Mitochondrijų ligos

Mitochondrijų ligos – tai didelė heterogeninė paveldimų ligų ir patologinių būklių grupė, kurią sukelia mitochondrijų struktūros, funkcijų ir audinių kvėpavimo sutrikimai. Užsienio tyrėjų duomenimis, šių ligų dažnis naujagimiams yra 1:5000.

TLK-10 kodas

Medžiagų apykaitos sutrikimai, IV klasė, E70–E90.

Šių patologinių būklių pobūdžio tyrimas pradėtas 1962 m., kai tyrėjų grupė aprašė 30 metų pacientą, kuriam buvo nustatytas ne skydliaukės hipermetabolizmas, raumenų silpnumas ir didelis bazinis metabolizmo greitis. Buvo teigiama, kad šie pokyčiai susiję su sutrikusiais oksidacinio fosforilinimo procesais raumenų audinių mitochondrijose. 1988 m. kiti mokslininkai pirmieji pranešė apie mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijos atradimą pacientams, sergantiems miopatija ir regos nervo neuropatija. Po dešimties metų mažiems vaikams buvo aptiktos mutacijos branduolio genuose, koduojančiuose kvėpavimo grandinės kompleksus. Taip susiformavo nauja vaikų ligų struktūros kryptis – mitochondrijų patologija, mitochondrijų miopatijos, mitochondrijų encefalomiopatijos.

Mitochondrijos yra tarpląstelinės organelės, kurių yra keli šimtai kopijų visose ląstelėse (išskyrus eritrocitus) ir kurios gamina ATP. Mitochondrijų ilgis yra 1,5 μm, plotis - 0,5 μm. Jos nuolat atsinaujina per visą ląstelės ciklą. Organelė turi 2 membranas - išorinę ir vidinę. Iš vidinės membranos į vidų tęsiasi raukšlės, vadinamos kristomis. Vidinę erdvę užpildo matrica - pagrindinė homogeninė arba smulkiagrūdė ląstelės medžiaga. Joje yra žiedinė DNR molekulė, specifinė RNR, kalcio ir magnio druskų granulės. Ant vidinės membranos yra pritvirtinti fermentai, dalyvaujantys oksidaciniame fosforilinime (citochromų b, c, a ir a3 kompleksas) ir elektronų pernašoje. Tai energiją konvertuojanti membrana, kuri cheminę substrato oksidacijos energiją paverčia energija, kuri kaupiasi ATP, kreatino fosfato ir kt. pavidalu. Išorinėje membranoje yra fermentų, dalyvaujančių riebalų rūgščių transportavime ir oksidacijoje. Mitochondrijos geba pačios daugintis.

Pagrindinė mitochondrijų funkcija yra aerobinis biologinis oksidavimas (audinių kvėpavimas naudojant deguonį ląstelėje) – tai sistema, skirta organinių medžiagų energijai panaudoti palaipsniui išsiskiriant ląstelėje. Audinių kvėpavimo procese vandenilio jonai (protonai) ir elektronai per įvairius junginius (akceptorius ir donorus) nuosekliai pernešami į deguonį.

Aminorūgščių katabolizmo procese susidaro angliavandeniai, riebalai, glicerolis, anglies dioksidas, vanduo, acetilkofermentas A, piruvatas, oksaloacetatas, ketoglutaratas, kurie vėliau patenka į Krebso ciklą. Gautus vandenilio jonus priima adenino nukleotidai – adenino (NAD ⁺ ) ir flavino (FAD ⁺ ) nukleotidai. Redukuoti kofermentai NADH ir FADH oksiduojami kvėpavimo grandinėje, kurią reprezentuoja 5 kvėpavimo kompleksai.

Elektronų perdavimo proceso metu energija kaupiama ATP, kreatino fosfato ir kitų makroerginių junginių pavidalu.

Kvėpavimo grandinę sudaro 5 baltymų kompleksai, kurie atlieka visą sudėtingą biologinio oksidacijos procesą (10-1 lentelė):

• 1-asis kompleksas – NADH-ubichinono reduktazė (šį kompleksą sudaro 25 polipeptidai, iš kurių 6 sintezę koduoja mtDNR);
• 2-asis kompleksas - sukcinato-ubichinono oksidoreduktazė (susideda iš 5-6 polipeptidų, įskaitant sukcinato dehidrogenazę, koduojamą tik mtDNR);
• 3-iasis kompleksas – citochromo C oksidoreduktazė (perneša elektronus iš kofermento Q į 4 kompleksą, susideda iš 9–10 baltymų, vieno iš jų sintezę koduoja mtDNR);
• 4-asis kompleksas – citochromo oksidazė [susideda iš 2 citochromų (a ir a3), koduoja mtDNR];
• 5-asis kompleksas – mitochondrijų H ⁺ -ATPazė (susideda iš 12–14 subvienetų, vykdo ATP sintezę).

Be to, elektronus iš 4 riebalų rūgščių, kurios patiria beta oksidaciją, perneša elektronų pernašos baltymas.

Mitochondrijose vyksta dar vienas svarbus procesas – riebalų rūgščių beta oksidacija, kurios metu susidaro acetil-CoA ir karnitino esteriai. Kiekviename riebalų rūgščių oksidacijos cikle vyksta 4 fermentinės reakcijos.

Pirmąjį etapą užtikrina acil-CoA dehidrogenazės (trumpos, vidutinės ir ilgos grandinės) ir 2 elektronų nešėjai.

1963 m. buvo nustatyta, kad mitochondrijos turi savo unikalų genomą, paveldimą iš motinos linijos. Jį vaizduoja viena maža žiedinė chromosoma, kurios ilgis yra 16 569 bp, koduojanti 2 ribosomines RNR, 22 pernašos RNR ir 13 elektronų pernašos grandinės fermentinių kompleksų subvienetų (septyni iš jų priklauso 1 kompleksui, vienas – 3 kompleksui, trys – 4 kompleksui, du – 5 kompleksui). Dauguma mitochondrijų baltymų, dalyvaujančių oksidacinio fosforilinimo procesuose (apie 70), yra koduojami branduolio DNR ir tik 2 % (13 polipeptidų) yra sintetinami mitochondrijų matricoje, kontroliuojant struktūriniams genams.

MtDNR struktūra ir funkcionavimas skiriasi nuo branduolio genomo. Pirma, joje nėra intronų, todėl, palyginti su branduolio DNR, genų tankis yra didelis. Antra, daugumoje mRNR nėra 5'-3' netransliuojamų sekų. Trečia, mtDNR turi D kilpą, kuri yra jos reguliavimo sritis. Replikacija yra dviejų pakopų procesas. Taip pat nustatyti mtDNR genetinio kodo skirtumai nuo branduolio DNR. Ypač reikėtų atkreipti dėmesį į tai, kad yra didelis pirmosios kopijų skaičius. Kiekviename mitochondrijoje yra nuo 2 iki 10 kopijų ar daugiau. Atsižvelgiant į tai, kad ląstelėse gali būti šimtai ir tūkstančiai mitochondrijų, mtDNR gali egzistuoti iki 10 tūkstančių kopijų. Ji yra labai jautri mutacijoms ir šiuo metu nustatyti 3 tokių pokyčių tipai: mtDNR genus koduojančių baltymų taškinės mutacijos (mit mutacijos), mtDNR-tRNR genų taškinės mutacijos (sy/7 mutacijos) ir dideli mtDNR pertvarkymai (p mutacijos).

Normaliomis sąlygomis visas mitochondrijų genomo ląstelinis genotipas yra identiškas (homoplazmija), tačiau įvykus mutacijoms, dalis genomo išlieka identiška, o kita dalis pakinta. Šis reiškinys vadinamas heteroplazmija. Mutantinio geno pasireiškimas įvyksta, kai mutacijų skaičius pasiekia tam tikrą kritinį lygį (slenkstį), po kurio sutrinka ląsteliniai bioenergetiniai procesai. Tai paaiškina, kad esant minimaliems sutrikimams, pirmiausia nukentės labiausiai energijos reikalaujantys organai ir audiniai (nervų sistema, smegenys, akys, raumenys).

Mitochondrijų ligų simptomai

Mitochondrijų ligoms būdinga ryški klinikinių apraiškų įvairovė. Kadangi labiausiai energijos reikalaujančios sistemos yra raumenų ir nervų sistemos, jos pažeidžiamos pirmiausia, todėl išsivysto būdingiausi požymiai.

Mitochondrijų ligų simptomai

Klasifikacija

Nėra vieningos mitochondrijų ligų klasifikacijos dėl neaiškumo dėl branduolio genomo mutacijų indėlio į jų etiologiją ir patogenezę. Esamos klasifikacijos grindžiamos dviem principais: mutantinio baltymo dalyvavimu oksidacinėse fosforilinimo reakcijose ir tuo, ar mutantinį baltymą koduoja mitochondrijų, ar branduolio DNR.

Mitochondrijų ligų klasifikacija

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mitochondrijų ligų diagnozė

Morfologiniai tyrimai yra ypač svarbūs mitochondrijų patologijos diagnozei. Dėl didelės informatyvios vertės dažnai reikalinga raumeninio audinio biopsija ir gautų biopsijų histocheminis tyrimas. Svarbios informacijos galima gauti vienu metu tiriant medžiagą šviesos ir elektronų mikroskopija.

Mitochondrijų ligų diagnozė

[ 9 ], [ 10 ]

Mitochondrijų ligų gydymas

Iki šiol veiksmingas mitochondrijų ligų gydymas išlieka neišspręsta problema. Taip yra dėl kelių veiksnių: sunkumų ankstyvoje diagnostikoje, prasto atskirų ligų patogenezės ryšių tyrimo, kai kurių patologijos formų retumo, paciento būklės sunkumo dėl pažeidimo multisisteminio pobūdžio, kuris apsunkina gydymo vertinimą, ir vieningo požiūrio į terapijos veiksmingumo kriterijus trūkumo. Vaistų korekcijos metodai grindžiami sukauptomis žiniomis apie atskirų mitochondrijų ligų formų patogenezę.

Mitochondrijų ligų gydymas