Cholestazė

Cholestazė yra tulžies stagnacija ir jos tekėjimo į dvylikapirštę žarną sumažėjimas dėl jos išsiskyrimo sutrikimo dėl patologinio proceso bet kurioje srityje nuo hepatocitų iki Vaterio spenelio. Ilgalaikė cholestazė per kelis mėnesius ar metus sukelia tulžies cirozės vystymąsi. Cirozės susidarymas nebūna susijęs su staigiais klinikinio vaizdo pokyčiais. Tulžies cirozės diagnozė yra morfologinė, nustatoma esant regeneruotiems kepenų mazgams ir tokiems cirozės požymiams kaip kepenų encefalopatija ar skysčių susilaikymas organizme.

Funkciniu požiūriu cholestazė reiškia tulžies kanalėlių tekėjimo sumažėjimą, vandens ir organinių anijonų (bilirubino, tulžies rūgščių) išsiskyrimą kepenimis.

Morfologiškai cholestazė reiškia tulžies kaupimąsi hepatocituose ir tulžies latakuose.

Kliniškai cholestazė reiškia su tulžimi išskiriamų komponentų susilaikymą kraujyje. Tulžies rūgščių koncentracija kraujo serume padidėja. Klinikiniai požymiai yra odos niežėjimas (ne visada), padidėjęs šarminės fosfatazės (tulžies latakų izofermento) ir GGT kiekis serume.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cholestazės priežastys

Tulžies tekėjimo obstrukcija gali pasireikšti bet kuriame lygmenyje – nuo intrahepatinių latakų iki Vaterio ampulės. Intrahepatinės cholestazės priežastys yra hepatitas, toksinis vaistų poveikis ir alkoholinė kepenų liga. Retesnės priežastys yra pirminė tulžies cirozė, nėštumo cholestazė ir metastazinis vėžys.

Ekstrahepatinės cholestazės priežastys yra bendrojo tulžies latako akmenys ir kasos vėžys. Retesnės priežastys yra bendrojo tulžies latako susiaurėjimai (dažniausiai susiję su ankstesne operacija), latakų vėžys, pankreatitas, kasos pseudocista ir sklerozuojantis cholangitas.

Cholestazės priežastys

[ 5 ], [ 6 ]

Kaip vystosi cholestazė?

Cholestazės mechanizmai yra sudėtingi, net ir esant mechaninei obstrukcijai. Patofiziologiniai mechanizmai atspindi tulžies sudedamųjų dalių (svarbiausia bilirubino, tulžies druskų ir lipidų) nebuvimą žarnyne ir jų reabsorbciją, dėl kurios jie patenka į sisteminę kraujotaką. Išmatos dažnai pakeičia spalvą dėl mažo bilirubino patekimo į žarnyną. Tulžies druskų nebuvimas gali sukelti malabsorbciją, sukeldamas steatorėją ir riebaluose tirpių vitaminų (ypač A, K ir D) trūkumą; vitamino K trūkumas gali sumažinti protrombino kiekį. Ilgalaikės cholestazės metu kartu pasireiškiantis vitamino D ir kalcio malabsorbcija gali sukelti osteoporozę arba osteomalaciją.

Sutrikus bilirubino pasišalinimui, atsiranda mišri hiperbilirubinemija. Dalis konjuguoto bilirubino patenka į šlapimą, todėl jis tampa tamsios spalvos. Didelis tulžies druskų kiekis kraujyje gali sukelti niežulį. Padidėjęs cholesterolio ir fosfolipidų kiekis sukelia hiperlipidemiją, nepaisant riebalų malabsorbcijos (tai palengvina padidėjusi sintezė kepenyse ir sumažėjusi cholesterolio esterifikacija kraujo plazmoje); trigliceridų kiekis reikšmingai nekinta. Lipidai kraujyje cirkuliuoja kaip specialus, netipiškas, mažo tankio lipoproteinas, vadinamas lipoproteinu X.

Cholestazės patogenezė

Necholestatinė konjuguota hiperbilirubinemija

Bilirubino apykaitos sutrikimai, sukeliantys konjuguotą hiperbilirubinemiją be cholestazės, yra besimptomiai ir be komplikacijų, išskyrus geltą. Skirtingai nuo nekonjuguoto hiperbilirubinemijos, pasireiškiančios Gilberto sindromu, šlapime gali atsirasti bilirubinas. Aminotransferazių ir šarminės fosfatazės kiekis išlieka normos ribose. Gydymo nereikia.

Cholestazės simptomai

Dublino-Džonsono sindromas

Šis retas autosominis recesyvinis sutrikimas sukelia sutrikusį bilirubino gliukuronido išsiskyrimą. Liga paprastai diagnozuojama atlikus kepenų biopsiją; kepenys yra labai pigmentuotos dėl ląstelėse susikaupusios melanino tipo medžiagos, tačiau kitaip kepenys histologiškai yra normalios.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotoriaus sindromas

Tai retas sutrikimas, kurio klinikiniai požymiai panašūs į Dubino-Džonsono sindromą, tačiau kepenų pigmentacijos nepastebėta, nors yra ir kitų subtilių metabolinių skirtumų.

Nekonjuguoto bilirubinemija yra bilirubino metabolizmo sutrikimas, pasireiškiantis padidėjusia jo sinteze arba sutrikusia konjugacija.

Hemolizė

Eritrocitų hemolizė yra dažniausia ir kliniškai svarbiausia padidėjusios bilirubino sintezės priežastis. Nors sveikos kepenys gali surišti bilirubino perteklių, hemolizė gali sukelti nekontroliuojamą bilirubino kiekio padidėjimą. Tačiau net ir esant didelei hemolizei, serumo bilirubino kiekis retai pasiekia didesnes nei 5 mg/dl (> 86 μmol/l) vertes. Tačiau su kepenų liga susijusi hemolizė gali reikšmingai padidinti bilirubino kiekį; šiais atvejais taip pat sutrinka tulžies išsiskyrimas per latakėlius, o kartais tai sukelia konjuguotą hiperbilirubinemiją.

Gilberto sindromas

Manoma, kad Gilberto sindromas yra besimptomis sutrikimas, pasireiškiantis lengva nekonjuguota hiperbilirubinemija visą gyvenimą; jį galima supainioti su lėtiniu hepatitu ar kitomis kepenų ligomis. Gilberto sindromas pasireiškia 5 % gyventojų. Yra šeimos anamnezė, tačiau aiškų paveldėjimo modelį sunku nustatyti.

Patogenezė apima kompleksinį bilirubino metabolizmo kepenyse sutrikimų rinkinį. Šiuo atveju gliukuroniltransferazės aktyvumas sumažėja, nors ir ne taip reikšmingai, kaip sergant II tipo Criglerio-Najjaro sindromu. Daugeliui pacientų taip pat šiek tiek pagreitėja raudonųjų kraujo kūnelių irimas, tačiau tai nepaaiškina hiperbilirubinemijos. Kepenų histologinė struktūra yra normos ribose.

Gilberto sindromas dažniausiai atsitiktinai nustatomas jauniems suaugusiesiems, kai nustatomas padidėjęs bilirubino kiekis, kuris paprastai svyruoja nuo 2 iki 5 mg/dl (34–86 µmol/l) ir linkęs didėti nevalgius ir patiriant stresą.

Gilberto sindromą nuo hepatito reikia atskirti tiriant bilirubino frakcijas, kurios rodo nekonjuguoto bilirubino dominavimą, normalius kepenų funkcijos tyrimus ir bilirubino nebuvimą šlapime. Anemijos ir retikulocitozės nebuvimas padeda atmesti hemolizę. Specifinio gydymo nereikia.

Criglerio-Najjaro sindromas

Tai retas, paveldimas sindromas, kurį sukelia fermento gliukuroniltransferazės trūkumas. Pacientams, sergantiems autosominiu recesyviniu I tipo (pilna) liga, pasireiškia ryški hiperbilirubinemija. Jie paprastai miršta nuo kerniktero iki 1 metų amžiaus, bet gali išgyventi iki pilnametystės. Gydymas apima ultravioletinių spindulių gydymą ir kepenų transplantaciją. Pacientams, sergantiems autosominiu dominantiniu II tipo (daline) liga (kuri pasižymi kintamu penetrancija), pasireiškia mažiau sunki hiperbilirubinemija [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Jie paprastai išgyvena iki pilnametystės be neurologinių sutrikimų. Fenobarbitalis (1,5–2,0 mg/kg per burną 3 kartus per parą) gali būti veiksmingas, nes jis indukuoja hepatocitų mikrosominius fermentus.

Pirminė šuntuojanti hiperbilirubinemija yra reta šeiminė gerybinė būklė, susijusi su ankstyvos stadijos žymėto bilirubino perprodukcija.

Cholestazės klasifikacija

Cholestazė skirstoma į ekstrahepatinę ir intrahepatinę, taip pat į ūminę ir lėtinę.

Ekstrahepatinė cholestazė atsiranda dėl mechaninio tulžies latakų užsikimšimo, dažniausiai už kepenų ribų; tačiau šiai grupei taip pat gali būti priskiriama kepenų vartų cholangiokarcinomos, įsiskverbiančios į pagrindinius intrahepatinius latakus, sukelta obstrukcija. Dažniausia ekstrahepatinės cholestazės priežastis yra bendrojo tulžies latako akmuo; kitos priežastys yra kasos ir ampulės vėžys, gerybinės latakų striktūros ir cholangiokarcinoma.

[ 12 ], [ 13 ]

Cholestazės diagnozė

Įvertinimas grindžiamas anamneze, fizine apžiūra ir diagnostiniais tyrimais. Labai svarbi diferencinė diagnozė tarp intrahepatinių ir ekstrahepatinių priežasčių.

Cholestazė pasireiškia gelta, tamsiu šlapimu, pakitusia išmatų spalva ir generalizuotas niežulys. Jei cholestazė yra lėtinė, gali padidėti kraujavimas (dėl vitamino K malabsorbcijos) arba atsirasti kaulų skausmas (dėl osteoporozės dėl vitamino D ir kalcio malabsorbcijos). Pilvo skausmas ir konstituciniai simptomai (pvz., anoreksija, vėmimas, karščiavimas) atspindi pagrindinę priežastį ir nėra pačios cholestazės pasireiškimas. Hepatito požymiai, atsiradę dėl piktnaudžiavimo alkoholiu ar vaistų, galinčių sukelti cholestazę, rodo intrahepatinę cholestazę. Dvišaliai diegliai arba skausmas, būdingas kasos ligoms (pvz., kasos vėžiui), rodo ekstrahepatinę cholestazę.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fizinė apžiūra

Lėtinę cholestazę gali lydėti tamsi odos pigmentacija, įbrėžimai (dėl niežulio) arba lipidų sankaupos (ksantelazmos arba ksantomos). Lėtinės hepatocelulinės ligos požymiai (pvz., voratinklinės venos, splenomegalija, ascitas) rodo intrahepatinę cholestazę. Cholecistito simptomai rodo ekstrahepatinę cholestazę.

Laboratoriniai tyrimai

Nepriklausomai nuo etiologijos, būdingas šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas atspindi padidėjusią sintezę, o ne sumažėjusią ekskreciją. Aminotransferazių kiekis paprastai būna vidutiniškai padidėjęs. Bilirubino kiekis svyruoja. Norint išsiaiškinti padidėjusio šarminės fosfatazės kiekio priežastį, jei kiti kepenų tyrimai yra normos ribose, būtina nustatyti gama-glutamiltranspeptidazės (GGT) kiekį. Įtarus kepenų nepakankamumą, būtina nustatyti protrombino laiką (dažniausiai naudojamas INR). Deja, nei šarminės fosfatazės ir GGT kiekis, nei bilirubino kiekis neatspindi cholestazės priežasties.

Kiti laboratoriniai tyrimai kartais gali padėti išsiaiškinti cholestazės priežastį. Padidėjęs aminotransferazių kiekis rodo hepatocelulinius sutrikimus, tačiau jis dažnai būna padidėjęs ir esant ekstrahepatinei cholestazei, ypač esant ūminei bendrojo tulžies latako obstrukcijai dėl akmens. Padidėjęs amilazės kiekis serume nėra specifinis, bet rodo visišką bendrojo tulžies latako obstrukciją. Pailgėjusio protrombino laiko arba INR korekcija po vitamino K vartojimo rodo ekstrahepatinę obstrukciją, tačiau tai gali pasireikšti ir esant hepatoceluliniams sutrikimams. Antimitochondrinių antikūnų nustatymas yra galutinis pirminės tulžies cirozės atveju.

Instrumentiniai tulžies takų tyrimai yra privalomi. Ultragarsu, KT ir MRT galima nustatyti bendrojo tulžies latako išsiplėtimą, kuris paprastai atsiranda praėjus kelioms valandoms po mechaninės obstrukcijos simptomų atsiradimo. Šių tyrimų rezultatai gali padėti nustatyti pagrindinę obstrukcijos priežastį; paprastai tulžies akmenys gerai diagnozuojami ultragarsu, o kasos pažeidimai – KT. Ultragarsas paprastai yra pageidaujamas dėl mažesnės kainos ir jonizuojančiosios spinduliuotės nebuvimo. Jei ultragarsu nustatoma ekstrahepatinė obstrukcija, bet ne jos priežastis, nurodomas informatyvesnis tyrimas, dažniausiai endoskopinė arba magnetinio rezonanso cholangiopankreatografija (ERCP, MRCP). Diagnostinė laparoskopija arba laparotomija naudojama retai, tik progresuojant ekstrahepatinei obstrukcijai ir kai neįmanoma nustatyti priežasties kitais instrumentiniais metodais. Kepenų biopsija nurodoma, jei įtariama intrahepatinė cholestazė, jei diagnozė nenustatyta neinvaziniais diagnostiniais metodais. Kadangi ši manipuliacija pažeidžia tulžies medį, kuris gali sukelti peritonitą, prieš biopsiją (naudojant ultragarsą arba KT) reikia atmesti tulžies takų išsiplėtimą.

Cholestazės diagnozė

Cholestazės gydymas

Ekstrahepatinei tulžies takų obstrukcijai reikalinga mechaninė dekompresija. Kitais atvejais būtina gydyti pagrindinę priežastį, apraiškas ir komplikacijas (pvz., vitaminų malabsorbciją).

Tulžies takų dekompresijai paprastai atliekama laparotomija, endoskopija (pvz., latakų akmenims pašalinti) arba stentų ir drenažo įdėjimas, jei susiaurėjimai ar dalinė obstrukcija yra striktūros. Jei obstrukcija sukelta neoperuotino piktybinio naviko, stentas paprastai įdedamas transhepatiškai arba endoskopiškai, kad būtų užtikrintas pakankamas drenažas.

Cholestazės gydymas

Niežulys paprastai išnyksta pašalinus pagrindinę cholestazės priežastį arba vartojant 2–8 g cholestiramino per burną du kartus per parą. Cholestiraminas žarnyne suriša tulžies druskas. Tačiau cholestiraminas neveiksmingas esant visiškam tulžies takų nepraeinamumui. Jei kepenų ląstelių disfunkcija nėra sunki, hipoprotrombinemija paprastai kompensuojama vitamino K papildais. Kalcio ir vitamino D papildai, su bisfosfonatu arba be jo, tik šiek tiek sulėtina osteoporozės progresavimą esant ilgalaikei ir negrįžtamai cholestazei. Vitamino A papildai apsaugo nuo trūkumo, o sunkios steatorėjos simptomus galima sumažinti pakeičiant maistinius riebalus (vidutinės grandinės) trigliceridais.