Waldenströmo B ląstelių limfoplazmacitinė limfoma

Piktybinė limfoproliferacinė (imunoproliferacinė) liga, limfoplazmacitinė limfoma arba Valdenstromo makroglobulinemija yra mažų B limfocitų – B ląstelių, kurios atlieka limfinės sistemos apsaugines funkcijas ir organizmo humoralinį imunitetą, – ląstelinis navikas. Diagnozė turėtų būti nustatyta tik atmetus visas kitas mažų B ląstelių limfomas. Valdenstromo makroglobulinemiją 1944 m. aprašė Janas G. Valdenstromas, kuris dviem pacientams pranešė apie neįprastas limfadenopatinio kraujavimo, anemijos, padidėjusio nusėdimo greičio, hiperklampumo ir hipergamaglobulinemijos apraiškas. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Šis limfomos tipas yra retas, lėtas hematologinis piktybinis navikas, o klinikinė statistika rodo, kad jo aptikimo dažnis šioje ligų grupėje yra maždaug 2 %. Be to, vyrų pacientų yra beveik dvigubai daugiau nei moterų.

Remiantis kai kuriais duomenimis, metinis limfoplazmacitinės limfomos atvejų skaičius Europos šalyse yra vienas iš 102 tūkstančių žmonių, o JAV – vienas iš 260 tūkstančių [ 3 ].

Priežastys limfoplazmacitinė limfoma

Iki šiol daugumos onkologinių ligų etiologija lieka nežinoma, tačiau kai kurių iš jų genetinio pagrindo tyrimai tęsiami. Tyrėjai, tirdami piktybinių plazminių ląstelių ligų, įskaitant B ląstelių limfoplazmacitinę limfomą – Valdenstromo makroglobulinemiją, priežastis, atrado ryšį tarp patologinės B limfocitų proliferacijos (ląstelių dalijimosi) vėlyvoje jų diferenciacijos stadijoje ir tam tikrų molekulinių-geninių sutrikimų, kurie keičia pagrindines ląstelių funkcijas, buvimą.

Pacientams, sergantiems Waldenstromo makroglobulinemija, nustatyti kai kurių genų pokyčiai – somatinės mutacijos, tai yra, veikiančios tik audinius, pažeistus atskiros kloninės ląstelių populiacijos genus, ir formuojančios jų genomo variantus, kurie sukelia ciklinius ir struktūrinius sutrikimus ląstelių lygmenyje.

Visų pirma, tai somatinės MYD88 (L265P) geno ir CXCR4 mutacijos, koduojančios citozolinį baltymą, kuris yra svarbus įgimtam ir adaptyviam imuniniam atsakui: kaip adapteris jis užtikrina signalų perdavimą iš uždegimą skatinančio mediatoriaus IL-1 (interleukino-1) ir Toll-like receptorių ląstelių, kurios aktyvuoja imuninį atsaką. Dėl somatinės mutacijos atsiranda anomalijų šio baltymo molekulės polipeptidinėje grandinėje – jos struktūriniame pagrinde. [ 4 ]

Rizikos veiksniai

Be bendrųjų rizikos veiksnių (padidėjusio radiacijos lygio, kancerogeninių cheminių medžiagų ir kt. poveikio), šie veiksniai laikomi padidėjusios Waldenstromo makroglobulinemijos, kaip žemo laipsnio limfoproliferacinės ligos, išsivystymo tikimybės prognozuotojais:

• senatvė (vyresni nei 65 metų);
• giminaičių, sergančių šia diagnoze, taip pat B ląstelių ne Hodžkino limfoma ar lėtine limfocitine leukemija, buvimas;
• lėtinis hepatitas C;
• gerybinės monokloninės gamaopatijos, idiopatinės hematologinės ligos, kurios esmė yra limfocitų plazmos ląstelių gaminami nenormaliai pakitę M tipo gama globulinai, istorija;
• autoimuninės ligos, ypač Sjogreno sindromas.

Pathogenesis

Patekę į kontaktą su antigenu arba paveikti T limfocitų, kai kurie B limfocitai virsta plazminėmis ląstelėmis – limfocitinėmis plazmocitais, kurios po tam tikrų transformacijų pradeda gaminti apsauginius globulinius baltymus, tai yra gama globulinus (imunoglobulinus arba antikūnus).

Limfoplazmacitinės limfomos / Valdenstromo makroglobulinemijos patogenezė apima B ląstelių hiperproliferaciją, limfocitinio plazminio ląstelių klono perteklių ir imunoglobulino M (IgM), dar vadinamo monokloniniu imunoglobulinu arba M baltymu, perteklinę gamybą kraujyje. Tai pagrindinis antikūnas, turintis didelę molekulinę masę ir pentamerinę struktūrą, susidarantis pradinės atakos prieš specifinius bakterijų ar virusų antigenus metu. [ 5 ]

Beveik visi šios ligos simptomai yra susiję su M-baltymo aktyvumo pasireiškimu, kuris gali sutrikdyti kraujo reologines savybes, padidinti jo klampumą; prasiskverbti į kaulų čiulpų limfoidinius ir mieloidinius audinius, kauptis periferiniuose limfoidiniuose audiniuose (susidaro lėtai augantys navikai, galintys daryti spaudimą aplinkiniams organams, nervų skaiduloms ar kraujagyslėms).

Nors lėtinė limfocitinė leukemija, Valdenstromo makroglobulinemija arba limfoplazmacitinė limfoma ir daugybinė mieloma yra atskiros ligos, visos jos susijusios su padidėjusia B limfocitų proliferacija.

Simptomai limfoplazmacitinė limfoma

Pirmieji ligos požymiai yra nespecifiniai ir gali būti silpnumas ir padidėjęs nuovargis (dėl normochrominės anemijos išsivystymo), svorio kritimas, dusulys, naktinė hiperhidrozė ir pasikartojanti subfebrilinė karščiavimas.

Be to, pradinėje ligos stadijoje sutrinka rankų ir kojų jautrumas, atsiranda periferinė neuropatija (pėdų ir kojų tirpimas arba dilgčiojimas), atsiranda smulkių židininių odos kapiliarų kraujavimų (purpura), taip pat šalčio dilgėlinė (dėl nenormalių krioglobulino baltymų susidarymo ir sankaupos kraujo serume).

Su hiperviskoziškumo sindromu susiję simptomai yra galvos skausmas ir galvos svaigimas, tinklainės pažeidimas ir regėjimo praradimas, spengimas ausyse ir klausos praradimas, mėšlungis, raumenų skausmas, aukštas kraujospūdis, savaiminis kraujavimas iš nosies ir kraujavimas iš dantenų. Moterims gali pasireikšti gimdos kraujavimas.

Taip pat pastebėta: padidėję limfmazgiai (limfadenopatija); padidėjusi blužnis (splenomegalija); širdies nepakankamumas su kardialgija ir širdies ritmo sutrikimais. Nors visceralinė infiltracija reta, gali būti pažeistas skrandis ir žarnynas, išsivystyti viduriavimas (dažnai su riebalinėmis išmatomis). [ 6 ], [ 7 ]

Formos

2017 m. Pasaulio sveikatos organizacijos hematopoetinių ir limfoidinių audinių navikų klasifikacija nustato keturis Waldenstromo makroglobulinemijos diagnostinius kriterijus, įskaitant:

• Monokloninės IgM gamopatijos buvimas
• Kaulų čiulpų infiltracija mažomis limfocitais, rodančiais plazmocitoidinę arba plazminių ląstelių diferenciaciją
• Kaulų čiulpų infiltracija su tarpląsteline struktūra
• Imunofenotipas, atitinkantis Valdenstromo makroglobulinemiją, įskaitant paviršiaus IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, kintamąjį CD5, CD10-, CD23-, CD103- ir CD108-

Komplikacijos ir pasekmės

Pacientams, sergantiems limfoplazmazitine limfoma, išsivysto komplikacijos ir pasekmės:

• sumažėjęs imunitetas;
• kaulų čiulpų nepakankamumas, sutrikus jo kraujodaros funkcijoms ir išsivystant anemijai;
• tokių suformuotų kraujo elementų kaip eritrocitai, leukocitai, trombocitai trūkumas;
• virškinamojo trakto pažeidimai, lydimi lėtinio viduriavimo ir sutrikusios žarnyno absorbcijos (malabsorbcijos sindromas);
• kraujagyslių sienelių uždegimas (kompleksinis imuninis vaskulitas);
• padidėjęs kaulų trapumas (osteoporozė);
• regos ir klausos sutrikimai;
• antrinė vidaus organų amiloidozė;
• progresavimas į paraproteineminę hemoblastozę daugybinės mielomos pavidalu;
• transformacija į labai piktybinį limfomos tipą – difuzinę didelių B ląstelių limfomą.

Diagnostika limfoplazmacitinė limfoma

Limfoplazmacitinės limfomos / Valdenstromo makroglobulinemijos diagnozė paprastai yra sudėtinga dėl specifinių morfologinių, imunofenotipinių ar chromosomų pokyčių nebuvimo. Šis trūkumas neleidžia diferencijuoti šios ligos nuo kitų mažų B ląstelių limfomų.[ 8 ]

Be esamų simptomų įvertinimo, limfoplazmacitinės limfomos diagnozei nustatyti būtinas bendras ir biocheminis kraujo tyrimas, koagulograma, kraujo baltymų imunoelektroforezė suimunoglobulino M kiekio kraujyje nustatymu ir bendras šlapimo tyrimas [ 9 ].

Reikalinga kaulų čiulpų biopsija, kurios metu atliekama kaulų čiulpų punkcija.

Atliekama instrumentinė diagnostika: limfmazgių ir blužnies ultragarsinis tyrimas, kaulų rentgeno nuotrauka, krūtinės ląstos ir pilvo ertmės kompiuterinė tomografija, oftalmoskopija.

Diferencialinė diagnostika

Limfoplazmacitinė limfoma laikoma išskyrimo diagnoze, todėl diferencinė diagnozė atliekama su B ląstelių lėtine limfocitine leukemija, daugybine mieloma, folikuline limfoma, įvairiais ne Hodžkino limfomos potipiais, plazmacitomą, reaktyviąja plazmacitoze, angiofolikuline limfoidine hiperplazija (Castlemano liga) ir kt.

Gydymas limfoplazmacitinė limfoma

Reikėtų nepamiršti, kad Valdenstromo makroglobulinemija arba limfoplazmacitinė limfoma daugelį metų gali būti besimptomė ir diagnozuojama padidėjus M baltymo kiekiui kraujyje.

Jei simptomų nėra, atliekamas aktyvus stebėjimas, atliekant reguliarius tyrimus ir tyrimus.

Remiantis esamais simptomais ir laboratorinių tyrimų rezultatais, priimamas sprendimas pradėti terapiją, kuri priklauso nuo daugelio veiksnių (pvz., amžiaus, ligos progresavimo ir kt.).

Pagal protokolą, pradinis šio tipo limfomos pacientų gydymas paprastai yra spindulinės terapijos ir chemoterapijos derinys, skiriant citostatikus, tokius kaip ciklofosfamidas, doksorubicinas, vinkristinas, taip pat kortikosteroidus – metprednizoloną arba deksametazoną.

Įrodytas chemoterapijos vaistais iš monokloninių antikūnų grupės, ypač rituksimabu, veiksmingumas. [10 ]

Generalizuotos ligos atvejais rituksimabas vartojamas kartu su priešnavikiniais nukleozidų analogais (pentostatinu, kladribinu). Lėtai progresuojančios ligos atveju, kai monokloninio imunoglobulino M kiekis mažas, be rituksimabo vartojamas citostatikas chlorambucilas (leukeranas). [ 11 ]

Norint sumažinti kraujo klampumą ir stabilizuoti jo suformuotų elementų lygį, naudojama terapinė hemaferezė.

Kai antikūnų kiekis kraujyje yra kritiškai mažas, atliekama pakaitinė terapija imunoglobulinais, siekiant išvengti kartu atsirandančių pakartotinių infekcijų.

Kaip pastebi onkohematologai, nepaisant to, kad gydymas gali sukelti ligos remisiją, daugumai pacientų pasireiškia recidyvas. Jei tai įvyksta anksčiau nei po 24 mėnesių, galima vartoti priešvėžinį vaistą, pvz., ibrutinibą (tablečių pavidalu). Vėlesnių recidyvų atveju gydymas atliekamas pagal pradinę schemą. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Prevencija

Ekspertai nustato limfoplazmacitinės limfomos baigties prognozę pagal tarptautinę prognostinę sistemą, įvertinančią pagrindinius parametrus: paciento amžių ir hemoglobino, trombocitų, beta-2-mikroglobulino bei monokloninio imunoglobulino kiekį serume. [ 15 ], [ 16 ]

Vidutinis šios diagnozės išgyvenamumas yra apie penkerius metus, tačiau beveik 40% pacientų gyvena dešimt metų ar ilgiau.