Lėtinis hepatitas

Lėtinis hepatitas yra polietiologinis difuzinis uždegiminis procesas kepenyse, trunkantis ilgiau nei 6 mėnesius (Europos (Roma, 1988 m.) ir Pasaulio (Los Andželas, 1994 m.) gastroenterologų kongresų rekomendacijos). Skirtingai nuo kepenų cirozės, lėtinis hepatitas nesutrikdo kepenų architektūros.

Pagrindinės priežastys yra virusinis hepatitas B arba C, autoimuniniai procesai (autoimuninis hepatitas) ir vaistai. Daugelis pacientų anksčiau nėra sirgę ūminiu hepatitu, o pirmasis lėtinio hepatito požymis yra besimptomis aminotransferazių kiekio padidėjimas. Kai kuriems pacientams pirmasis ligos požymis yra kepenų cirozė arba jos komplikacijos (pvz., portalinė hipertenzija). Diagnozei patvirtinti, proceso klasifikavimui ir sunkumui nustatyti būtina atlikti kepenų biopsiją.

Terapija skirta komplikacijų ir pagrindinės priežasties gydymui (pvz., gliukokortikoidai autoimuniniam hepatitui, antivirusinis gydymas virusiniam hepatitui). Kepenų transplantacija paprastai atliekama paskutinėje ligos stadijoje.

Lėtinis hepatitas yra plačiai paplitusi liga. Pasak AF Bluger ir N. Novitsky (1984), lėtinio hepatito paplitimas yra 50–60 pacientų 100 000 gyventojų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kas sukelia lėtinį hepatitą?

Lėtinis hepatitas paprastai apibrėžiamas kaip liga, trunkanti ilgiau nei 6 mėnesius, nors šis laikotarpis yra savavališkas. Hepatito B virusas (HBV) ir hepatito C virusas (HCV) yra dažniausios lėtinio hepatito priežastys; 5–10 % HBV infekcijų (su hepatito D koinfekcija arba be jos) ir maždaug 75 % HCV infekcijų tampa lėtinės. Hepatito A ir E virusai nesukelia lėtinio hepatito. Nors lėtinio hepatito išsivystymo mechanizmas nėra iki galo išaiškintas, kepenų pažeidimą pirmiausia lemia organizmo imuninis atsakas į infekciją.

Daugelis atvejų yra idiopatiniai. Didelė dalis idiopatinio lėtinio hepatito atvejų pasižymi ryškiais imuninio hepatocelulinio pažeidimo (autoimuninio hepatito) požymiais, įskaitant serologinių imuninių žymenų buvimą; ryšį su autoimuninėms ligoms būdingais histologinio suderinamumo antigeno haplotipais (pvz., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); T limfocitų ir plazminių ląstelių dominavimą kepenų pažeidimų histologiniuose preparatuose; sutrikusį ląstelinį imunitetą ir imunoreguliacijos funkciją in vitro tyrimuose; ryšį su kitomis autoimuninėmis ligomis (pvz., reumatoidiniu artritu, autoimunine hemolizine anemija, proliferaciniu glomerulonefritu) ir teigiamą atsaką į gliukokortikoidų ar imunosupresantų terapiją. Kartais lėtinis hepatitas pasireiškia ir autoimuniniu hepatitu, ir kitu lėtiniu kepenų sutrikimu (pvz., pirmine tulžies ciroze, lėtiniu virusiniu hepatitu). Šios būklės vadinamos persidengimo sindromais.

Daugelis vaistų, įskaitant izoniazidą, metildopą, nitrofuranus ir kartais paracetamolį, gali sukelti lėtinį hepatitą. Hepatito mechanizmas priklauso nuo vaisto ir gali būti susijęs su pakitusiu imuniniu atsaku, citotoksinių tarpinių produktų susidarymu arba genetiškai nulemtais medžiagų apykaitos sutrikimais.

Kitos lėtinio hepatito priežastys yra alkoholinis hepatitas ir nealkoholinis steatohepatitas. Rečiau lėtinį hepatitą sukelia alfa1 antitripsino trūkumas arba Vilsono liga.

Anksčiau lėtinis hepatitas buvo klasifikuojamas pagal histologinius požymius ir apėmė lėtinį persistuojantį hepatitą, lėtinį lobulinį hepatitą ir lėtinį aktyvų hepatitą. Pastaroji klasifikacija atsižvelgia į etiologiją, uždegimo ir nekrozės intensyvumą (sunkumą) bei fibrozės laipsnį (stadiją), nustatytą histologiniu tyrimu. Uždegimas ir nekrozė gali būti grįžtami; fibrozė paprastai yra negrįžtama.

Lėtinio hepatito priežastys

Lėtinio hepatito simptomai

Klinikiniai požymiai yra įvairūs. Maždaug trečdaliu atvejų jie išsivysto po ūminio hepatito, bet dažniausiai palaipsniui. Daugelis pacientų yra besimptomiai, ypač sergant lėtine HCV infekcija. Dažnai pasireiškia tokie požymiai kaip bendras negalavimas, anoreksija ir nuovargis, kartais kartu su nedideliu karščiavimu ir neryškiu diskomfortu viršutinėje pilvo dalyje. Geltos paprastai nebūna. Dažnai, ypač sergant HCV infekcija, pirmosios klinikinės apraiškos yra lėtinės kepenų ligos požymiai (pvz., splenomegalija, kraujagyslių vorai ar žvaigždės, delnų eritema, skausmas dešinėje pusėje ). Kai kuriems pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu, gali išsivystyti cholestazė. Autoimuninio proceso metu, ypač jaunoms moterims, ligos apraiškos gali apimti praktiškai bet kurią kūno sistemą ir pasireikšti tokiais požymiais kaip spuogai, amenorėja, artralgija, opinis kolitas, plaučių fibrozė, tiroiditas, nefritas ir hemolizinė anemija.

Lėtinė HCV infekcija kartais siejama su plokščiąja kerplige (Vilsono kerplige), mukokutaniniu vaskulitu, glomerulonefritu, vėlyvąja odos porfirija ir galbūt ne Hodžkino B ląstelių limfoma. Maždaug 1 % pacientų išsivysto krioglobulinemija su nuovargiu, mialgija, artralgija, neuropatija, glomerulonefritu ir bėrimais (dilgėline, purpura arba leukocitoklastiniu vaskulitu); besimptomė krioglobulinemija yra dažnesnė.

Lėtinio hepatito diagnozė

Diagnozę reikėtų apsvarstyti pacientams, kuriems pasireiškia panašūs simptomai, atsitiktinai nustatomas padidėjęs aminotransferazių kiekis ir anksčiau buvęs ūminis hepatitas. Kepenų funkcijos tyrimai (jei anksčiau nebuvo atlikti) turėtų apimti ALT ir AST serumo, šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekį. Padidėjęs aminotransferazių kiekis yra būdingiausias laboratorinis radinys. Nors fermentų kiekis gali skirtis, jis paprastai yra 100–500 TV/l. ALT paprastai yra didesnis nei AST. Aminotransferazių kiekis gali būti normalus sergant lėtiniu hepatitu, jei liga yra stabili, ypač sergant HCV infekcija.

Šarminės fosfatazės kiekis paprastai būna normalus arba šiek tiek padidėjęs, tačiau kartais gali būti ir labai padidėjęs. Lengvais atvejais ir be ligos progresavimo bilirubinas paprastai būna normalus. Tačiau šių laboratorinių tyrimų pokyčiai nėra specifiniai ir gali būti susiję su kitomis ligomis, tokiomis kaip alkoholinė kepenų liga, pasikartojantis ūminis virusinis hepatitas ir pirminė tulžies cirozė.

Jei laboratorinių tyrimų rezultatai patvirtina klinikinius hepatito požymius, atliekami serologiniai virusų tyrimai, siekiant atmesti HBV ir HCV. Jei šie tyrimai nepatvirtina virusinės etiologijos, būtini tolesni tyrimai. Pradiniai tyrimai apima autoantikūnų, imunoglobulinų ir alfa1-antitripsino kiekio nustatymą. Vaikai ir paaugliai tikrinami dėl Vilsono ligos, nustatant ceruloplazmino kiekį. Padidėjęs imunoglobulinų kiekis serume rodo lėtinį autoimuninį hepatitą, tačiau tai nėra galutinis diagnozės nustatymas. Autoimuninis hepatitas paprastai diagnozuojamas, kai nustatomi antinukleariniai antikūnai (ANA), kurių titrai yra didesni nei 1:80 (suaugusiesiems) arba 1:20 (vaikams), antikūnai prieš lygiuosius raumenis arba antikūnai prieš kepenų ir inkstų mikrosomų 1 tipo (anti-LKMI).

Skirtingai nuo ūminio hepatito, įtarus lėtinį hepatitą, būtina atlikti kepenų biopsiją. Kai kuriais lėtinio hepatito atvejais gali pasireikšti tik lengva hepatocelulinė nekrozė ir uždegiminė ląstelių infiltracija, dažniausiai vartų venulių srityje, su normalia acinarine architektūra ir nedideliu arba visai be fibrozės. Tokie atvejai retai būna kliniškai akivaizdūs ir paprastai neprogresuoja į cirozę. Sunkesniais atvejais biopsijos metu paprastai aptinkama periportalinė nekrozė su mononuklearine ląstelių infiltracija, lydima periportalinės fibrozės ir įvairaus sunkumo tulžies latakų proliferacijos. Acinarinę architektūrą gali iškreipti pažeidimo ir fibrozės sritys, o kartais akivaizdi cirozė siejama su progresuojančio hepatito požymiais. Biopsija taip pat atliekama siekiant įvertinti ligos sunkumą ir stadiją.

Daugeliu atvejų specifinės lėtinio hepatito priežasties biopsija nustatyti neįmanoma, nors HBV infekcijos sukeltus atvejus galima diferencijuoti pagal matinio stiklo hepatocitų buvimą ir specifinį HBV komponentų dažymą. Autoimuninis hepatitas paprastai pasižymi ryškesne limfocitų ir plazminių ląstelių infiltracija. Pacientus, kuriems nustatyti histologiniai, bet ne serologiniai lėtinio autoimuninio hepatito požymiai, reikėtų ištirti dėl įvairių jo variantų; daugelis jų gali atitikti persidengiančius sindromus.

Norint įvertinti proceso sunkumą, reikia išmatuoti serumo albumino ir protrombininio aktyvumo kiekį; mažas albumino kiekis ir pailgėjęs protrombininis aktyvumo laikas (PT) būdingi kepenų nepakankamumui. Jei sergant lėtiniu hepatitu, ypač lėtiniu hepatitu C, atsiranda krioglobulinemijos simptomų ar požymių, reikia išmatuoti krioglobulinemijos ir reumatoidinio faktoriaus kiekį; didelis reumatoidinio faktoriaus kiekis ir mažas komplemento kiekis taip pat rodo krioglobulinemiją.

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu B, kasmet turėtų būti atliekamas ultragarsinis tyrimas ir serumo alfa-fetoproteinų tyrimas, siekiant atmesti hepatocelulinę karcinomą, nors šio metodo ekonomiškumas yra ginčytinas. Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, HCC turėtų būti atliekamas tik tuo atveju, jei išsivysto cirozė.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Lėtinio hepatito gydymas

Gydymo tikslas – gydyti komplikacijas (pvz., ascitą, encefalopatiją) ir pagrindinę priežastį. Reikia nutraukti vaistų, kurie gali sukelti hepatitą, vartojimą. Reikia gydyti pagrindines ligas, tokias kaip Vilsono liga. Sergant lėtiniu virusiniu hepatitu B, gali būti naudinga kontaktinė profilaktika; reikėtų vengti gliukokortikoidų ir imunosupresinių vaistų, nes jie skatina viruso replikaciją. HCV infekcijai kontaktinė profilaktika nereikalinga.

Autoimuninio hepatito gydymas

Gliukokortikoidai, su azatioprinu arba be jo, pailgina pacientų, sergančių autoimuniniu hepatitu, išgyvenamumą. Prednizolonas paprastai skiriamas 30–40 mg doze per burną vieną kartą per parą, vėliau dozė mažinama iki mažiausios dozės, kuri palaiko normalų arba beveik normalų aminotransferazių lygį. Kai kurie tyrėjai kartu skiria azatiopriną po 1–1,5 mg/kg per burną vieną kartą per parą; kiti azatiopriną skiria tik tuo atveju, jei maža prednizolono dozė nepalaiko slopinimo. Daugumai pacientų reikalingas ilgalaikis gydymas mažomis dozėmis. Kepenų transplantacija indikuotina tik paskutinėse ligos stadijose.

Lėtinio hepatito B gydymas

Gydymas skirtas HBeAg teigiamiems pacientams, kurių aminotransferazių kiekis padidėjęs. Terapijos tikslas – pašalinti HBV DNR ir pakeisti paciento HBeAg į anti-HBe; HBsAg serumo sumažėjimas pasireiškia maždaug 10 % pacientų. Gydymui naudojamas interferonas (IFN, dažniausiai IFN-α 2b) arba lamivudinas.

Interferonas leidžiamas po oda po 5 milijonus TV per parą arba 10 milijonų TV po oda tris kartus per savaitę 4 mėnesius. Maždaug 40 % pacientų šis režimas pašalina HBV DNR ir sukelia serokonversiją į anti-HBe; teigiamą poveikį paprastai rodo trumpalaikis aminotransferazių kiekio padidėjimas. Interferonas leidžiamas injekcijomis ir dažnai yra blogai toleruojamas. Pirmosios 1–2 dozės sukelia į gripą panašų sindromą. Vėliau interferonas gali sukelti nuovargį, negalavimą, depresiją, kaulų čiulpų slopinimą ir retai – bakterines infekcijas ar autoimuninius sutrikimus. Pacientams, sergantiems progresavusia ciroze, interferonas gali paspartinti kepenų nepakankamumo vystymąsi, todėl cirozė yra jo vartojimo kontraindikacija. Kitos kontraindikacijos yra inkstų nepakankamumas, imunosupresija, organų transplantacija, citopenijos ir piktnaudžiavimas psichoaktyviosiomis medžiagomis. Pacientai, sergantys HBV infekcija ir koinfekcija hepatito D virusu, paprastai silpnai reaguoja į gydymą. Skirtingai nuo lėtinio hepatito C, pegiliuoto interferono vartojimas sergant lėtiniu hepatitu B nebuvo gerai ištirtas, tačiau ankstyvos ataskaitos atrodo daug žadančios.

Arba skiriama 100 mg lamivudino per burną vieną kartą per parą. Nors lamivudinas, skirtingai nei interferonas, turi mažai šalutinių poveikių, jam taip pat reikalingas ilgalaikis gydymas, dažnai daugelį metų. Lamivudinas beveik visiems pacientams sumažina HBV DNR ir aminotransferazių kiekį, tačiau nutraukus vaisto vartojimą prieš serokonversiją iš HBeAg į anti-HBeg, liga atsinaujina. Serokonversija įvyksta maždaug 15–20 % pacientų po vienerių metų gydymo, o po 3 metų padidėja iki maždaug 40 %. Atsparumo vaistui išsivystymas yra dažnas taikant ilgalaikį gydymą. Skirtingai nuo interferono, lamivudinas gali būti skiriamas pacientams, sergantiems pažengusia ciroze dėl HBV infekcijos, nes jis neišprovokuoja kepenų nepakankamumo išsivystymo. Interferono ir lamivudino derinys, atrodo, nėra veiksmingesnis už gydymą vienu iš šių vaistų atskirai.

Adefoviras (geriamas) greičiausiai taps standartiniu vaistu lėtiniam hepatitui B gydyti, tačiau reikia daugiau tyrimų. Paprastai jis yra saugus, o atsparumas jam išsivysto retai.

Kepenų transplantacija turėtų būti svarstoma tik paskutinėse HBV sukeltos kepenų ligos stadijose, tačiau infekcija agresyviai puola transplantatą, todėl prognozė yra mažiau palanki nei atliekant kepenų transplantaciją dėl kitų indikacijų. Ilgalaikis gydymas lamivudinu po transplantacijos pagerina rezultatus.

Lėtinio hepatito C gydymas

Sergant lėtiniu hepatitu C, gydymas skiriamas, jei aminotransferazių kiekis yra padidėjęs, o biopsijos rezultatai rodo aktyvų uždegiminį procesą su fibrozės išsivystymu. Terapija skirta HCV RNR eliminavimui (ilgalaikiam atsakui), kurį lydi nuolatinis aminotransferazių kiekio normalizavimas ir histologinės proceso progresavimo nutraukimas.

Geresnių rezultatų duoda kombinuotas gydymas pegiliuotu interferonu ir ribavirinu. Panašius rezultatus duoda pegiliuotas interferonas-2b, leidžiamas po oda 1,5 mcg/kg kartą per savaitę, ir pegiliuotas interferonas-2a, leidžiamas po oda 180 mcg kartą per savaitę. Ribavirinas paprastai skiriamas per burną po 500–600 mg du kartus per parą, nors 2 ir 3 viruso genotipams gali pakakti ir 400 mg dozės du kartus per parą.

Prieš gydymą nustatomi HCV genotipas ir viruso kiekis, nes jie turi įtakos gydymo režimui. 1 genotipas yra labiausiai paplitęs ir santykinai atsparus terapijai. Kombinuotas gydymas skiriamas 1 metus; ilgalaikis atsakas stebimas maždaug 45–50 % pacientų. Rezultatai yra palankesni pacientams, kuriems liga ankstyvoje stadijoje, ir mažiau palankūs tiems, kuriems yra pažengusi cirozė. HCV viruso kiekis turėtų būti nustatytas po 3 mėnesių; jei RNR lygis nesumažėjo bent 2 log, palyginti su pradiniu lygiu, gydymas nutraukiamas.

Rečiau pasitaikančius 2 ir 3 genotipus lengviau gydyti. Kombinuotas gydymas trunka tik 6 mėnesius, o maždaug 75 % pacientų pasireiškia visiškas ir ilgalaikis atsakas. Ilgesnis gydymas rezultatų nepagerina.

Vartojant pegiliuotą interferoną, nepageidaujamas poveikis yra panašus į standartinio interferono, tačiau jis gali būti šiek tiek silpnesnis. Kai kuriems pacientams, kuriems pasireiškia sunkus nepageidaujamas poveikis, gydymą reikia nutraukti. Vaistą reikia vartoti atsargiai ir jo negalima vartoti pacientams, sergantiems priklausomybe nuo narkotikų arba turintiems rimtų psichikos sutrikimų. Ribavirinas paprastai yra gerai toleruojamas, tačiau dažnai sukelia hemolizinę anemiją; dozę reikia sumažinti, jei hemoglobino kiekis sumažėja iki mažiau nei 10 g/dl. Ribavirinas yra teratogeninis tiek vyrams, tiek moterims; pacientai gydymo metu ir 6 mėnesius po gydymo pabaigos turėtų naudoti veiksmingą kontracepciją. Pacientams, netoleruojantiems ribavirino, reikia skirti pegiliuotą interferoną, tačiau interferono monoterapija nėra tokia veiksminga kaip kombinuotas gydymas. Ribavirino monoterapija neturi jokio poveikio.

Daugumoje transplantacijos centrų dažniausia kepenų transplantacijos indikacija suaugusiems pacientams yra progresuojanti cirozė dėl HCV infekcijos. Nors HCV infekcija transplantate pasikartoja, infekcijos eiga paprastai būna užsitęsusi, o ilgalaikio išgyvenamumo rodiklis yra gana didelis.

Lėtinio hepatito prognozė

Prognozė labai įvairi. Vaistų sukeltas lėtinis hepatitas dažnai visiškai išnyksta nutraukus vaisto vartojimą. Negydomi HBV infekcijos atvejai gali išnykti (retai), greitai progresuoti arba lėtai per dešimtmetį progresuoti iki cirozės. Ligos išnykimas dažnai prasideda trumpalaikiu ligos pablogėjimu ir sukelia HBeAg serokonversiją į anti-HBe. Gretutinė HDV infekcija sukelia sunkiausią lėtinio hepatito B formą; negydoma cirozė išsivysto 70 % pacientų. Negydomas lėtinis hepatitas C 20–30 % pacientų progresuoja iki cirozės, nors šis procesas gali užtrukti dešimtmečius. Lėtinis autoimuninis hepatitas paprastai yra išgydomas, tačiau kartais sukelia progresuojančią fibrozę ir dažnai cirozę.

Lėtinis hepatitas B padidina hepatocelulinės karcinomos išsivystymo riziką; rizika taip pat padidėja sergant lėtiniu hepatitu C, bet tik tuo atveju, jei išsivysto kepenų cirozė.