazes, kurios pažeidžia plaučių audinį.

Goodpasture'o sindromo patomorfologija

Pagrindinės Goodpasture sindromo patomorfologinės apraiškos yra:

• vyraujantis inkstų ir plaučių mikrocirkuliacijos sluoksnio pažeidimas. Plaučiuose stebimas venulito, arteriolito, kapiliarito vaizdas su ryškiais destrukcijos ir proliferacijos reiškiniais; kapiliarų pažeidimas stebimas daugiausia tarpalveolinėse pertvarose, išsivysto alveolitas su hemoraginiu eksudatu alveolėse. Inkstų pažeidimui būdingas ekstrakapiliarinio proliferacinio glomerulonefrito išsivystymas, po kurio susidaro hialinozė ir fibrozė, dėl kurios išsivysto inkstų nepakankamumas;
• ryškūs intraalveoliniai kraujavimai;
• dėl alveolito evoliucijos išsivysto įvairaus sunkumo plaučių hemosiderozė ir pneumklerozė.

Goodpasture'o sindromo simptomai

Liga dažniausiai pasireiškia klinikiniais plaučių patologijos požymiais. Hemoptizė yra ryškiausias simptomas; tačiau esant hemoraginėms apraiškoms hemoptizės gali nebūti, ir pacientui gali būti tik infiltraciniai pokyčiai krūtinės ląstos rentgenogramoje arba infiltratas ir kvėpavimo sutrikimas ir (arba) nepakankamumas. Dažnai pasireiškia dusulys (daugiausia fizinio krūvio metu), kosulys, bendras negalavimas, sumažėjęs darbingumas, krūtinės skausmas, karščiavimas ir svorio kritimas. Iki 40 % pacientų pasireiškia makrohematurija, nors plaučių kraujavimas gali prasidėti prieš inkstų apraiškas kelias savaites ar net metus.

Hemoptizės metu gali padidėti dusulys. Taip pat nerimą kelia silpnumas ir sumažėjęs darbingumas.

Gudpasturo sindromo simptomai laikui bėgant kinta – nuo skaidrių plaučių auskultuojant iki traškančių ir sausų karkalų. Kai kuriems pacientams dėl anemijos pasireiškia periferinė edema ir blyškumas.

Apžiūros metu atkreipiamas dėmesys į blyškią odą, gleivinių cianozę, veido pastoziškumą ar ryškų patinimą, sumažėjusią raumenų jėgą ir svorio kritimą. Kūno temperatūra paprastai pakyla iki febrilinio lygio.

Perkusuojant plaučius, virš plačių plaučių kraujavimo židinių galima nustatyti perkusinio garso sutrumpėjimą, tačiau tai pastebima retai; dažniau perkusinis garsas nepakinta.

Būdingas Goodpasture'o sindromo auskultacijos požymis yra sausas ir šlapias švokštimas, kurio skaičius žymiai padidėja hemoptizės metu arba po jos.

Tiriant širdies ir kraujagyslių sistemą, nustatoma arterinė hipertenzija, galbūt padidėjęs santykinis širdies bukumas kairėje, prislopinti širdies garsai, lengvas sistolinis ūžesys, atsirandant sunkiam inkstų nepakankamumui, atsiranda trinties ūžesys perikarde. Progresuojant inkstų pažeidimui, esant reikšmingai arterinei hipertenzijai, gali išsivystyti ūminis kairiojo skilvelio nepakankamumas su širdies astmos ir plaučių edemos požymiais. Paprastai ši situacija išsivysto galinėje ligos stadijoje.

Paprastai inkstų pažeidimas pasireiškia vėliau, praėjus tam tikram laikui po plaučių simptomų atsiradimo. Būdingi klinikiniai inkstų patologijos požymiai yra hematurija (kartais makrohematurija), sparčiai progresuojantis inkstų nepakankamumas, oligurija, arterinė hipertenzija.

10–15 % atvejų Goodpasture'o sindromas prasideda klinikiniais inkstų patologijos požymiais – atsiranda klinikinis glomerulonefrito vaizdas (oligurija, edema, arterinė hipertenzija, ryškus blyškumas), o tada prisijungia plaučių pažeidimo simptomai. Daugeliui pacientų gali pasireikšti mialgija, artralgija.

Nepriklausomai nuo pradžios variantų, Goodpasture sindromas daugeliu atvejų yra sunkus, liga nuolat progresuoja, išsivysto sunkus plaučių ir inkstų nepakankamumas. Pacientų gyvenimo trukmė nuo ligos pradžios svyruoja nuo kelių mėnesių iki 1-3 metų. Dažniausiai pacientai miršta nuo uremijos arba plaučių kraujavimo.

Goodpasture sindromo diagnozė

Gudpasturo sindromo diagnozei nustatyti reikia nustatyti serumo anti-GBM antikūnus netiesioginės imunofluorescencijos metodu arba, jei įmanoma, tiesioginio fermentinio imunosorbentinio tyrimo (ELISA) metodu su rekombinantiniu žmogaus NC-1 a3. SLE nustatymui naudojami kiti serologiniai tyrimai, tokie kaip antinuklearinių antikūnų (ANA) tyrimas, o poststreptokokinio glomerulonefrito, kuris gali būti daugelio plaučių ir inkstų sindromo atvejų priežastis, – antistreptolizino-O titro nustatymas. ANCA teigiamas (periferiniuose mėginiuose) 25 % Gudpasturo sindromo atvejų. Inkstų biopsija gali būti indikuotina, jei yra glomerulonefritas (hematurija, proteinurija, raudonųjų kraujo kūnelių nuosėdos šlapimo tyrime ir (arba) inkstų nepakankamumas). Gudpasturo sindromo ir visų kitų plaučių ir inkstų sindromo priežasčių atveju biopsijoje nustatomas greitai progresuojantis židininis segmentinis nekrozinis glomerulonefritas su progresuojančia eiga. Inkstų ar plaučių audinio imunofluorescencinis dažymas klasikiniu būdu atskleidžia linijinį IgG nusėdimą išilgai glomerulų ar alveolių kapiliarų. Jis taip pat pastebimas sergant diabetiniu inkstų liga ir fibriliniu glomerulonefritu – retu sutrikimu, sukeliančiu plaučių ir inkstų sindromą, – tačiau GBM antikūnų nustatymas šiuose sutrikimuose nėra specifinis.

Plaučių funkcijos tyrimai ir bronchoalveolinis lavažas nėra Goodpasture sindromo diagnostiniai tyrimai, tačiau gali būti naudojami difuzinio alveolinio kraujavimo patvirtinimui pacientams, sergantiems glomerulonefritu ir plaučių infiltratais, bet be hemoptizės. Plaučių skalavimo skystis, kuris išlieka hemoraginis po daugkartinių plovimų, gali patvirtinti difuzinį hemoraginį sindromą, ypač jei kartu sumažėja hematokritas.

[ 3 ]

Goodpasture sindromo laboratorinė diagnostika

1. Bendras kraujo tyrimas. Būdingi požymiai yra geležies stokos hipochrominė anemija, hipochromija, anizocitozė, eritrocitų poikilocitozė. Taip pat stebima leukocitozė, leukocitų formulės poslinkis į kairę ir reikšmingas ESR padidėjimas.
2. Bendras šlapimo tyrimas. Šlapime randami baltymai (proteinurijos laipsnis gali būti reikšmingas), cilindrai (granuliuoti, hialininiai, eritrocitai), eritrocitai (gali pasireikšti makrohematurija). Progresuojant lėtiniam inkstų nepakankamumui, santykinis šlapimo tankis mažėja, o Zimnitsky teste išsivysto izohipostenurija.
3. Biocheminis kraujo tyrimas. Padidėjęs šlapalo, kreatinino, haptoglobino, seromukoido, α2 ir gama globulinų kiekis kraujyje, sumažėjęs geležies kiekis.
4. Imunologiniai tyrimai. Gali būti nustatytas sumažėjęs T limfocitų slopintojų skaičius, aptinkami cirkuliuojantys imuniniai kompleksai. Antikūnai prieš glomerulų ir alveolių kapiliarų pamatinę membraną nustatomi netiesiogine imunofluorescencija arba radioimunologiniais metodais.
5. Skreplių analizė. Skrepliuose yra daug eritrocitų, aptinkami hemosiderinas, siderofagai.

Goodpasture sindromo instrumentinė diagnostika

1. Rentgeno tyrimas plaučiuose. Būdingi rentgeno požymiai yra plaučių infiltratai šaknų srityje, plintantys į apatinę ir vidurinę plaučių dalis, taip pat progresuojantys, simetriški, abipusiai debesies formos infiltratai.
2. Išorinio kvėpavimo funkcijos tyrimas. Spirometrija atskleidžia restrikcinį kvėpavimo nepakankamumo tipą (sumažėjęs gyvybinis pajėgumas), ligai progresuojant prisijungia obstrukcinis kvėpavimo nepakankamumo tipas (sumažėjęs FEV1, Tiffeneau indeksas).
3. EKG. Nustatomi sunkios aneminės ir hipoksinės kilmės miokardo distrofijos požymiai (T bangų amplitudės ir ST intervalo sumažėjimas daugelyje laidų, dažniausiai kairiajame krūtinės ląstos laiduose). Esant sunkiai arterinei hipertenzijai, atsiranda kairiojo skilvelio miokardo hipertrofijos požymių.
4. Kraujo dujų analizė atskleidžia arterinę hipoksiją.
5. Plaučių ir inkstų biopsijų tyrimas. Jei neįmanoma tiksliai diagnozuoti ligos neinvaziniais metodais, diagnozės patvirtinimui atliekama plaučių audinio (atvira biopsija) ir inkstų biopsija. Atliekamas histologinis ir imunologinis biopsijų tyrimas. Goodpasture'o sindromui būdingi šie požymiai:
   • glomerulonefrito (dažniausiai ekstrakapiliarinio), hemoraginio alveolito, hemosiderozės ir intersticinės fibrozės morfologinių požymių buvimas;
   • IgG ir komplemento komponento C3 linijinių nuosėdų nustatymas plaučių alveolių ir inkstų glomerulų pamatinėse membranose naudojant imunofluorescencijos metodą.

Gudpasturo sindromo diagnostiniai kriterijai

Diagnozuojant Goodpasture sindromą, patartina vadovautis šiais kriterijais.

1. Plaučių patologijos ir inkstų patologijos derinys, t. y. hemoptizė (dažnai plaučių kraujavimas), dusulys ir glomerulonefrito simptomai.
2. Nuolat progresuojanti ligos eiga, vystant kvėpavimo ir inkstų nepakankamumą.
3. Geležies stokos anemijos vystymasis.
4. Daugelio dvišalių debesų pavidalo infiltratų aptikimas plaučių radiografinio tyrimo metu, atsižvelgiant į plaučių modelio retikulinę deformaciją.
5. Didelių cirkuliuojančių antikūnų prieš inkstų glomerulų ir alveolių bazinę membraną titrų nustatymas kraujyje.
6. IgG ir komplemento komponento C3 linijinių nuosėdų aptikimas glomerulų ir alveolių kapiliarų pamatinėse membranose.
7. Kitų sisteminių (išskyrus plaučių ir inkstų) apraiškų nebuvimas.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gudpasturo sindromo diferencinė diagnozė

Goodpasture'o sindromą reikia diferencijuoti nuo daugelio ligų, pasireiškiančių hemoptize arba plaučių kraujavimu. Būtina atmesti bronchų ir plaučių onkologines ligas, tuberkuliozę, plaučių abscesus, bronchektazę, širdies ir kraujagyslių ligas (sukeliančias plaučių kraujotakos spūstį ir hipertenziją), sisteminį vaskulitą, hemoraginę diatezę.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Goodpasture sindromo atrankos programa

1. Bendrieji kraujo ir šlapimo tyrimai.
2. Biocheminis kraujo tyrimas: bendro baltymo ir baltymų frakcijų, kreatinino ir karbamido, transaminazių, seromukoido, haptoglobino, fibrino, geležies nustatymas.
3. Skreplių analizė: citologinis tyrimas, siderofagų nustatymas.
4. Imunologiniai tyrimai: B ir T limfocitų kiekio nustatymas, T limfocitų subpopuliacijos, imunoglobulinai, cirkuliuojantys imuniniai kompleksai, antikūnai prieš inkstų glomerulų ir alveolių bazines membranas.
5. Plaučių rentgeno tyrimas.
6. EKG.
7. Spirometrija.
8. Plaučių ir inkstų biopsijų tyrimas.

Goodpasture'o sindromo gydymas

Goodpasture sindromo gydymas apima kasdienį arba kas antrą dieną atliekamą plazmos mainą 2–3 savaites (4 l plazmos mainai), siekiant pašalinti anti-GBM antikūnus, kartu su intraveniniais gliukokortikoidais (dažniausiai metilprednizolonu 1 g mažiausiai 20 minučių kas antrą dieną 3 kartus su prednizolonu 1 mg/kg kūno svorio per parą) ir ciklofosfamidu (2 mg/kg kartą per parą) 6–12 mėnesių, siekiant išvengti naujų antikūnų susidarymo. Terapiją galima laipsniškai mažinti, kai plaučių ir inkstų funkcija nustoja gerėti. Ilgalaikis mirtingumas yra susijęs su inkstų funkcijos sutrikimo laipsniu ligos pradžioje; pacientams, kuriems anksti reikalinga dializė, ir tiems, kurių biopsijoje yra daugiau nei 50 % pusmėnulinių nefronų, išgyvenamumas yra trumpesnis nei 2 metai ir jiems dažnai reikalinga dializė, nebent svarstoma inkstų transplantacija. Hemoptizė gali būti geras prognostinis požymis, nes ji leidžia anksčiau nustatyti ligą; mažuma pacientų, kuriems nustatytas ANCA teigiamas testas, geriau reaguoja į Goodpasture sindromo gydymą. Atsinaujinimas pasitaiko nedideliu procentu atvejų ir yra susijęs su nuolatiniu rūkymu ir kvėpavimo takų infekcija. Pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga ir kuriems buvo persodintas inkstas, liga transplantate gali pasikartoti.

Kokia yra Goodpasture sindromo prognozė?

Goodpasture sindromas dažnai sparčiai progresuoja ir gali būti mirtinas, jei jis nėra greitai diagnozuojamas ir gydomas; prognozė yra gera, kai gydymas pradedamas prieš išsivystant kvėpavimo ar inkstų nepakankamumui.

Staigus išgyvenimas plaučių kraujavimo ir kvėpavimo nepakankamumo metu yra susijęs su kvėpavimo takų praeinamumo užtikrinimu; pacientams, kurių arterinio kraujo dujų kiekis yra ribinis ir gresia kvėpavimo nepakankamumas, rekomenduojama endotrachėjinė intubacija ir mechaninė ventiliacija.