Židininė segmentinė glomerulosklerozė

Židinio segmentinė glomerulosklerozė yra labai retas glomerulonefrito variantas, pastebėtas 5–10 % suaugusių pacientų, sergančių lėtiniu glomerulonefritu (per pastaruosius 20 metų – 6 %).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Priežastys židininė segmentinė glomerulosklerozė.

Kaip ir minimalių glomerulų pokyčių atveju, židininės segmentinės glomerulosklerozės atveju pagrindinė patologija yra epitelio ląstelių (podocitų) pažeidimas, aptinkamas tik elektronine mikroskopija, ir aptariamas galimas tų pačių veiksnių, atsakingų už kraujagyslių pralaidumą ir „podocitozę“, vaidmuo. Tačiau židininės segmentinės glomerulosklerozės atveju podocitų pokyčiai, kurie negali replikuotis, palaipsniui veda prie sklerozės vystymosi. Galimą cirkuliuojančio patologinio veiksnio vaidmenį patvirtina moters, sergančios steroidams atsparia židinine segmentine glomeruloskleroze, kuri pagimdė du vaikus, kuriems pasireiškė proteinurija ir hipoalbuminemija, aprašymas: abiem vaikams proteinurija ir nefrozinis sindromas išnyko atitinkamai praėjus 2 ir 3 savaitėms po gimimo.

Nepaisant vidutinių morfologinių pokyčių, ligos eiga progresuojanti, visiškos remisijos retos. Prognozė rimta, ypač esant nefroziniam sindromui; tai vienas nepalankiausių glomerulonefrito variantų, retai reaguojantis į aktyvų imunosupresinį gydymą. Spontaninės remisijos itin retos. Suaugusiesiems 5 metų išgyvenamumas yra 70–73 %.

Jei apskritai tai yra labai retas nefrito variantas suaugusiesiems, tai tarp pacientų, sergančių galutiniu inkstų nepakankamumu, jo dalis gerokai padidėja. Taigi, remiantis 1998 m. paskelbtu USRDS (JAV pacientų, sergančių galutiniu inkstų nepakankamumu, registru), iš 12 970 pacientų, kuriems buvo nustatyta žinoma morfologinė glomerulonefrito forma ir kurie 1992–1996 m. gavo inkstų pakaitinę terapiją, 6497 (50 %) sirgo židinine segmentine glomeruloskleroze.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Simptomai židininė segmentinė glomerulosklerozė.

Židinio segmentinės glomerulosklerozės simptomams būdingas nefrozinis sindromas (67% atvejų) arba nuolatinė proteinurija, daugumai pacientų kartu su hematurija (nors makrohematurija reta), pusei – su arterine hipertenzija.

Jis stebimas 15–20 % pacientų, sergančių nefroziniu sindromu, dažniau vaikams, kuriems židininė segmentinė glomerulosklerozė yra dažniausia steroidams atsparaus nefrozinio sindromo priežastis.

Morfologiškai jai būdinga segmentinė glomerulosklerozė (atskiri glomerulų segmentai tampa sklerotiški) pažeidžianti dalį glomerulų (žiediniai pokyčiai); likę glomerulai ligos pradžioje būna nepažeisti.

Imunohistocheminiu tyrimu nustatomi IgM. Dažnai šį morfologinį pakitimų tipą sunku atskirti nuo glomerulų „minimalių pakitimų“; aptariama „minimalių pakitimų“ perėjimo į židininę segmentinę glomerulosklerozę (FSGS) galimybė. Yra nuomonė, kuria nesilaiko visi autoriai, kad tai yra skirtingo sunkumo variantai arba skirtingos tos pačios ligos stadijos, kurias vienija terminas „idiopatinis nefrozinis sindromas“.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Gydymas židininė segmentinė glomerulosklerozė.

Pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze be nefrozinio sindromo, kuriems pasireiškia latentinio arba hipertenzinio nefrito klinikinis vaizdas, prognozė yra gana palanki (10 metų inkstų išgyvenamumas >80%). Šiems pacientams aktyvus imunosupresinis gydymas paprastai neskiriamas (išskyrus atvejus, kai aktyvumo padidėjimas pasireiškia kitais požymiais – ūminiu nefritiniu sindromu). Sergant židinine segmentine glomeruloskleroze be nefrozinio sindromo, skiriami antihipertenziniai vaistai, pirmiausia AKF inhibitoriai, kurie turi antiproteinurinį poveikį ir lėtina lėtinio inkstų nepakankamumo vystymąsi bei progresavimą, o tikslinis kraujospūdžio lygis turėtų būti 120–125/80 mm Hg.

Pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze su nefroziniu sindromu, prognozė yra rimta: terminalinis inkstų nepakankamumas (TNF) pasireiškia po 6-8 metų, o esant proteinurijai >14 g/24 val. – po 2-3 metų.

Nefrozinio sindromo remisijos išsivystymas reikšmingai pagerina prognozę. Taigi, tarp pacientų, kuriems gydymas buvo visiškai arba daline remisija, galutinio inkstų nepakankamumo dažnis per 5,5 stebėjimo metų buvo 28 %, palyginti su 60 % atsparių pacientų. Prognozė taip pat priklauso nuo remisijos stabilumo: nefrozinio sindromo recidyvas daro prognozę tokią pat blogą, kaip ir iš pradžių atsparių pacientų. Tačiau ligos pradžioje nėra patikimų klinikinių ar morfologinių požymių, kurie galėtų numatyti židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymo rezultatus. Geriausias prognozės rodiklis pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze ir nefroziniu sindromu, yra pats atsakas į židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymą – nefrozinio sindromo remisijos išsivystymas.

Ilgą laiką buvo manoma, kad židininės segmentinės glomerulosklerozės, susijusios su nefroziniu sindromu, gydymas imunosupresantais yra beprasmis. Dabar įrodyta, kad kai kuriems pacientams, ilgai gydant, gali pasireikšti visiška arba dalinė remisija. Remisijų dažnio padidėjimas yra susijęs su pradinio gliukokortikoidų gydymo trukmės pailgėjimu. Tyrimuose, kuriuose buvo pasiektas didelis remisijų dažnis, pradinė prednizolono dozė [paprastai 1 mg/kg per parą) iki 80 mg per parą] buvo palaikoma 2–3 mėnesius, o vėliau palaipsniui mažinama vėlesnio gydymo metu.

Tarp suaugusių pacientų, kuriems židininė segmentinė glomerulosklerozė veiksmingai gydo gliukokortikoidus, mažiau nei 1/3 pacientų per 2 mėnesius, o dauguma – per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios, pasiekia visišką remisiją. Visiškai remisijai pasiekti vidutiniškai reikia 3–4 mėnesių. Remiantis tuo, šiuo metu siūloma apibrėžti steroidų atsparumą suaugusiems pacientams, sergantiems pirmine židinine segmentine glomeruloskleroze, kaip nefrozinio sindromo išlikimą po 4 mėnesių gydymo prednizolonu (1 mg/kg kūno svorio per parą dozė).

Židininės segmentinės glomerulosklerozės, turinčios pirminę židininę segmentinę glomerulosklerozę, gydymas kortikosteroidais nurodomas esant nefroziniam sindromui; santykinai išsaugota inkstų funkcija (kreatinino kiekis ne daugiau kaip 3 mg%); absoliučių kontraindikacijų kortikosteroidų terapijai nebuvimas.

Kai nefrozinis sindromas pasireiškia pirmą kartą, skiriama:

• prednizolonas 1–1,2 mg/kg per parą doze) 3–4 mėnesius;
• jei išsivysto visiška arba dalinė remisija, dozė sumažinama iki 0,5 mg/kg/parą (arba 60 mg kas antrą dieną) ir židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymas tęsiamas dar 2 mėnesius, po to prednizolono vartojimas palaipsniui (per 2 mėnesius) nutraukiamas;
• pacientams, kuriems pradinis kursas nepadeda, prednizolono dozę galima sumažinti greičiau – per 4–6 savaites;
• Vyresniems nei 60 metų pacientams prednizolonas skiriamas kas antrą dieną (1–2 mg/kg 48 valandas, daugiausia 120 mg 48 valandas) – rezultatai panašūs į poveikį jauniems pacientams, vartojantiems prednizoloną kasdien. Tai galima paaiškinti su amžiumi susijusiu kortikosteroidų klirenso sumažėjimu, kuris pailgina jų imunosupresinį poveikį;
• Citostatikai, vartojami kartu su gliukokortikoidais kaip pradinė terapija, nepadidina remisijų dažnio, palyginti su vien gliukokortikoidais. Tačiau ateityje pacientams, vartojantiems citostatikus, pasireiškia mažiau recidyvų nei vartojantiems tik kortikosteroidus (18 %, palyginti su 55 %), t. y. remisijos yra stabilesnės. Jei remisija trunka ilgiau nei 10 metų, recidyvų tikimybė yra maža.

Recidyvų gydymas pacientams, kuriems gliukokortikoidai reaguoja į gydymą

• Suaugusiems pacientams, sergantiems steroidams jautria židinine segmentine glomeruloskleroze, recidyvai stebimi rečiau, palyginti su vaikais, ir daugeliu atvejų (>75 %) nefrozinio sindromo remisiją vėl galima pasiekti kartojant gydymą.
• Vėlyvų atkryčių atveju (praėjus 6 mėnesiams ar ilgiau po kortikosteroidų vartojimo nutraukimo), remisijai pasiekti pakanka pakartotinio gliukokortikoidų kurso.
• Dažnų paūmėjimų atveju (2 ar daugiau recidyvų per 6 mėnesius arba 3–4 recidyvai per 1 metus), taip pat esant priklausomybei nuo steroidų arba nepageidaujamoms didelėms gliukokortikoidų dozėms, nurodomi citostatikai arba ciklosporinas A.
• Citostatinė terapija leidžia pasiekti pakartotinę remisiją 70 % steroidams jautrių pacientų. Ciklofosfamidas (2 mg/kg) arba chlorbutinas (0,1–0,2 mg/kg) 8–12 savaičių dažnai derinami su trumpu prednizolono kursu [1 mg/kg x per parą] 1 mėnesį, vėliau nutraukiant gydymą.
• Ciklosporinas [5–6 mg/(kg x parą) 2 dozėmis] taip pat yra labai veiksmingas steroidams jautriems pacientams: dauguma jų pasiekia remisiją per 1 mėnesį. Tačiau remisijai palaikyti paprastai reikia nuolat vartoti vaistą: dozės sumažinimas arba vartojimo nutraukimas 75 % atvejų sukelia atkrytį.

Steroidams atsparios židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymas

Tai sunkiausia problema. Naudojami du būdai – gydymas citostatikais arba ciklosporinu A.

• Ciklofosfamidas arba chlorbutinas, nepriklausomai nuo trukmės (nuo 2–3 iki 18 mėnesių), sukelia remisiją mažiau nei 20 % steroidams atsparių pacientų. Mūsų stebėjimais, 25 % jų remisija išsivystė po 8–12 pulsinės terapijos ciklofosfamidu kursų.
• Ciklosporinas, ypač vartojamas kartu su mažomis prednizolono dozėmis, remisijas sukelia beveik tokiu pačiu dažnumu (25 % pacientų); jei remisija nepasireiškia per 4–6 mėnesius, tolesnis židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymas ciklosporinu yra beprasmis. Mūsų stebėjimais, ciklosporinas sukėlė remisiją 7 iš 10 pacientų, sergančių židinine segmentine glomeruloskleroze su steroidų priklausomu arba atspariu nefroziniu sindromu.

S. Ponticelli ir kt. (1993) pranešė apie 50 % remisijų (21 % visišką ir 29 % dalinę) gydant ciklosporinu steroidams atspariais suaugusiaisiais, sergančiais nefroziniu sindromu ir židinine segmentine glomeruloskleroze. Tačiau autoriai atsparumą steroidams apibrėžė kaip atsako nebuvimą po 6 savaičių gydymo prednizolonu 1 mg/(kg x parą), o tai neatitinka šiuolaikinių kriterijų (4 mėnesiai nesėkmingo židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymo). Nutraukus vaisto vartojimą, recidyvų dažnis buvo didelis, tačiau galutinio inkstų nepakankamumo atvejų buvo 3 kartus mažiau nei pacientams, vartojusiems placebą. Kai kuriems pacientams, kuriems remisija ciklosporinu buvo palaikoma ilgą laiką (bent metus), tapo įmanoma lėtai nutraukti vaisto vartojimą be recidyvo.

Taigi, nors nė vienas iš metodų nėra pakankamai veiksmingas pacientams, sergantiems atsparumu steroidams, ciklosporinas, atrodo, turi tam tikrą pranašumą prieš citostatikus.

Ciklosporiną reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze ir jau esant inkstų nepakankamumui bei tubulointersticiniams pokyčiams. Pacientams, kuriems reikia tęsti gydymą ciklosporinu ilgiau nei 12 mėnesių, būtina pakartotinė inkstų biopsija, kad būtų galima įvertinti nefrotoksiškumo laipsnį (intersticinės sklerozės sunkumą).

Neimuniniai židininės segmentinės glomerulosklerozės gydymo būdai

Židininės segmentinės glomerulosklerozės atveju AKF inhibitoriai yra veiksmingiausi; tam tikros sėkmės galima pasiekti ir taikant lipidų kiekį mažinančią terapiją.

Taigi, gydant pacientus, sergančius židinine segmentine glomeruloskleroze, būtina vadovautis šiomis nuostatomis:

• išvada apie atsparumą steroidams pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze ir nefroziniu sindromu, gali būti padaryta tik po 3–4 mėnesių gydymo kortikosteroidais;
• citostatikai ir ciklosporinas A yra veiksmingesni pacientams, sergantiems steroidams jautriu nefroziniu sindromu (skirtas dažniems recidyvams arba priklausomybei nuo steroidų), tačiau 20–25 % steroidams atsparių atvejų gali sukelti remisiją;
• Jei imunosupresinis gydymas yra neveiksmingas arba neįmanomas, nurodomi AKF inhibitoriai ir lipidų kiekį mažinantys vaistai.

Prognozė

Židinio segmentinės glomerulosklerozės prognozę pablogina šie veiksniai:

• nefrozinio sindromo buvimas;
• sunki hematurija;
• arterinė hipertenzija;
• sunki hipercholesterolemija;
• atsako į terapiją stoka.

10 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems židinine segmentine glomeruloskleroze su nefroziniu sindromu (91), buvo 50 %, o pacientams, kuriems nediagnozuotas nefrozinis sindromas (44) – 90 %. Literatūros duomenimis, galutinis inkstų nepakankamumas po 5 metų išsivysto 55 % pacientų, kuriems pirmą kartą hospitalizuotas gydymas nebuvo veiksmingas, ir tik 3 % tų, kuriems gydymas buvo veiksmingas. Tarp blogos prognozės morfologinių požymių yra sklerozės išsivystymas glomerulų rankenos srityje, ryškūs kanalėlių, intersticio ir kraujagyslių pokyčiai, taip pat glomerulų hipertrofija. Glomerulų dydis yra geras inkstų išgyvenamumo ir atsako į steroidus prognozavimo rodiklis.

Taip pat išskiriama ypatinga morfologinė židininės segmentinės glomerulosklerozės forma, turinti itin nepalankią prognozę – kolapsuojanti glomerulopatija, kurios metu stebimas glomerulų kapiliarų kolapsas, taip pat ryški epitelio ląstelių hipertrofija ir hiperplazija, kanalėlių mikrocistos, kanalėlių epitelio distrofija ir intersticinė edema. Tas pats vaizdas aprašomas ir sergant ŽIV infekcija bei vartojant heroiną. Klinikiniam vaizdui būdingas sunkus nefrozinis sindromas, ankstyvas kreatinino kiekio serume padidėjimas.

Kartais stebimas negalavimas ir karščiavimas, todėl galima diskutuoti apie virusinės etiologijos galimybę.

Židininė segmentinė glomerulosklerozė transplantacijos metu gana dažnai kartojasi – maždaug 1/4 pacientų, dažniau vaikams. Aprašyti šeiminiai židininės segmentinės glomerulosklerozės atvejai, kuriems būdinga progresuojanti eiga, atsparumas steroidų terapijai ir židininės segmentinės glomerulosklerozės recidyvai po transplantacijos.

Židininės segmentinės glomerulosklerozės problemą apsunkina tai, kad tie patys morfologiniai pokyčiai galimi ir esant kitoms patologinėms būklėms – refliuksinei nefropatijai, sumažėjus inkstų parenchimos masei (pavyzdžiui, liekaniniame inkste – eksperimento metu pašalinus 5/6 funkcionuojančios parenchimos), patologiniam nutukimui, genetiniams, metaboliniams (lipidų, gliukozės) sutrikimams, hemodinaminių veiksnių (arterinės hipertenzijos, išemijos, hiperfiltracijos) veikimui ir kt.

[ 17 ], [ 18 ]