Fanconi sindromas

Fanconi sindromas (de Toni-Debré-Fanconi) laikomas „pagrindine“ kanalėlių disfunkcija, kuriai būdingas daugelio medžiagų ir jonų reabsorbcijos sutrikimas (aminoacidurija, gliukozurija, hiperfosfaturija, padidėjęs bikarbonatų išsiskyrimas) ir sisteminiai metaboliniai pokyčiai.

Fanconi sindromas pasireiškia daugybe reabsorbcijos defektų proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, dėl kurių atsiranda gliukozurija, fosfaturija, generalizuota aminoacidurija ir sumažėja bikarbonatų koncentracija. Vaikams pasireiškia šie simptomai: nepakankama mityba, vystymosi sutrikimas ir rachitas; suaugusiesiems – osteomaliacija ir raumenų silpnumas. Diagnozė nustatoma atsižvelgiant į gliukozuriją, fosfaturiją ir aminoaciduriją. Gydymas apima bikarbonatų trūkumo pakeitimą ir inkstų nepakankamumo gydymą.

[ 1 ]

Epidemiologija

Fanconi sindromas pasitaiko įvairiuose pasaulio regionuose. Dabartiniais duomenimis, ligos dažnis yra 1 iš 350 000 naujagimių. Matyt, atsižvelgiama ne tik į Fanconi sindromą, bet ir į Fanconi sindromą, kuris išsivystė naujagimių laikotarpiu.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Priežastys Fanconi sindromas

Fanconi sindromas yra įgimtas arba išsivysto kaip įgytų ligų dalis.

Genetinio defekto pobūdis ir pirminis biocheminis produktas vis dar nėra iki galo išaiškinti. Manoma, kad pagrindas yra arba inkstų kanalėlių transportinių baltymų anomalija, arba genų mutacija, užtikrinanti fermentų, lemiančių gliukozės, aminorūgščių ir fosforo reabsorbciją, prastesnį veikimą. Yra įrodymų, kad sergant Fanconi sindromu yra pirminių mitochondrijų sutrikimų. Genetinis defektas lemia ligos sunkumą. Skiriamas pilnas ir nepilnas Fanconi sindromas, t. y. gali būti visi 3 pagrindiniai biocheminiai defektai arba tik 2 iš jų.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikos veiksniai

Fanconi sindromas (de Toni-Debre-Fanconi liga) dažniau laikomas sindromu, susijusiu su cistinoze, galaktozemija, glikogenoze, tirozinemija, fruktozės netoleravimu, Wilsono-Konovalovo liga, metachromatine leukodistrofija, piruvato karboksilazės trūkumu, mitochondrijų fosfoenolpiruvato karboksikinazės trūkumu, toksinių medžiagų (ifosfamido, aminoglikozidų, pasenusių tetraciklinų, sunkiųjų metalų) poveikiu arba išsivystančiu ryšium su tokiomis įgytomis ligomis kaip amiloidozė, vitamino D trūkumas ir kt. Tačiau, pasak daugelio autorių, Fanconi sindromas gali būti savarankiška liga, susijusi su sunkiausiomis rachito tipo ligomis.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Rusų literatūroje dažniausiai vartojamas terminas „Fanconi sindromas“ arba „Debre-de-Tony-Fanconi sindromas“; taip pat dažni šie terminai: „gliukoamino fosfato diabetas“, „gliukozamino diabetas“, „inkstų nykštukinė forma su vitamino D atspariu rachitu“, „idiopatinis inkstų Fanconi sindromas“, „paveldimas Fanconi sindromas“. Užsienio literatūroje dažniausiai vartojami terminai: „inkstų Fanconi sindromas“, „Fanconi sindromas“, „pirminis de-Tbni-Debre-Fanconi sindromas“, „paveldimas Fanconi sindromas“ ir kt.

Klinikiniai ir eksperimentiniai duomenys patvirtina transmembraninio transporto sutrikimą proksimaliniuose vingiuotuosiuose nefrono kanalėliuose. Vis dar neaišku, ar ligos pagrindas yra struktūrinis, ar biocheminis defektas. Į rachitą panašūs pokyčiai išsivysto arba dėl bendro acidozės ir hipofosfatemijos poveikio, arba tik dėl hipofosfatemijos. Kai kurių tyrėjų teigimu, patologija pagrįsta tarpląstelinių ATP atsargų sumažėjimu.

Paveldimas Fanconi sindromas dažniausiai siejamas su kitomis įgimtomis ligomis, ypač cistinoze. Fanconi sindromas taip pat gali būti susijęs su Wilsono liga, paveldimu fruktozės netoleravimu, galaktozemija, glikogeno kaupimo ligomis, Lowe sindromu ir tirozinemija. Paveldėjimo modelis skiriasi priklausomai nuo susijusios ligos.

Įgytą Fanconi sindromą gali sukelti įvairūs vaistai, įskaitant kai kuriuos priešvėžinius chemoterapinius vaistus (pvz., ifosfamidą, streptozociną), antiretrovirusinius vaistus (pvz., didanoziną, cidofovirą) ir pasibaigusio galiojimo tetracikliną. Visi šie vaistai yra nefrotoksiniai. Fanconi sindromas taip pat gali išsivystyti po inkstų transplantacijos, sergant daugybine mieloma, amiloidoze, apsinuodijus sunkiaisiais metalais ir kitomis cheminėmis medžiagomis arba trūkstant vitamino D.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Simptomai Fanconi sindromas

Fanconi sindromo simptomai yra įvairūs. Vaikams simptomai dažnai primena fosfatinį diabetą. Suaugusiesiems stebima poliurija, hipostenurija, raumenų silpnumas ir kaulų skausmas. Galima arterinė hipertenzija, o negydoma – lėtinis inkstų nepakankamumas.

Paprastai pirmieji ligos simptomai pasireiškia pirmaisiais vaiko gyvenimo metais. Tačiau 10 mūsų stebėtų vaikų, sergančių Toni-Debre-Fanconi liga, pirmieji simptomai pasireiškė po pusantrų gyvenimo metų. Iš pradžių dėmesį patraukia poliurija ir polidipsija, subfebrilinė temperatūra, vėmimas ir nuolatinis vidurių užkietėjimas. Vaikas pradeda atsilikti fiziškai, atsiranda kaulų deformacijų, daugiausia valgus arba varus tipo apatinėse galūnėse. Išsivysto raumenų hipotonija, o 5-6 metų amžiaus vaikai negali savarankiškai vaikščioti. Progresuojant kanalėlių sutrikimams iki 10-12 gyvenimo metų, gali išsivystyti lėtinis inkstų nepakankamumas. Be minėtų simptomų, patologiniai pokyčiai nustatomi ir kituose organuose. Iš 10 aukščiau paminėtų mūsų stebėtų vaikų 7 turėjo oftalmologinių sutrikimų, 6 - CNS patologiją, 5 - širdies ir kraujagyslių patologiją bei šlapimo sistemos anatominius sutrikimus, 4 - LOR ir virškinimo trakto patologiją, o pavieniais atvejais - endokrininius sutrikimus ir imunodeficito būsenas.

Formos

Idiopatinis (pirminis):

• paveldimas (autosominis dominantinis, autosominis recesyvinis, susijęs su X chromosoma);
• sporadiškas;
• Dento sindromas.

Antrinis:

• Esant įgimtiems medžiagų apykaitos ar transporto sutrikimams:
  • cistinozė;
  • I tipo tirozinemija;
  • glikogenozė, XI tipas;
  • galaktozemija;
  • įgimtas fruktozės netoleravimas;
  • Vilsono-Konovalovo liga.
• Dėl įgytų ligų:
  • paraproteinemija (daugybinė mieloma, lengvosios grandinės liga);
  • tubulointersticinė nefropatija;
  • nefrozinis sindromas;
  • inkstų transplantacijos nefropatija;
  • piktybiniai navikai (paraneoplastinis sindromas).
• Apsinuodijimo atveju:
  • sunkieji metalai (gyvsidabris, švinas, kadmis, uranas);
  • organinės medžiagos (toluenas, maleino rūgštis, lizolis);
  • vaistiniai preparatai (platinos preparatai, pasibaigusio galiojimo tetraciklinas, gentamicinas).
• Sunkūs nudegimai.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostika Fanconi sindromas

Diagnozei patvirtinti reikalingi rentgeno tyrimai ir išsamūs kraujo bei šlapimo tyrimai.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Fanconi sindromo laboratorinė diagnostika

Biocheminiame kraujo tyrime būdingi požymiai yra kalcio kiekio sumažėjimas (<2,1 mmol / l), fosforo (<0,9 mmol / l), šarminės fosfatazės aktyvumo padidėjimas, metabolinė acidozė (BE = 10-12 mmol / l). Aptinkama gliukozurija, fosfaturija, generalizuota hiperaminocidurija (iki 2-2,5 g / 24 val.). Šiuo atveju pastebimas glicino, alanino, prolino, glutamo rūgšties netekimas, tai yra, visų membraninių pernašos sistemų pažeidimas kanalėliuose. Būdinga kanalėlių proteinurija - šlapime yra imunoglobulinų, lizocimo, beta2 mikroglobulinų lengvųjų grandinių. Pastebimas natrio ir kalio koncentracijos sumažėjimas kraujyje, šlapimo rūgšties klirenso padidėjimas kartu su jos kiekio sumažėjimu kraujyje. Per didelis bikarbonatų netekimas su šlapimu sukelia ryškų metabolinės acidozės vaizdą. Nustatytas bioenergetinis sutrikimas, pasireiškiantis sumažėjusiu energijos apykaitos fermentų – α-glicerofosfato dehidrogenazės, glutamato dehidrogenazės, sukcinato dehidrogenazės – aktyvumu. Beveik visiems pacientams nustatytas peroksidacijos sutrikimas, pasireiškiantis padidėjusiu pieno ir piruvino rūgščių kiekiu kraujyje.

Laboratoriniai tyrimai

• Generalizuota aminoacidurija.
• Proksimalinė inkstų kanalėlių acidozė su bikarbonaturija.
• Fosfaturija, hipofosfatemija, fosfatinis diabetas.
• Hipostenurija, poliurija.
• Tubulinė proteinurija (beta2 _{mikroglobulinas}, imunoglobulinų lengvosios grandinės, mažos molekulinės masės baltymai).
• Hipokalemija.
• Hipokalcemija.
• Hiponatremija.
• Hiperurikozurija.

[ 29 ], [ 30 ]

Fanconi sindromo instrumentinė diagnostika

Skeleto kaulų rentgeno nuotraukos plačiai naudojamos kaip privalomi instrumentiniai tyrimai diagnozuojant Fanconi sindromą, siekiant nustatyti galūnių deformaciją ir kaulinio audinio struktūros sutrikimus – osteoporozę (dažniausiai sisteminę) ir kaulinio audinio augimo tempo atsilikimą nuo vaiko kalendorinio amžiaus. Kauliniam audiniui būdinga šiurkšti skaidulinė struktūra, dažnai nustatoma epifiziolizė. Šlaunikaulio distalinėse ir blauzdikaulio proksimalinėse dalyse aptinkama ląstelinė kaulinio audinio struktūra ir spyglių formos dariniai. Osteoporozė nustatoma vėlyvose ligos stadijose, galimi vamzdinių kaulų lūžiai. Rentgeno densitometrija naudojama osteoporozės sunkumui nustatyti.

Radioizotopų tyrimai atskleidžia radioizotopų kaupimąsi paciento intensyvaus augimo kaulų zonose.

Kaulinio audinio biopsijų morfologinis tyrimas atskleidžia, kad sutrikusi kaulų sijų struktūra, atskleidžiamos spragos ir silpna kaulų mineralizacija.

Nefrobiopsija atskleidžia savotišką proksimalinių kanalėlių vaizdą (jie savo forma primena „gulbės kaklą“), epitelio atrofiją ir intersticinę fibrozę. Glomerulai šiame procese dalyvauja pačiomis paskutinėmis ligos stadijomis. Elektronmikroskopinis tyrimas atskleidžia daugybę mitochondrijų epitelyje.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnozės formulavimo pavyzdžiai

Fanconi sindromas. OMIM-134 600. Lėtinis inkstų nepakankamumas, terminalinė stadija. Antrinis hiperparatiroidizmas. Sisteminė osteoporozė. Galūnių varus deformacija.

I tipo glikogenozė. Fanconi sindromas. Lėtinis inkstų nepakankamumas I stadija.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Diferencialinė diagnostika

Diferencinė diagnostika atliekama su visomis ligomis, kurioms išsivysto Fanconi sindromas. Tai apima šias paveldimas ligas:

• galaktozemija;
• I tipo glikogenozė;
• tirozinemija;
• cistinozė;
• netobuloji osteogenezė;
• Konovalovo-Vilsono liga;
• talasemija;
• įgimtas nefrozinis sindromas;
• inkstų kanalėlių acidozė.

Be paveldimų ligų, diferencinė diagnozė atliekama su įgytomis patologinėmis būklėmis:

• apsinuodijimas sunkiaisiais metalais, cheminėmis medžiagomis ir vaistais, ypač tais, kurių galiojimo laikas pasibaigęs;
• antrinis hiperparatiroidizmas;
• sunkūs nudegimai;
• daugybinė mieloma;
• cukrinis diabetas.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Gydymas Fanconi sindromas

Fanconi sindromo gydymo tikslas – koreguoti hipokalemiją, proksimalinę inkstų kanalėlių acidozę ir kitus elektrolitų sutrikimus. Fosfatinis diabetas gydomas pagal bendrąsias taisykles. Pacientams, sergantiems Fanconi sindromu, reikia patarti gerti daug skysčių.

Antrinio Fanconi sindromo atveju, sėkmingai gydant pagrindinę ligą, jo simptomai sumažėja arba visiškai išnyksta.

Gydymo tikslai

Nemedikamentinis ir medikamentinis Fanconi liga sergančių pacientų gydymas yra labai panašus savo esme, nes jie apima elektrolitų sutrikimų korekciją (kalio ir bikarbonato trūkumo pašalinimą), rūgščių ir šarmų pusiausvyros pokyčius. Taip pat būtinas simptominis gydymas.

Dietos terapija

Kadangi būtina riboti sieros turinčių aminorūgščių išsiskyrimą, bulvių ir kopūstų maistas tinka kaip dietinė priemonė. Patartina gydymą aktyviais vitamino D preparatais atlikti laikantis druskos kiekį ribojančios dietos, įskaitant produktus, turinčius šarminį poveikį: pieną, vaisių sultis. Būtina plačiai vartoti kalio turinčius preparatus, reikėtų valgyti slyvų, džiovintų abrikosų, razinų. Esant ryškiam kalio trūkumui, patartina vartoti panangino arba asparkamo. Jei acidozė ryški, vienos dietos nepakanka, reikia vartoti natrio bikarbonato ir citrato mišinius.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fanconi sindromo gydymas vaistais

Fosforo ir kalcio apykaitos sutrikimams šalinti plačiai naudojami aktyvūs vitamino D preparatai: l,25(OH)D3 _arba l(OH)D3 _. Pradinė vitamino D3 dozė _yra 10 000–15 000 TV per parą, vėliau dozė palaipsniui didinama iki maksimalios – 100 000 TV per parą. Vitamino D3 dozė didinama _{kontroliuojant} kalcio ir fosforo kiekį kraujyje ir nutraukiama, kai šie rodikliai normalizuojasi. Privalomas kalcio ir fitino preparatų skyrimas. Gydymas atliekamas pakartotiniais kursais, siekiant išvengti atkryčio. Normalizavus fosforo ir kalcio apykaitą ir išnykus acidozės požymiams, nurodomas masažas ir druskos bei pušų vonios.

[ 50 ]

Fanconi sindromo chirurginis gydymas

Esant sunkiems kaulų deformacijoms, nurodoma chirurginė korekcija, kuri atliekama esant stabiliai klinikinei ir laboratorinei remisijai, trunkančiai mažiausiai 1,5 metų.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikacijos konsultacijai su kitais specialistais

Esant ryškiems inkstų pokyčiams: didelei proteinurijai, hipertenzijai, anatominėms anomalijoms – indikuotinos nefrologo ir urologo konsultacijos. Hiperparatiroidizmo atveju būtina endokrinologo konsultacija. Oftalmologinių sutrikimų atvejais – oftalmologo.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikacijos hospitalizacijai

Indikacijos hospitalizacijai: sunkūs medžiagų apykaitos sutrikimai ir skeleto deformacija.

[ 57 ], [ 58 ]

Prevencija

Pirminės paveldimos tubulopatijos – Fanconi sindromo – prevencija – laiku teikiamos medicininės ir genetinės konsultacijos, jei šeimoje yra tokių ligų. Genetinė rizika broliams ir seserims yra 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognozė

Ligos prognozė dažniausiai siejama su sunkiais inkstų parenchimos pokyčiais: pielonefritu, tubulointersticiniu nefritu, lėtiniu inkstų nepakankamumu. Lėtinio inkstų nepakankamumo išsivystymui reikalinga pakaitinė terapija.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]