Hemochromatozė

Hemochromatozė (pigmentinė cirozė , bronzinis diabetas) yra paveldima liga, kuriai būdingas padidėjęs geležies įsisavinimas žarnyne ir nusėdimas organuose bei audiniuose, kuriuose yra geležies turinčių pigmentų (daugiausia hemosiderinas), išsivysčius fibrozei. Be paveldimos (idiopatinės, pirminės) hemochromatozės, yra ir antrinė, kuri vystosi tam tikrų ligų fone.

Ši liga pirmą kartą buvo aprašyta 1886 metais kaip bronzinis diabetas. Paveldima hemochromatozė yra autosominis recesyvinis medžiagų apykaitos sutrikimas, kai daugelį metų padidėja geležies absorbcija žarnyne. Audiniuose susikaupia geležies perteklius, kuris gali siekti 20–60 g.Jei audiniuose kasdien sulaikoma 5 mg su maistu suvartotos geležies, tuomet prireiks maždaug 28 metų, kad sukauptų 50 g.

[1], [2], [3]

Priežastys hemochromatozė

Šiuo metu įrodytas genetinių veiksnių vaidmuo vystantis idiopatinei hemochromatozei. Paveldimos hemochromatozės geno paplitimas (jis lokalizuotas VI VI chromosomos trumpojoje rankoje ir yra glaudžiai susijęs su HLA histokompatibilumo sistemos antigenų sritimi) yra 0,03–0,07%, o Europos gyventojų heterozigotiškumo dažnis yra maždaug 10%. Hemochromatozė išsivysto 3-5 atvejais iš 1000 paveldimo hemochromatozės geno nešėjų ir perduodama autosominiu recesyviniu būdu. Nustatytas ryšys tarp paveldimos hemochromatozės - įgimto fermento defekto, dėl kurio kaupiasi geležis vidaus organuose, ir HLA -A3, B7, B14, A11 sistemos histologinio suderinamumo antigenų.

Hemochromatozės molekuliniai genetiniai mechanizmai

Sheldonas savo klasikinėje monografijoje apibūdino idiopatinę hemochromatozę kaip įgimtą medžiagų apykaitos sutrikimą. Atradus genetinį hemochromatozės ryšį su HLA antigenais, buvo galima nustatyti, kad paveldėjimas vyksta autosominiu recesyviniu būdu ir kad genas yra 6 chromosomoje. Tarp baltųjų populiacijos homozigotiškumo (ligos) dažnis yra 0,3%, heterozigotinio vežimo dažnis yra 8-10%.

Genetinis ryšys su HLA-A yra stabilus, rekombinacijos dažnis yra 0,01 (1%). Todėl iš pradžių HLA-A geno srityje buvo ieškoma sugedusio geležies absorbciją reguliuojančio geno, tačiau jo ten nerasta. Molekulinės genetikos metodai leido gauti DNR sritis, esančias arčiau telomero, ir atskleisti naujus polimorfinius žymenis. Sujungimo pusiausvyros tyrimas naudojant šiuos žymenis parodė hemochromatozės ryšį su D ₆ S ₁₀₅  ir D ₆ S ₁₂₆₀. Tolesni tyrimai šia kryptimi ir haplotipų analizė rodo, kad genas yra tarp D ₆ S ₂₂₃₈  ir D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabazės nuo HLA-A link telomero. Kruopšti paieška 250 kilobazių regione, esančiame tarp šių žymenų, atskleidė naują geną, pavadintą HLA-H. Šio geno (Cis282Tyr) mutacija pasireiškia hemochromatoze sergančių pacientų chromosomose 85% atvejų, o kontrolinėse chromosomose - 3%. 83% pacientų, sergančių hemochromatoze, dėl šios mutacijos buvo homozigotiniai.

Tariamas hemochromatozės genas yra homologinis HLA, ir atrodo, kad mutacija veikia funkciškai svarbų regioną. Nepaisant to, dar reikia ištirti šio geno koduojamą baltymą, jo vaidmenį geležies apykaitoje ir taip patvirtinti, kad šis genas yra hemochromatozės genas. Anksčiau ryšys tarp HLA antigenų ir geležies apykaitos buvo įrodytas tik pelėms, turinčioms beta ₂ -mikroglobulino trūkumą, kai geležis susikaupė nežinomu mechanizmu parenchiminiuose organuose.

Tyrimai parodė, kad maždaug 50 % atvejų chromosomos, turinčios defektinį geną, sukeliantį hemochromatozę, turi tą patį žymenų alelių rinkinį tarp HLA-A ir D ₆ S1 ₂ 60, kuris retai aptinkamas žmonėms be hemochromatozės. Jis buvo pavadintas bendruoju haplotipu. Manoma, kad tai yra pirmojo žmogaus, kuriam išsivystė hemochromatozė, haplotipas ir jame yra neseniai aprašytas mutavęs genas. Palyginus haplotipą su geležies kaupimosi laipsniu, paaiškėjo, kad bendras haplotipas derinamas su sunkesniu geležies pertekliumi. Be to, geležies lygio nustatymo rezultatai rodo, kad heterozigotai gali būti apsaugoti nuo geležies trūkumo. Tai gali suteikti didesnį išgyvenamumą ir paaiškina, kodėl hemochromatozė yra viena iš labiausiai paplitusių ligų, susijusių su vieno geno mutacija.

Kadangi hemochromatozė yra glaudžiai susijusi su HLA antigenais, jų serotipai yra svarbūs ankstyvam (prieš geležies kaupimąsi) hemochromatozės nustatymui paciento broliams ir seserims. Tačiau ateityje šį tyrimą pakeis hemochromatozės geno mutacijų analizė.

• Heterozigotai

Ketvirtadalis heterozigotų šiek tiek padidina geležies koncentraciją serume, tačiau nėra geležies pertekliaus kaupimosi ar audinių pažeidimo. Tačiau taip gali atsitikti, jei heterozigotai taip pat serga kitomis ligomis, kurias lydi geležies apykaitos sutrikimai, pavyzdžiui, hemolizine anemija.

[4], [5], [6], [7]

Pathogenesis

Iki šiol paveldimos hemochromatozės metu nenustatyta jokių struktūrinių feritino ar transferino anomalijų. Tačiau buvo nustatytas transferino receptorių blokavimo dvylikapirštėje žarnoje (bet ne kepenyse) pažeidimo procesas. Defektinis genas yra 6 chromosomoje, o tai leidžia išskirti pirminį feritino subvienetų defektą, išreikštą genais, esančiais 11 chromosomoje (H subvienetas) ir 19 (L subvienetas), transferinu ir jo receptoriumi, išreikštu 3 chromosomos genais, ir reguliuojantis baltymas, kurio genas lokalizuotas 9 chromosomoje. Jei įrodyta, kad genas, esantis 6 chromosomoje, yra atsakingas už hemochromatozės atsiradimą, jo koduojamo baltymo aprašymas leis iš naujo pažvelgti į geležies apykaitą.

Esant idiopatinei hemochromatozei, pagrindinis funkcinis defektas yra geležies įsisavinimo virškinimo trakto gleivinės ląstelėse reguliavimo sutrikimas, dėl kurio neribojama geležies absorbcija, o po to per daug geležies turinčio pigmento hemosiderino nusėda kepenyse, kasoje, širdyje, sėklidėse. Ir kiti organai (nėra „absorbcijos apribojimo“). Tai sukelia funkciškai aktyvių elementų mirtį ir sklerozinio proceso vystymąsi. Yra klinikiniai kepenų cirozės, cukrinio diabeto, metabolinės kardiomiopatijos simptomai.

Sveiko žmogaus organizme yra 3–4 g geležies, sergant hemochromatoze-20–60 g. Taip yra dėl to, kad sergant hemochromatoze kasdien absorbuojama apie 10 mg geležies, o sveikam suaugusiam-apie 1,5 mg. (ne daugiau kaip 2 mg). Taigi hemochromatoze sergančio paciento organizme per metus susikaupia apie 3 g geležies pertekliaus. Štai kodėl pagrindiniai klinikiniai hemochromatozės požymiai atsiranda praėjus maždaug 7-10 metų nuo ligos pradžios.

Antrinė hemochromatozė dažniausiai išsivysto su kepenų ciroze, piktnaudžiavimu alkoholiu ir netinkama baltymų mityba.

Sergant kepenų ciroze, sumažėja transferino sintezė, kuri suriša geležį kraujyje ir tiekia ją į kaulų čiulpus (eritropoezės atveju), į audinius (audinių kvėpavimo fermentų veiklai) ir geležies saugyklą. Trūkstant transferino, kaupiasi geležis, kuri nėra naudojama metabolizmui. Be to, sergant kepenų ciroze, sutrinka feritino, kuris yra geležies saugyklos forma, sintezė.

Piktnaudžiavimas alkoholiu padidina geležies absorbciją žarnyne, o tai prisideda prie greitesnio paveldimos hemochromatozės ar kepenų pažeidimo simptomų atsiradimo ir antrinės ligos formos vystymosi.

Anastomozių buvimas portalo sistemoje pagerina geležies nusėdimą kepenyse.

Esant geležies atspariai (šalutinei) anemijai ir pagrindinei talasemijai, absorbuota geležis nenaudojama, ji pasirodo per didelė ir nusėda kepenyse, miokarde ir kituose organuose bei audiniuose.

Hemochromatozės patomorfologija

Visur, kur nusėda geležis, ji sukelia audinių reakciją fibrozės pavidalu.

Į  kepenų  ankstyvosiose stadijose, tik fibrozė portalo zonų su geležies nusėdimo periportinė hepatocitų ir, kiek mažesniu mastu, Kupfferio ląstelės gali būti pažymėti. Tada pluoštinės pertvaros supa lobulių ir netaisyklingos formos mazgų grupes (paveikslėlis, panašus  į bokšto lapą). Kepenų architektonika iš dalies išsaugota, nors dėl to išsivysto didelių mazgų cirozė. Riebaliniai pokyčiai nebūdingi, glikogeno kiekis hepatocituose yra normalus.

Pacientams, sergantiems kepenų ciroze, kuriuose nėra geležies, padidėja kepenų ląstelių karcinomos rizika.

Į  kasos,  fibrozė ir parenchimos degeneracija su geležies indėlius acinarinėse ląstelių, makrofagų, salelės Langerhanso ir fibrozinio audinio aptinkami.

Ryškūs pokyčiai vystosi širdies raumenyse  ,  kurių skaidulose yra geležies turinčio pigmento sankaupų. Pluoštų degeneracija yra neįprasta, dažnai pastebimas vainikinių arterijų sukietėjimas.

Geležies nuosėdų negalima aptikti blužnyje, kaulų čiulpuose ir dvylikapirštės žarnos epitelyje. Paprastai jo nėra  smegenyse  ir  nervų audiniuose.

Epidermio atrofija gali sukelti didelį odos plonėjimą  . Plaukų svogūnėliai ir riebalinės liaukos nėra išreikšti. Būdingas melanino kiekio padidėjimas baziniame sluoksnyje. Epidermyje geležies paprastai nėra, tačiau jos yra giliuose sluoksniuose, ypač baziniame.

Geležies nusėdimas ir fibrozė randama  endokrininėse liaukose,  įskaitant antinksčių žievę, priekinę hipofizę ir skydliaukę.

Kiaušiniai yra maži ir minkštos tekstūros. Jie rodo embriono epitelio atrofiją be geležies nusėdimo, intersticinę fibrozę, o geležis randama kapiliarų sienelėse.

• Nuoroda į alkoholizmą

Alkoholizmas dažnai pasireiškia pacientams, sergantiems klinikinėmis hemochromatozės apraiškomis, tačiau retai giminaičiams, kuriems yra besimptomė ligos eiga. Piktnaudžiavimas alkoholiu gali pagreitinti geležies kaupimąsi asmenims, turintiems genetinę polinkį į hemochromatozę. Pacientams, sergantiems hemochromatoze, alkoholio vartojimas pablogina kepenų pažeidimą. Atliekant eksperimentą su alkoholiniais kepenų pažeidimais, geležies pridėjimas prie maisto sukėlė cirozę.

Simptomai hemochromatozė

Dažniausiai vyrai kenčia nuo hemochromatozės (vyrų ir moterų santykis yra 20: 1), išsamūs hemochromatozės simptomai pasireiškia sulaukus 40–60 metų. Mažesnis moterų sergamumas šia liga atsiranda dėl to, kad moterys per 25–35 metus praranda geležį per mėnesinių kraują. Geležies perteklius moterims pašalinamas menstruacijų ir nėštumo metu. Moterims, sergančioms hemochromatoze, menstruacijų paprastai (bet ne visada) nėra arba jos būna menkos, arba yra buvusi histerektomija arba užsitęsusi (daugelį metų) po menopauzės. Aprašomi šeiminės hemochromatozės stebėjimai, kai menstruacijos tęsėsi 2 moterims, priklausančioms skirtingoms kartoms. Taip pat aprašyta šeiminė nepilnamečių hemochromatozė. Vyrams hemochromatozės simptomai pasireiškia jaunesniame amžiuje nei moterims.

Jaunesniems nei 20 metų pacientams hemochromatozė diagnozuojama retai, dažniausiai ji nustatoma nuo 40 iki 60 metų. Vaikams hemochromatozės liga yra ryškesnė ir pasireiškia odos pigmentacija, endokrininiais sutrikimais ir širdies pažeidimais.

Klasikiniai hemochromatozės simptomai: letargija, apatija, odos pigmentacija, padidėjusios kepenys, sumažėjęs seksualinis aktyvumas, plaukų slinkimas antrinio plaukų augimo vietose, dažnai cukrinis diabetas.

Į hemochromatozės galimybę reikia atsižvelgti visais besimptomės hepatomegalijos atvejais vyrui, kurio biocheminiai kepenų funkcijos parametrai yra praktiškai normalūs. Atsižvelgiant į didelį heterozigotų dažnį populiacijoje, manome, kad liga vystosi dažniau nei diagnozuojama. Nuo pirmųjų simptomų atsiradimo iki diagnozės nustatymo vidutiniškai praeina 5–8 metai.

Pagrindiniai hemochromatozės simptomai:

1. Odos pigmentacija (melasma) pastebima 52–94% pacientų. Tai sukelia pigmentų be geležies (melanino, lipofuscino) ir hemosiderino nusėdimas epidermyje. Pigmentacijos sunkumas priklauso nuo ligos trukmės. Oda turi dūminę, bronzinę, pilkšvą spalvą, labiausiai pastebima atvirose kūno vietose (veidas, rankos), anksčiau pigmentinėse vietose, pažastyse, lytinių organų srityje.
2. Kepenų  padidėjimas pastebimas 97% pacientų, kuriems yra pažengusi ligos stadija, kepenys yra tankios, dažnai skausmingos.

37% atvejų yra pilvo skausmai, dažniausiai nuobodūs, kartu su kepenų skausmu. Tačiau skausmas kartais būna toks stiprus, kad imituoja aštrų pilvą ir gali sugriūti bei sukelti staigią mirtį. Šių klinikinių apraiškų mechanizmas neaiškus. Tam tikras vaidmuo priskiriamas feritino išsiskyrimui iš kepenų, kuris turi vazoaktyvių savybių.

Kepenų ląstelių nepakankamumo požymių paprastai nėra, o ascitas yra retas. Blužnį galima apčiuopti, tačiau jis retai pasiekia reikšmingą dydį. Kraujavimas iš stemplės venų varikozės nėra dažnas reiškinys.

Pirminis kepenų vėžys išsivysto  per  15-30% pacientų, sergančių kepenų ciroze. Jis gali būti diagnozuotas pirmosiomis klinikinėmis ligos apraiškomis, ypač senyviems pacientams. Reikėtų įtarti, kai paciento būklė pablogėja, kartu su sparčiu kepenų padidėjimu, pilvo skausmu ir ascitu. Galbūt padidėjęs alfa-fetoproteinų kiekis serume

4. Endokrininiai sutrikimai.

Maždaug dviem trečdaliams pacientų atsiranda klinikinių diabeto apraiškų, kurias gali komplikuoti nefropatija, neuropatija, periferinių kraujagyslių ligos ir proliferacinė retinopatija. Kai kuriems pacientams diabetas yra lengvai išgydomas; kitiems net didelės insulino dozės neturi jokio poveikio. Cukrinio diabeto vystymąsi gali skatinti paveldimas polinkis, kepenų cirozė, dėl kurios sutrinka gliukozės toleravimas, tiesioginis kasos pažeidimas dėl geležies nuosėdų.

Maždaug dviem trečdaliams pacientų yra įvairaus sunkumo hipofizės funkcijos sutrikimas. Tai gali atsirasti dėl geležies nusėdimo priekinėje hipofizėje ir nepriklausyti nuo kepenų pažeidimo sunkumo ar geležies apykaitos sutrikimo laipsnio. Ląstelės, gaminančios gonadotropinius hormonus, yra selektyviai paveiktos, o tai pasireiškia sumažėjusiu baziniu prolaktino ir liuteinizuojančio hormono kiekiu serume ir sumažėjusiu atsaku į tirozo ir gonadotropino bei klomifeno vartojimą. Hipofizės gonadotropinės funkcijos nepakankamumas sukelia sėklidžių atrofiją, impotenciją, lytinio potraukio praradimą, odos atrofiją ir plaukų slinkimą antrinio plaukų augimo vietose. Įvedus gonadotropinus, padidėja testosterono lygis, o tai rodo išsaugotą sėklidžių jautrumą šiems hormonams.

Rečiau pasitaiko panhipopituitarizmas su hipotiroze ir antinksčių nepakankamumu.

5. Širdies nepakankamumas.

Kardiomiopatiją  lydi širdies išsiplėtimas, ritmo sutrikimai ir laipsniškas širdies nepakankamumo vystymasis, atsparus gydymui širdies glikozidais. 35% pacientų, sergančių hemochromatoze, miršta nuo stazinio širdies nepakankamumo.

EKG pokyčiai diagnozės metu pastebimi 88% pacientų, sergančių paveldima hemochromatoze. Kartais, ypač jauniems pacientams, liga pirmiausia gali pasireikšti kaip širdies nepakankamumo požymiai. Širdies pažeidimui būdingas laipsniškas tinkamų sekcijų gedimas, ritmo sutrikimai, o kartais ir staigi mirtis. Jis gali būti panašus į konstrikcinį perikarditą ar kardiomiopatiją. Širdis dažnai yra sferinė. „Geležinė širdis“ yra silpna širdis.

Širdies disfunkcija daugiausia susijusi su geležies nusėdimu miokarde ir laidžiojoje sistemoje.

6. Metabolinį malabsorbcijos sindromą  sukelia plonosios žarnos ir kasos disfunkcija dėl geležies turinčio pigmento nusėdimo šiuose organuose.
7. Artropatija

Maždaug dviem trečdaliams pacientų pasireiškia būdinga artropatija, pažeidžianti metakarpofalanginius sąnarius. Taip pat gali būti pažeisti klubo ir riešo sąnariai. Artropatija gali būti pirmasis hemochromatozės pasireiškimas ir ją sukelia ūminis sinovitas, kurį sukelia kalcio pirofosfato kristalų nusėdimas. Rentgeno tyrimas atskleidžia hipertrofinio osteoartrito, menisko ir sąnario kremzlės chondrokalcinozės vaizdą.

Hemochromatozės simptomai gali pasireikšti ilgą laiką (15 ar daugiau metų), išsivysčius kepenų cirozei, gyvenimo trukmė neviršija 10 metų. Antrinės hemochromatozės atveju gyvenimo trukmė yra trumpesnė.

[8], [9], [10], [11]

Formos

1. Paveldima (idiopatinė, pirminė) hemochromatozė.
2. Antrinės hemochromatozės formos:
   1. Po kraujo perpylimo (sergant lėtine anemija, kuriai gydyti ilgą laiką naudojamas kraujo perpylimas).
   2. Virškinimas (Afrikos bantu genties hemochromatozė dėl per didelio geležies suvartojimo su maistu ir vandeniu; alkoholinė kepenų cirozė; tikriausiai Kašino-Beko liga ir kt.).
   3. Metabolizmas (geležies metabolizmo pažeidimas esant tarpinei B-talasemijai, pacientams, sergantiems kepenų ciroze, išsivysčius ar įvedus portocavalinę anastomozę, užsikimšus kasos latakui, odos porfirijai ir kt.).
   4. Mišrios kilmės (didžioji talasemija, kai kurios diserigropoetinės anemijos rūšys - geležies ugniai atspari, šalutinė, sideroblastinė).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24],

Diagnostika hemochromatozė

• Laboratoriniai hemochromatozės duomenys

1. Pilnas kraujo tyrimas: anemijos požymiai (ne visiems pacientams), padidėjęs ESR.
2. Bendra šlapimo analizė: galima vidutinio sunkumo proteinurija, urobilinurija, gliukozurija; geležies išsiskyrimas su šlapimu padidėja iki 10-20 mg per parą (norma yra iki 2 mg per parą).
3. Biocheminis kraujo tyrimas: geležies kiekis serume yra didesnis nei 37 μmol / l, feritino kiekis serume yra didesnis nei 200 μmol / l, transferino prisotinimo geležimi procentas yra didesnis nei 50%, ALT padidėjimas, gama globulinai, timolio tyrimas, sutrikusi gliukozės tolerancija ar hiperglikemija.
4. Sumažėjęs 11-OCS, 17-OCS, natrio, chloridų, hidrokortizono kiekis kraujyje, sumažėjęs 17-OCS, 17-KS kasdieninis išsiskyrimas su šlapimu, sumažėjęs lytinių hormonų kiekis kraujyje ir šlapime.
5. Vidinė punkcija: taške yra daug geležies.
6. Odos biopsijose - per didelis melanino nusėdimas, kepenų biopsijose - hemosiderino, lipofuscino, mikronodulinės kepenų cirozės vaizdas. Remiantis tyrimų duomenimis, geležies kiekis kepenyse pirminės hemochromatozės atveju padidėja beveik 40 kartų, palyginti su norma, ir 3-5 kartus-antrinės hemochromatozės atveju.
7. Desferal testas - pagrįstas desferal gebėjimu surišti geležies feritiną ir hemosideriną ir pašalinti jį iš organizmo. Testas laikomas teigiamu, jei į raumenis sušvirkštus 0,5-1 g desferalio per parą, su šlapimu išsiskiria daugiau kaip 2 mg geležies.
8. F erritino serumas

Feritinas yra pagrindinis ląstelių baltymas, kaupiantis geležį. Paprastai feritino serume yra nedaug geležies, o jo funkcija nežinoma. Jo koncentracija yra proporcinga organizmo geležies atsargoms. Tačiau ji turi diagnostinę vertę tik esant nesudėtingam geležies pertekliui ir neleidžia patikimai diagnozuoti ikikirozinės hemochromatozės stadijos. Normalios vertės neatmeta geležies pertekliaus kaupimosi. Šis rodiklis gali būti naudojamas gydymo efektyvumui stebėti.

Esant sunkiai hepatocitų nekrozei, feritino kiekis serume padidėja dėl jo išsiskyrimo iš kepenų ląstelių. Be to, kai kuriose vėžio formose pastebimas didelis feritino kiekis serume.

9. Kepenų punkcijos biopsija

Kepenų punkcijos biopsija yra geriausias būdas patvirtinti diagnozę, taip pat leidžia nustatyti fibrozės ar kepenų cirozės sunkumą ir geležies kaupimosi laipsnį. Geležies kiekis biopsijos mėginyje koreliuoja su bendru geležies kaupimu organizme. Punkcijos biopsija gali būti sudėtinga esant tankioms fibrozinėms kepenims, tačiau jei bus atlikta biopsija, ji gali atskleisti būdingą pigmentinę cirozę.

Kepenų sekcijos dažomos Perls reagentu. Geležies kaupimosi laipsnis įvertinamas vizualiai (nuo 0 iki 4+), atsižvelgiant į dažytų parenchiminių ląstelių procentą (0-100%). Geležies kiekis taip pat nustatomas cheminiais metodais. Jei nėra šviežio mėginio, galite ištirti audinį, įterptą į parafino bloką. Žinant geležies kiekį (mikrogramais arba mikromoliais 1 g sausos masės), apskaičiuojamas kepenų geležies indeksas (geležies kiekis mikromoliuose 1 g sausos masės, padalytas iš amžiaus pagal tikslus). Pacientams, sergantiems hemochromatoze, geležies kiekis kepenyse priklauso nuo amžiaus. Įrodyta, kad kepenų geležies indeksas leidžia atskirti homozigotus (indeksas didesnis nei 1,9) nuo heterozigotų (indeksas žemiau 1,5) ir pacientus, sergančius alkoholine kepenų liga. Tiek heterozigotams, tiek pacientams, sergantiems alkoholine kepenų liga, gali padidėti feritino kiekis ir (arba) sotumo procentas.

Jei nėra kitos patologijos (pavyzdžiui, geležies perteklius, kurį sukelia kraujo perpylimas, alkoholizmas, virusinis hepatitas C, kraujo ligos), vidutinio sunkumo ir sunki siderozė (nuo 3+ iki 4+) rodo paveldimą hemochromatozę. Diagnozei patvirtinti geležies kiekis nustatomas cheminiais metodais ir kepenų geležies indeksu. Sergant lengva sideroze (nuo 1+ iki 2+) arba esant bet kokiai gretutinei ligai (alkoholizmui, virusiniam hepatitui C), kad būtų išvengta paveldimos hemochromatozės, būtina nustatyti kepenų geležies indeksą.

Tačiau pacientams, kuriems yra kraujo perpylimo sukelta geležies perkrova, šis indeksas neturi diagnostinės vertės.

Kepenų biopsija nebūtina stebėti geležies trūkumo gydymo metu. Pakanka nustatyti geležies metabolizmo serume parametrus.

• Instrumentiniai duomenys

1. Ultragarsas ir radioizotopų nuskaitymas: kepenų, kasos padidėjimas, difuziniai jų pokyčiai, splenomegalija.
2. FEGDS: išsivysčius kepenų cirozei, atsiranda stemplės ir skrandžio venų varikozė.
3. Echokardiografija: širdies dydžio padidėjimas, miokardo susitraukimo funkcijos sumažėjimas.
4. EKG: difuziniai miokardo pokyčiai (sumažėjusi T banga, ST intervalas), QT intervalo pailgėjimas, širdies ritmo sutrikimai.
5. Naudojant vieno fotono emisijos kompiuterinę tomografiją (KT), signalo silpnėjimo laipsnis kepenyse koreliuoja su feritino koncentracija serume, tačiau šis tyrimo metodas neatskleidžia kepenų perkrovos geležimi tais atvejais, kai jos kiekis yra mažesnis nei 5 kartus didesnė už normą (40% pacientų).

Nustatymo tikslumas žymiai pagerėja naudojant CT, naudojant du energijos lygius.

Geležį, kuri yra natūraliai atsirandanti paramagnetinė kontrastinė medžiaga, galima aptikti naudojant magnetinio rezonanso vaizdą. Esant geležies perkrovai, atsipalaidavimo laikas žymiai sutrumpėja tiriant T2 režimu.

Nors KT ir MRT gali aptikti didelę geležies perkrovą, jie tiksliai nenustato jo koncentracijos kepenyse.

Diferencialinė diagnostika

Sergant ciroze, nesusijusia su paveldima hemochromatoze (pvz., Alkoholine kepenų liga ir virusiniu hepatitu C), kartais gali padidėti geležies ir feritino koncentracija serume bei transferino prisotinimas geležimi. Klinikinis vaizdas taip pat ne visada leidžia nustatyti diagnozę, nes cukrinis diabetas dažnai derinamas su kepenų ciroze, o ciroze sergantiems pacientams gali pasireikšti impotencija, sumažėti plaukuotumas ir odos pigmentacija. Tačiau hemochromatozės atveju kepenų ląstelių nepakankamumo apraiškos paprastai yra minimalios. Visos abejonės išsprendžiamos atlikus kepenų biopsiją. Nors alkoholizmu sergantys pacientai dažnai (57%) serga kepenų sideroze, ji retai būna reikšminga (7%). Kepenų geležies indekso nustatymas leidžia atskirti paveldimą hemochromatozę (kai indeksas yra didesnis nei 1,9) ir kitas per didelio geležies kaupimosi kepenyse priežastis.

Gydymas hemochromatozė

Geležį galima pašalinti krauju; tuo pačiu metu iš audinių atsargų pašalinama iki 130 mg per dieną. Kraujo regeneracija vyksta itin greitai, hemoglobino sintezė pagreitėja 6-7 kartus, palyginti su norma. Būtina pašalinti didelius kraujo kiekius, nes iš 500 ml kraujo išsiskiria tik 250 mg geležies, o audiniuose - 200 kartų daugiau. Priklausomai nuo pradinės atsargos, geležį reikia pašalinti nuo 7 iki 45 g. 500 ml kraujo praliejimas atliekamas kartą per savaitę, o pacientui sutikus - 2 kartus per savaitę, kol geležies ir feritino kiekis serume, taip pat transferino prisotinimo geležimi laipsnis sumažėja iki apatinės ribos. Normos. Pacientų, kurie buvo gydomi kraujo nuleidimu, vidutinė gyvenimo trukmė pasirodė esanti žymiai ilgesnė nei pacientų, kurie kraujo neleido, ir buvo atitinkamai 8,2 ir 4,9 metų, o mirtingumas per 5 metus - atitinkamai 11 ir 67%. Kraujo nuleidimas padeda pagerinti savijautą ir padidinti kūno svorį. Mažina pigmentaciją ir hepatosplenomegaliją. Pagerėja biocheminiai kepenų funkcijos rodikliai. Kai kurie žmonės geriau gydosi diabetą. Artropatijos eiga nesikeičia. Širdies nepakankamumo sunkumas gali sumažėti. Jei vyrų liga diagnozuojama iki 40 metų, flebotomija gali susilpninti hipogonadizmo apraiškas. Aprašyti 2 pastebėjimai, kai hemochromatoze sergantys pacientai, kuriems gydymo metu buvo atlikta pakartotinė biopsija, atskleidė atvirkštinį cirozės vystymąsi. Matyt, tai paaiškinama hemochromatozės fibrozės tipu, kuriame išsaugoma kepenų architektūra.

Geležies kaupimosi greitis svyruoja nuo 1,4 iki 4,8 mg per parą, todėl, normalizavus geležies lygį, siekiant išvengti jo kaupimosi, būtina kas 3 mėnesius atlikti kraujo nuleidimą, pašalinant 500 ml kraujo. Dietos, kurioje mažai geležies, neįmanoma rasti.

Lytinių liaukų atrofiją galima gydyti į raumenis pakeičiant ilgai veikiančius testosterono preparatus. Žmogaus chorioninio gonadotropino injekcijos gali padidinti sėklidžių tūrį ir spermatozoidų skaičių.

Gydant diabetą, esant dietai, prireikus skiriamas insulinas. Kai kuriems žmonėms diabetas nėra koreguojamas.

Širdies komplikacijos netinkamai reaguoja į įprastą gydymą, tačiau gali išnykti krauju.

• Kepenų transplantacija

Išgyvenamumas po kepenų transplantacijos dėl paveldimos hemochromatozės yra mažesnis nei kitų ligų atveju (53%, palyginti su 81% po 25 mėnesių). Prastas išgyvenimas yra susijęs su širdies komplikacijomis ir sepsiu, pabrėžiant ankstyvos diagnozės ir gydymo svarbą.

Stebint pacientus, sergančius hemochromatoze, kuriems buvo atlikta sveika kepenų transplantacija, ir pacientus, sergančius kitomis patologijomis, kuriems kepenų donorai buvo persodinti iš donorų, kuriems nebuvo diagnozuota hemochromatozė, nepavyko nustatyti, ar kepenys yra medžiagų apykaitos defekto vieta.

• Giminaičių tyrimas, siekiant anksti nustatyti hemochromatozę

Ankstyvam gydymui (prieš išsivysčius audinių pažeidimams) svarbu ištirti artimiausią paciento šeimą, ypač brolius ir seseris. Įprastą geležies ir serumo feritino kiekį bei transferino prisotinimą atitinka normalios geležies atsargos. Atliekant hemochromatozės atrankinį testą, pagrįstą padidėjusiu transferino prisotinimu (daugiau nei 50%) ir serumo feritino kiekiu (daugiau kaip 200 μg / l vyrams ir 150 μg / l moterims) derinys jauniems homozigotams yra jautrus 94 %, o specifiškumas lygus 86%. Jei bent vieno iš šių rodiklių padidėjusios vertės išlieka ilgą laiką, nurodoma kepenų biopsija, nustatant turinį ir kepenų geležies indeksą. Kai giminaitis patvirtina hemochromatozės (homozigotiškumo) diagnozę, ji turi būti gydoma krauju, net jei nėra simptomų.

Ligą taip pat galima nustatyti lyginant artimųjų ir paciento HLA-A serotipą. Pacientai, turintys tą patį serotipą, broliai ir seserys turi didesnę riziką susirgti hemochromatoze. Netolimoje ateityje vietoj HLA tipavimo bus galima atlikti mutacijų analizę. Heterozigotai nesukelia progresuojančios geležies perkrovos.

Hemochromatozės išsivystymo rizika paciento vaikams yra maža, nes tikimybė, kad antrasis tėvas bus heterozigotinis (nešėjas), yra maždaug 1:10. Tačiau norint anksti aptikti geležies perteklių visiems paaugliams, būtina išmatuoti geležies ir feritino koncentraciją serume bei transferino prisotinimo geležimi laipsnį. Kai bus tiksliai nustatytas defektinis genas, atsakingas už hemochromatozės vystymąsi, bus galima diagnozuoti ligą naudojant mutacijų analizę.

• Masinis tyrimas

Masiškai nustatyti transferino prisotinimo geležimi laipsnį Kaukazo rasės atstovams, siekiant nustatyti pacientus, sergančius paveldima hemochromatoze, pasirodė ekonomiškai pelninga. Imtinė gyventojų apklausa taip pat yra pagrįsta. Tarp pacientų, patekusių į reumatologijos kliniką, paveldima hemochromatozė nustatyta 1,5 proc. Kitas teigiamas tyrimo aspektas buvo geležies trūkumo nustatymas 15% pacientų.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

Prognozė

Hemochromatozės prognozę daugiausia lemia geležies perkrovos laipsnis ir trukmė. Todėl labai svarbu anksti diagnozuoti ir gydyti.

Liga neturi įtakos gyvenimo trukmei, jei gydymas pradedamas ikikirozės stadijoje, prieš prasidedant cukriniam diabetui ir jei, palaikant kraują, palaikomas normalus geležies kiekis. Draudžiant tokių pacientų gyvybę, svarbu į tai atsižvelgti.

Širdies nepakankamumas pablogina prognozę, o negydomi šios komplikacijos pacientai retai gyvena ilgiau nei vienerius metus. Galutinis tokių pacientų požymis retai yra kepenų nepakankamumas ar kraujavimas iš stemplės venų varikozės.

Pacientų, sergančių hemochromatoze, prognozė yra geresnė nei alkoholine ciroze sergančių pacientų, nustojusių vartoti alkoholį. Tačiau hemochromatoze sergantiems pacientams ligos sunkumas gerokai pablogėja, jei jie piktnaudžiauja alkoholiu.

Kepenų ląstelių karcinomos išsivystymo rizika pacientams, sergantiems hemochromatoze, esant kepenų cirozei, padidėja maždaug 200 kartų ir nemažėja, kai geležis išsiskiria iš organizmo. Nedidelei daliai pacientų, sergančių hemochromatoze (apie 15%), kepenų ląstelių karcinoma išsivysto nesant cirozės, t.y. Dažnis panašus į kepenų ląstelių karcinomos dažnį dėl kitų priežasčių.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]