Mišri krioglobulinemija ir inkstų pažeidimas

Mišri krioglobulinemija yra ypatingas sisteminio smulkiųjų kraujagyslių vaskulito tipas, kuriam būdingas krioglobulinų nusėdimas kraujagyslės sienelėje ir dažniausiai pasireiškiantis odos pažeidimais purpuros ir inkstų glomerulų pavidalu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Priežastys mišri krioglobulinemija

Šiuo metu terminas „esminė krioglobulinemija“ turėtų būti laikomas sąlyginiu, nes mišrios krioglobulinemijos priežastis yra aiškiai nustatyta – tai virusinės infekcijos. Didžiąja dauguma atvejų krioglobulinemija yra susijusi su HCV, o kitų virusų (Epstein-Barr, hepatito A ir B) vaidmuo yra mažiau reikšmingas. HCV užsikrėtusiems pacientams krioglobulinemijos nustatymo dažnis svyruoja nuo 34 iki 54%. Mišrios krioglobulinemijos atveju HCV infekcijos žymenys kraujyje aptinkami 63–76 % atvejų, o krioprecipitatuose – 75–99 % atvejų.

Manoma, kad HCV stimuliuoja specifinio B limfocitų klono, gaminančio polikloninį (IgM) arba monokloninį (IgMic) reumatoidinį faktorių, proliferaciją. Pastarojo prisijungimas prie IgG kraujyje arba in situ (HCV infekcijos atveju IgG pasižymi antikūnų prieš HCV savybėmis) sukelia II tipo krioglobulinų susidarymą, kurių nusėdimas mažų kraujagyslių, įskaitant glomerulų kapiliarus, sienelėse yra lydimas komplemento komponentų suvartojimo, sukeldamas kraujagyslių sienelių pažeidimą ir uždegimo vystymąsi.

Paaiškėjo, kad mišrių krioglobulinų monokloninis IgMic reumatoidinis faktorius gali jungtis prie glomerulų mezangialinės matricos fibronektino, o tai paaiškina didelį II tipo krioglobulinų nefritogeniškumą. Inkstų pažeidimas pastebimas sergant abiem mišrios krioglobulinemijos tipais, tačiau II tipo – 3 kartus dažniau.

Skirtingai nuo III tipo, kai inkstų apraiškos yra nespecifinės, II tipo su monokloniniais IgMic išsivysto glomerulonefritas su ypatingomis morfologinėmis savybėmis, todėl jį galima laikyti atskiru glomerulonefrito variantu – krioglobulineminiu.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pathogenesis

Morfologiškai krioglobulineminis glomerulonefritas yra mezangiokapiliarinio glomerulonefrito variantas, beveik išimtinai susijęs su II tipo mišria krioglobulinemija ir pasižymintis požymiais, kurie jį skiria tiek nuo idiopatinio I tipo mezangiokapiliarinio glomerulonefrito, tiek nuo difuzinio proliferacinio vilkligės nefrito. Tai apima:

• Masinis leukocitų, daugiausia monocitų/makrofagų, infiltravimas į glomerulus, sukeliantis ryškią endokapiliarinę proliferaciją.
• Glomerulų kapiliaruose aptikta vadinamųjų „intraluminalinių“ trombų – įvairaus dydžio amorfinių eozinofilinių PAS teigiamų sankaupų, esančių greta kapiliarų sienelės vidinio paviršiaus ir dažnai visiškai užkemšančių kapiliarų spindį. Imunofluorescencijos metodu šių intrakapiliarinių sankaupų sudėtyje aptikta krioglobulinų, identiškų cirkuliuojantiems. Elektroninė mikroskopija atskleidžia šių sankaupų fibrilinę arba mikrovamzdelinę struktūrą, identišką krioprecipitato, gauto iš to paties paciento in vitro, struktūrai.
• Dviguba glomerulų pamatinė membrana dėl monocitų/makrofagų įsiterpimo tarp glomerulų pamatinės membranos ir endotelio ląstelių arba naujai susiformavusios membraną primenančios medžiagos. Dviguba glomerulų pamatinė membrana yra ryškesnė sergant krioglobulineminiu glomerulonefritu nei mezangiokapiliariniu glomerulonefritu, kai ji atsiranda dėl mezangialinių ląstelių įsiterpimo. Apie 30 % pacientų, sergančių krioglobulineminiu glomerulonefritu, turi mažų ir vidutinio dydžio arterijų vaskulito požymių, kuriems būdinga fibrinoidinė nekrozė ir monocitinė kraujagyslės sienelės infiltracija. Inkstų vaskulitas gali pasireikšti nesant glomerulų pažeidimo ir dažnai koreliuoja su mezenterinių arterijų purpuros ar vaskulito sunkumu.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomai mišri krioglobulinemija

Mišrios krioglobulinemijos simptomai yra krioglobulineminio vaskulito išsivystymas, kuris stebimas 50–67 % pacientų, vidutiniškai po 15 metų nuo HCV infekcijos. Krioglobulineminis vaskulitas dažniausiai išsivysto moterims, daugeliu atvejų sulaukus 40–50 metų. Krioglobulineminio vaskulito simptomams būdingas reikšmingas polimorfizmas. Dažniausiai pasireiškia apčiuopiama purpura apatinių galūnių odoje, kartais su išopėjimu, artralgija, Raynaud sindromu ir periferine polineuropatija. Taip pat būdingas pilvo skausmo sindromas (kai kuriais atvejais dėl kurio prireikė chirurginių intervencijų) ir hepatosplenomegalija. Rečiau stebimas Sjögreno sindromas ir limfadenopatija.

Inkstų pažeidimas mišrioje krioglobulinemijoje

Glomerulonefritas yra dažniausias visceritas, stebimas 35–50 % pacientų, sergančių mišria krioglobulinemija. Mišrios krioglobulinemijos ir inkstų pažeidimo simptomai paprastai pasireiškia praėjus keliems mėnesiams ar metams po pirmųjų ligos požymių (purpuros, artralgijos), tačiau kai kuriems pacientams glomerulonefritas kartu su ekstrarenaliniais simptomais pasireiškia jau krioglobulinemijos pradžioje. Retais atvejais glomerulonefritas išsivysto anksčiau nei kitos mišrios krioglobulinemijos apraiškos (nefritinė kaukė). Inkstų procesas maždaug ketvirtadaliui pacientų pasireiškia ūminiu nefritiniu sindromu, 20 % – nefroziniu sindromu, o daugiau nei 50 % – vidutinio sunkumo šlapinimosi sindromu, pasireiškiančiu proteinurija ir eritrociturija. Mažiau nei 5 % pacientų glomerulonefritas nuo pat pradžių įgauna sparčiai progresuojančią eigą arba debiutuoja kaip oligurinis ūminis inkstų nepakankamumas. Krioglobulineminiu glomerulonefritu sergantiems pacientams anksti ir daugeliu atvejų pasireiškia sunki arterinė hipertenzija, kurios komplikacijos (ūminis miokardo infarktas, insultas) gali sukelti pacientų mirtį.

Mišrios krioglobulinemijos glomerulonefrito eiga yra įvairi. Beveik trečdaliui pacientų, ypač esant ūminiam nefritiniam sindromui, inkstų proceso remisija pasiekiama per kelias dienas ar kelias savaites. Daugeliu atvejų pastebima stabili nefrito eiga su minimaliu šlapimo takų sindromu ir normalia inkstų funkcija. 20% pacientų glomerulonefritas įgauna banguotą eigą su dažnais ūminio nefritinio sindromo atkryčiais, kurie paprastai sutampa su vaskulito paūmėjimu ir ekstrarenalinių simptomų atsinaujinimu. Krioglobulineminio glomerulonefrito progresavimas su galutinio inkstų nepakankamumo išsivystymu retai (10% atvejų) pastebimas, paprastai pacientams, kuriems nuolat yra didelė arba didėjanti krioglobulinemija. Manoma, kad inkstų pažeidimo sunkumas sergant krioglobulineminiu vaskulitu paprastai nekoreliuoja su krioglobulinemijos lygiu, tačiau tiriant NA. Mukhina, L. V. Kozlovskaja nustatė didelį sparčiai progresuojančio glomerulonefrito ir nefrozinio sindromo dažnį, kai II tipo krioglobulinų kiekis yra didelis (daugiau nei 1 mg/ml).

Formos

Krioglobulinai yra serumo imunoglobulinai, turintys grįžtamojo šalto nusodinimo savybę. Priklausomai nuo sudėties, yra 3 krioglobulinų tipai.

• I tipo krioglobulinai yra monokloniniai imunoglobulinai, daugiausia IgM klasės; šio tipo krioglobulinas, randamas sergant daugybine mieloma arba Valdenstromo liga, retai sukelia inkstų pažeidimus.
• II ir III tipų krioglobulinai yra mišrūs, nes juos sudaro bent 2 imunoglobulinai, iš kurių vienas (polikloninis IgG) veikia kaip antigenas, o kitas, kuris yra antikūnas, yra prie jo prijungtas imunoglobulinas (anti-IgG), paprastai IgM klasės, turintis reumatoidinio faktoriaus aktyvumą. II tipo krioglobulinų sudėtis apima monokloninius IgM (daugiausia turinčius vieno tipo lengvąsias grandines - k), III tipo - polikloninius (turinčius k- ir X-lengvąsias grandines).

Mišri II ir III tipo krioglobulinemija gali išsivystyti sergant daugeliu infekcinių ir autoimuninių ligų, ir šiuo atveju ji vadinama antrine mišria krioglobulinemija. Iki šiol maždaug 30 % pacientų nebuvo įmanoma nustatyti ryšio tarp krioglobulinemijos ir kitos patologijos, todėl atsirado terminas „esencialinė krioglobulinemija“. Esencialinę krioglobulinemiją M. Meltzeris 1966 m. aprašė kaip sindromą, apimantį bendrą silpnumą, purpurą, artralgiją (Meltzerio triada) kartu su II tipo krioglobulinemija.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostika mišri krioglobulinemija

Mišrios krioglobulinemijos laboratorinė diagnostika

Mišrios krioglobulinemijos diagnozė nustatoma nustatant krioglobulinus kraujo serume (kriokrito lygis didesnis nei 1 %). Dažnai nustatomas didelis IgM reumatoidinio faktoriaus titras. Krioglobulineminiam vaskulitui būdingas komplemento CH50, C4 ir Clq komponentų bendro hemolizinio aktyvumo sumažėjimas esant normaliam C3 kiekiui, kurio sumažėjimas būdingas ne krioglobulineminiam mezangiokapiliariniam glomerulonefritui.

Didelę diagnostinę vertę turi hepatito C žymenų nustatymas kraujo serume: HCV antikūnai ir HCV RNR.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gydymas mišri krioglobulinemija

Aktyvaus krioglobulineminio glomerulonefrito (ūminio nefritinio ir (arba) nefrozinio sindromo, kai sparčiai vystosi inkstų nepakankamumas), gydymui reikia skirti imunosupresinį gydymą (gliukokortikoidų ir citostatikų derinį) ir plazmaferezę (krioferezę).

• Mišrios krioglobulinemijos gydymas gliukokortikoidais pradedamas itin didelių dozių (1 g metilprednizolono) į veną leidžiant 3 dienas, vėliau pereinama prie geriamojo prednizolono vartojimo po 1 mg/kg kūno svorio per parą 4 savaites, po to vaisto dozė palaipsniui mažinama iki palaikomosios dozės, kuri palaikoma kelis mėnesius. Ciklofosfamidas skiriamas 2 mg/kg kūno svorio per parą doze mažiausiai 4 mėnesius arba pulsine terapija po 800–1000 mg į veną kas 3–4 savaites, kol palengvėja ūminiai nefritiniai ar nefroziniai sindromai. Ciklofosfamido dozė priklauso nuo inkstų funkcijos būklės: jei kreatinino kiekis kraujyje yra didesnis nei 450 μmol/l, ji sumažinama 50 %.
• Plazmaferezė arba krioaferezė atliekama 3 kartus per savaitę 2-3 savaites tik kartu su aktyvia imunosupresine terapija, kuri padeda išvengti atsigavimo sindromo išsivystymo, kuris gali pasireikšti nutraukus procedūras dėl padidėjusio kriokrito.

Šiuo metu pasikeitė krioglobulineminio vaskulito, įskaitant glomerulonefritą, gydymo metodas, kurį palengvino nustatytas ryšys tarp krioglobulinemijos ir HCV infekcijos. Manoma, kad etiotropinis mišrios krioglobulinemijos gydymas, kuriuo siekiama išnaikinti virusą, leis išnykti krioglobulinemijai ir jos sukelto vaskulito klinikiniams požymiams. Šiuo tikslu rekomenduojama skirti alfa interferono vaistus kaip monoterapiją arba kartu su ribavirinu. Pageidautina ilgalaikis (12 mėnesių) gydymas alfa interferono vaistais, kurių dozė yra 5 milijonai TV per parą kartu su ribavirinu (1000–1200 mg/d.).

Nemažai tyrimų apie antivirusinių vaistų veiksmingumą HCV sukelto krioglobulineminio vaskulito atveju parodė, kad jie pagerina odos proceso eigą, lemia HCV žymenų pašalinimą, kriokrito lygio sumažėjimą ir CH-50 padidėjimą, tačiau neturi įtakos glomerulonefrito aktyvumui ir netrukdo jo progresavimui.

Be to, teigiamas poveikis buvo trumpalaikis. Nutraukus gydymą, viremija atsinaujino, o per ateinančius 3–6 mėnesius dažnai paūmėjo krioglobulineminis vaskulitas. Todėl antivirusinis gydymas rekomenduojamas pacientams, sergantiems su HCV susijusiu krioglobulineminiu nefritu, kai yra sunkus šlapimo takų sindromas be inkstų funkcijos sutrikimo arba pradiniai inkstų nepakankamumo požymiai. Pacientams, sergantiems aktyviu su HCV susijusiu krioglobulineminiu nefritu, pasireiškiančiu ūminiais nefritiniais ar nefroziniais sindromais ir sparčiai progresuojančiu inkstų nepakankamumu, kartu su plazmafereze skiriami gliukokortikoidai ir citostatikai.

Prognozė

Yra 2 hepatito C viruso sukelto krioglobulineminio glomerulonefrito prognostinių kriterijų grupės: klinikiniai ir morfologiniai.

• Klinikiniai nepalankios mišrios krioglobulinemijos prognozės veiksniai yra amžius virš 50 metų, vyriška lytis, HBV ir HCV infekcijos derinys, viruso replikacijos požymiai, kepenų cirozė, pasikartojanti odos purpura, arterinė hipertenzija, kreatinino koncentracija kraujyje, didesnė nei 130 μmol/l ligos pradžioje, hipokomplementemija, kriokrito lygis, didesnis nei 10 %.
• Morfologiniai nefrito požymiai, tokie kaip intrakapiliariniai trombai, sunki monocitinė glomerulų infiltracija ir ūminis intrarenalinių arterijų vaskulitas, yra susiję su nepalankia mišrios krioglobulinemijos prognoze.

[ 30 ], [ 31 ]