Mitochondrijų ligos

Mitochondrijų ligos yra didelė heterogeninė paveldimų ligų grupė ir patologinės sąlygos, kurias sukelia struktūriniai sutrikimai, mitochondrijų funkcijos ir audinių kvėpavimas. Pasak užsienio tyrėjų, šių ligų paplitimas naujagimiams yra 1: 5000.

ICD-10 kodas

Metabolizmo sutrikimai, IV klasė, E70-E90.

Iš šių patologinių būklių pobūdžio tyrimas buvo pradėtas 1962, kai mokslininkų grupė apibūdino ligotas 30 metų netireoidnym Padidėjusi medžiagų apykaita, raumenų silpnumas, ir aukšto lygio baziniu apykaitą. Manoma, kad šie pokyčiai yra susiję su oksidacinio fosforilinimo procesų trikdymu raumenų audinio mitochondrijose. 1988 m. Kiti mokslininkai pirmą kartą pranešė, kad pacientams, kuriems yra miopatija ir optinė neuropatija, nustatoma mutacija mitochondrijų DNR (mtDNR). Po 10 metų buvo rasta genetinių genų, koduojančių kvėpavimo takų grandines kompleksus, mutacijos. Taigi, atsirado nauja kryptis vaikų ligų struktūroje: mitochondrijų patologija, mitochondrijų miopatijos, mitochondrijų encefalomyopatijos.

Mitochondrija yra ląstelių organelės, kurios yra kelios šimtos kopijos visose ląstelėse (išskyrus eritrocitus) ir gaminančios ATP. Mitochondrijų ilgis yra 1,5 μm, plotis - 0,5 μm. Jų atnaujinimas vyksta nuolat per visą ląstelių ciklą. Organelum turi 2 membranas - išorinius ir vidinius. Iš vidinės membranos vidinės raukšlės, vadinamos cristae. Vidinė erdvė užpildo matricą - pagrindinę ląstelių vienalytę arba smulkiagrūdę medžiagą. Jame yra apskrita DNR molekulė, specifinė RNR, granulės kalcio ir magnio druskų. Vidinėje membranoje fiksuojami oksidacinio fosforilinimo (citochromo b, c, a ir a3 kompleksai) ir elektronų pernešimo fermentai. Šis energijos konversijos membrana, kuri paverčia cheminę energijos substrato oksidacijos energija, kuri yra sukaupta ATP, fosfokreatino, ir kitiems produktams. Koncentruoto išorinės membranos fermentų, dalyvaujančių transporto ir riebalų rūgščių oksidacijos. Mitochondrija gali savirealizuoti.

Pagrindinė mitochondrijų funkcija yra aerobinis biologinis oksidavimas (audinių kvėpavimas naudojant deguonies ląstelę) - sistema organinėms medžiagoms su laipsnišku išsiskyrimu į ląstelę. Per audinių kvėpavimą vandenilio jonai (protonai) ir elektronai nuosekliai pernešami per įvairius junginius (akceptorus ir donorus) į deguonį.

Į katabolizmo amino rūgščių, angliavandenių, riebalų, glicerolis formos anglies dioksido, vandens, acetil-CoA, piruvato, oksaloacetatą, ketoglutarato procesą, kuris tada patekti į Krebso ciklą. Susiformavę vandenilio jonai priimami adenino nukleotidų-adenino (NAD ⁺ ) ir flavino (FAD ⁺ ) nukleotidai. Atkuriami kofermentai NADH ir FADH oksiduojami kvėpavimo grandinėje, kurią sudaro 5 kvėpavimo kompleksai.

Elektronų perkėlimo metu energija yra laikoma ATP, kreatino fosfato ir kitų makrogorminių junginių pavidalu.

Kvėpavimo grandinę sudaro 5 baltymų kompleksai, kurie atlieka visą kompleksinį biologinio oksidacijos procesą (10-1 lentelė):

• Pirmasis kompleksas yra NADH-ubikinono reduktazė (šis kompleksas susideda iš 25 polipeptidų, kurių 6 sintezė yra koduojama mtDNA);
• 2-asis kompleksas - sukcinato-ubikinono-oksidoreduktazės (sudarytas iš 5-6 polipeptidų, įskaitant sukcinato dehidrogenazę, koduojamas tik mtDNA);
• 3. Kompleksas - citochromo c oksidoreduktazė (perneša elektronus iš kofermento Q kompleksinės 4, yra sudarytas iš 9-10 baltymų, sintezė vieno iš jų yra koduojamas mtDNR);
• 4-asis kompleksas - citochromo oksidazė [susideda iš 2 citochromų (a ir a3), koduojamų mtDNA];
• 5-asis kompleksas yra mitochondrijų H ⁺ -ATPazė (susideda iš 12-14 subvienetų, atlieka ATP sintezę).

Be to, 4 riebalų rūgšties elektronai, kurių beta oksiduoja, perneša elektroną turinčius baltymus.

Kitas svarbus mitochondrijų procesas yra riebalų rūgščių beta oksidacija, dėl kurios susidaro acetil-CoA ir karnitino esteriai. Kiekviename riebalų rūgščių oksidacijos cikle pasireiškia 4 fermentinės reakcijos.

Pirmąjį etapą teikia acil-CoA dehidrogenazės (trumpalaikės, vidutinės ir ilgos grandinės) ir 2 elektroniniai nešikliai.

1963 m. Buvo nustatyta, kad mitochondrijos turi savo unikalų genomą, paveldimą iš motinos linijos. Ji yra atstovaujama tik maža žiedinio chromosomos ilgis 16569 bp, kodavimas 2 ribosomų RNR, perkelti RNR 22 ir 13 subvienetų fermentų kompleksai elektronų-transporto grandinę (septynias iš jų kreiptis į 1 komplekso, vieną - iki sudėtingos 3, trys - į kompleksą 4, du - kompleksui 5). Dauguma mitochondrijų baltymų dalyvauja oksidacinio fosforilinimo procesų (70), koduojamų branduolio DNR, ir tik 2% (13 polipeptidai) sintetinami Mitochondrija pagal struktūrinių genų kontrolės.

MtDNK struktūra ir funkcija skiriasi nuo branduolinio genomo. Pirma, jame nėra intronų, kurie užtikrina didelį genų tankį, palyginti su branduoline DNR. Antra, daugelyje mRNR nėra 5'-3'-neinterliuojamų sekų. Trečia, mtDNR turi D-kilpą, kuris yra jo reguliavimo regionas. Replikacija yra dviejų etapų procesas. Taip pat atskleidžiami branduolio mtDNK genetinio kodo skirtumai. Ypač reikėtų pažymėti, kad yra daug pirmųjų kopijų. Kiekvienoje mitochondrijoje yra nuo 2 iki 10 ar daugiau kopijų. Atsižvelgiant į tai, kad ląstelės gali būti sudarytas iš šimtų ar tūkstančių mitochondrijas, gali egzistuoti iki 10 tūkst. MtDNR kopijas. Ji yra labai jautrus mutacijų ir dabar nustatė tris pokyčių tipus: taškines mutacijas baltymų kodavimo mtDNR genų (mit- mutacijas) taškines mutacijas apie MtDNA tRNR genų (SY / 7-mutacija) ir mtDNA didelius pakeitimus (p mutacijos).

Paprastai, visi ląstelių genotipas sutampa su mitochondrijų genomo (gomoplazmiya), bet jei mutacijų genome išlieka vienodi, o kita - iš dalies pakeistas. Šis reiškinys vadinamas heteroplazmija. Mutantinio geno pasireiškimas įvyksta, kai mutacijų skaičius pasiekia tam tikrą kritinį lygį (slenkstis), po kurio yra pažeista ląstelinės bioenergetikos procesai. Tai paaiškina tai, kad su mažiausiomis pažeidimais visų pirma kenčia labiausiai nuo energijos priklausantys organai ir audiniai (nervų sistema, smegenys, akys, raumenys).

Mitochondrijų ligų simptomai

Mitochondrijų ligos pasižymi ryškia klinikinių apraiškų įvairove. Kadangi labiausiai nepastovi sistema - raumenų ir nervų sistemos, jos pirmiausia yra paveiktos, todėl atsiranda labiausiai būdingų požymių.

Mitochondrijų ligų simptomai

Klasifikacija

Mitochondrinių ligų klasifikacija nėra vienintelė dėl branduolinių genominių mutacijų įtaka jų etiologijai ir patogenezei. Esami klasifikatoriai grindžiami dviem principais: mutantinio baltymo dalyvavimu oksidacinės fosforilinimo reakcijose ir tai, ar mutantinis baltymas yra koduojamas mitochondrijų ar branduolio DNR.

Mitochondrijų ligų klasifikacija

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Mitochondrijų ligų diagnozė

Morfologiniai tyrimai mitochondrijų patologijos diagnozėje yra ypač svarbūs. Dėl didžiulės informacinės svarbos, dažnai būtina atlikti raumenų biopsiją ir histocheminį tyrimą gautų biopsijos egzempliorių. Svarbią informaciją galima gauti tuo pačiu metu tiriant medžiagą šviesos ir elektroninės mikroskopijos būdu.

Mitochondrijų ligų diagnozė

[9], [10]

Mitochondrijų ligų gydymas

Iki šiol veiksmingas mitochondrijų ligų gydymas išlieka neišspręsta problema. Taip yra dėl kelių veiksnių: ankstyvos diagnostikos sunkumai, prasta žinios apie tam tikrų ligų, kai kurių retų formų liga, sunkumo būklės pacientų dėl multisystem dalyvavimo patogenezės, kad sunku įvertinti gydymą, bendros nuomonės dėl gydymo veiksmingumo kriterijų stoką. Vaistų korekcijos būdai remiasi žiniomis, gautomis dėl atskirų mitochondrijų ligų formų patogenezės.

Mitochondrijų ligų gydymas