Ekstrakapiliarinis (greitai progresuojantis) glomerulonefritas

Ekstrakapiliarinis glomerulonefritas – tai ekstrakapiliarinių ląstelinių arba fibrocelulinių pusmėnulių buvimas daugiau nei 50 % glomerulų, kliniškai pasireiškiantis sparčiai progresuojančiu glomerulonefritu. Greitai progresuojantis glomerulonefritas laikomas skubia nefrologine situacija, reikalaujančia skubių diagnostinių ir terapinių priemonių. Greitai progresuojančio glomerulonefrito klinikiniam pobūdžiui būdingas ūminis nefritinis sindromas su sparčiai progresuojančiu (per kelias savaites ar mėnesius) inkstų nepakankamumu. Greitai progresuojančio glomerulonefrito dažnis yra 2–10 % visų glomerulonefrito formų, užregistruotų specializuotose nefrologijos ligoninėse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Pathogenesis

„Pusmėnuliai“ yra sunkios glomerulų pažeidimo pasekmė, kai plyšta kapiliarų sienelės ir plazmos baltymai bei uždegiminės ląstelės prasiskverbia į Šumlianskio-Bowmano kapsulės ertmę. „Pusmėnulių“ ląstelinę sudėtį daugiausia sudaro proliferuojančios parietalinės epitelio ląstelės ir makrofagai. Pusmėnulių evoliucija – atvirkštinė raida arba fibrozė – priklauso nuo makrofagų kaupimosi Šumlianskio-Bowmano kapsulės ertmėje laipsnio ir jos struktūrinio vientisumo. Makrofagų dominavimas ląsteliniuose pusmėnulių sluoksniuose lydimas kapsulės plyšimo, vėlesnio fibroblastų ir miofibroblastų patekimo iš intersticinio sluoksnio, šių ląstelių vykdomos matricos baltymų – I ir III tipo kolageno, fibronektino – sintezės, kuri sukelia negrįžtamą pusmėnulių fibrozę.

Svarbų vaidmenį reguliuojant makrofagų pritraukimo ir kaupimosi procesus pusmėnulių ląstelėse atlieka chemokinai – monocitų chemoatrakcijos baltymas 1 tipo ir makrofagų uždegiminis baltymas-1a (MIP-1a). Didelė šių chemokinų raiška pusmėnulių susidarymo vietose, kuriose yra daug makrofagų, nustatoma esant sparčiai progresuojančiam glomerulonefritui, kuriam būdinga sunkiausia eiga ir nepalanki prognozė.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomai ekstrakapiliarinis (greitai progresuojantis) glomerulonefritas

Greitai progresuojančio glomerulonefrito simptomai apima du komponentus: ūminį nefritinį sindromą (ūminio nefrito sindromą) ir sparčiai progresuojantį inkstų nepakankamumą, kuris, kalbant apie inkstų funkcijos praradimo greitį, užima tarpinę padėtį tarp ūminio ir lėtinio inkstų nepakankamumo, t. y. reiškia uremijos išsivystymą per metus nuo pirmųjų ligos požymių atsiradimo momento.

Toks progresavimo greitis atitinka kreatinino kiekio serume padvigubėjimą kas 3 ligos mėnesius. Tačiau mirtinas funkcijos praradimas dažnai įvyksta vos per kelias (1–2) savaites, o tai atitinka ūminio inkstų nepakankamumo kriterijus.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Formos

Imunopatogenetiniai greitai progresuojančio glomerulonefrito tipai

Priklausomai nuo pagrindinio pažeidimo mechanizmo, klinikinio vaizdo ir laboratorinių parametrų, šiuo metu išskiriami trys pagrindiniai greitai progresuojančio glomerulonefrito imunopatogeniniai tipai.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

I tipo („antikūnas“, „anti-BMC nefritas“)

Sukelia žalingas antikūnų poveikis glomerulų pamatinei membranai. Ji pasireiškia kaip izoliuota (idiopatinė) inkstų liga arba kaip liga su plaučių ir inkstų pažeidimu (Goodpasture'o sindromas). Jai būdingas „linijinio“ tipo antikūnų švytėjimas inkstų biopsijoje ir cirkuliuojančių antikūnų prieš glomerulų pamatinę membraną buvimas kraujo serume.

II tipo („imuninis kompleksas“)

Sukelia imuninių kompleksų sankaupos įvairiose inkstų glomerulų dalyse (mezangiume ir kapiliarų sienelėje). Inkstų biopsijoje nustatomas „granuliuotas“ švytėjimas; serume nėra anti-GBM ir ANCA. Būdingiausias greitai progresuojančiam glomerulonefritui, susijusiam su infekcijomis (poststreptokokinis greitai progresuojantis glomerulonefritas), krioglobulinemijai ir sisteminei raudonajai vilkligei.

III tipas („silpnai imuninis“)

Pažeidimą sukelia ląstelinės imuninės reakcijos, įskaitant ANCA aktyvuojamus neutrofilus ir monocitus. Biopsijoje imuninių reagentų (imunoglobulinų, komplemento) liuminescencija nėra arba yra nereikšminga (pauciimuninis, „mažai imuninis“ glomerulonefritas), serume aptinkama ANCA, nukreipta į proteinazę-3 arba mieloperoksidazę. Šis EKG tipas yra su ANCA susijusio vaskulito (mikroskopinio poliangito, Wegenerio granulomatozės) – jo vietinio inkstų arba sisteminio varianto – pasireiškimas.

Iš visų greitai progresuojančio glomerulonefrito tipų daugiau nei pusė (55 %) yra su ANCA susijęs greitai progresuojantis glomerulonefritas (III tipas), kiti du greitai progresuojančio glomerulonefrito tipai (I ir II) pasiskirsto maždaug vienodai (20 % ir 25 %).

Tam tikrų serologinių žymenų (ir jų derinių) buvimas gali būti naudojamas norint nustatyti liuminescencijos tipą inkstų biopsijoje ir atitinkamai pažeidimo mechanizmą – patogenetinį sparčiai progresuojančio glomerulonefrito tipą, į kurį svarbu atsižvelgti renkantis gydymo programą.

Diagnostika ekstrakapiliarinis (greitai progresuojantis) glomerulonefritas

Greitai progresuojančio glomerulonefrito diagnozei reikia atmesti būkles, kurios išoriškai primena (imituoja) sparčiai progresuojantį glomerulonefritą, bet yra kitokio pobūdžio ir todėl reikalauja kitokio gydymo metodo. Skiriamos trys ligų grupės:

• nefritas - ūminis poinfekcinis ir ūminis intersticinis; paprastai su palankia prognoze, kai tik kai kuriais atvejais naudojami imunosupresantai;
• ūminė kanalėlių nekrozė su savo progresavimo ir gydymo modeliais;
• Inkstų kraujagyslių ligų grupė, apimanti skirtingo kalibro ir pobūdžio kraujagyslių pažeidimus (didelių inkstų kraujagyslių trombozė ir embolija, inkstų sklerodermija, trombozinė mikroangiopatija ). Daugeliu atvejų šias ligas galima kliniškai atmesti. Kita vertus, ekstrarenalinių simptomų charakteristikos gali rodyti ligą, kurios metu dažnai išsivysto greitai progresuojantis glomerulonefritas ( sisteminė raudonoji vilkligė, sisteminis vaskulitas, reakcija į vaistus).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Gydymas ekstrakapiliarinis (greitai progresuojantis) glomerulonefritas

Ekstrakapiliarinis glomerulonefritas (jo klinikinis atitikmuo yra greitai progresuojantis glomerulonefritas) dažniau pasireiškia kaip sisteminės ligos (sisteminės raudonosios vilkligės, sisteminio vaskulito, esencialinės mišrios krioglobulinemijos ir kt.) pasireiškimas, rečiau – kaip idiopatinė liga, tačiau ekstrakapiliarinio (greitai progresuojančio) glomerulonefrito gydymas yra toks pat.

Greitai progresuojančio glomerulonefrito pacientų prognozę pirmiausia lemia pažeidimo sunkumas (mastas) – glomerulų su pusmėnuliais skaičius. Esant dideliems pažeidimams (pusmėnuliai 50% glomerulų ar daugiau), greitai progresuojantis glomerulonefritas retai patiria savaiminę remisiją, o nesant specialaus gydymo, inkstų išgyvenamumas neviršija 6–12 mėnesių.

Esant nedideliam pažeidimo laipsniui (30% glomerulų ar mažiau), ypač jei pusmėnuliai yra uždėti ant anksčiau buvusio glomerulonefrito (pvz., IgA nefrito, poststreptokokinio nefrito), sutrikusi inkstų funkcija gali savaime atsigauti, kartais net iki pradinio lygio.

Esant vidutinio sunkumo pažeidimui (30–50 % glomerulų), inkstų funkcijos praradimas vyksta lėčiau, tačiau negydant ekstrakapiliarinio (greitai progresuojančio) glomerulonefrito, vis tiek išsivysto galutinis inkstų nepakankamumas, todėl imunosupresinis gydymas skiriamas visiems pacientams, sergantiems sparčiai progresuojančiu glomerulonefritu su plačiais pusmėnuliais (pažeista 50 % glomerulų ar daugiau), nebent klinikiniai ir morfologiniai prognostiniai veiksniai rodo proceso negrįžtamumą net ir taikant „agresyvų“ gydymą, ir jei imunosupresinis gydymas nėra susijęs su didele komplikacijų rizika.

Jei biopsijos atlikti negalima (o tai yra pernelyg dažna situacija), gydymo metodai yra tokie patys.

Greitai progresuojančio glomerulonefrito (ekstrakapiliarinio glomerulonefrito) gydymo principai

• Siekiant išvengti negrįžtamo katastrofiško inkstų funkcijos praradimo, būtina skubiai pradėti gydymą iš karto po to, kai nustatoma klinikinė greitai progresuojančio glomerulonefrito diagnozė (ūminis nefritinis sindromas kartu su greitai progresuojančiu inkstų nepakankamumu, esant normaliam inkstų dydžiui ir atmetant kitas ūminio inkstų nepakankamumo priežastis). Gydymo atidėjimas kelioms dienoms gali sumažinti jo veiksmingumą; jei išsivysto anurija, gydymas beveik visada nesėkmingas. Tai vienintelė glomerulonefrito forma, kuriai gydyti reikia rinktis aktyvų gydymą, mažiau nerimaujant dėl šalutinio poveikio galimybės, nes gydymo toksiškumas pacientams negali būti sunkesnis už natūralią baigtį.
• Būtina skubiai atlikti anti-GBM-AT ir ANCA serumo tyrimą (jei įmanoma); biopsija pageidautina diagnozei nustatyti (greitai progresuojančio glomerulonefrito ir antikūnų švytėjimo tipo – linijinio, granuliuoto, „silpnai imuninio“ – nustatymui) ir, didesniu mastu, prognozės įvertinimui bei agresyvios terapijos poreikio patvirtinimui.
• Gydymą reikia pradėti nedelsiant, dar negavus diagnostinių tyrimų (serologinių, morfologinių) rezultatų, taikant pulsinę terapiją metilprednizolonu, kuri šiuo metu laikoma tarptautiniu standartu. Gydytojų patirtis rodo, kad tokia taktika yra visiškai pateisinama, be kita ko, dėl to, kad daugeliui pacientų neįmanoma atlikti biopsijos. Alkilinantys vaistai (pageidautina ciklofosfamidas itin didelėmis dozėmis) yra būtinas papildomas gliukokortikoidų terapijos komponentas, ypač pacientams, sergantiems vaskulitu (vietiniu inkstų ar sisteminiu) ir cirkuliuojančia ANCA.
• Intensyvi plazmaferezė kartu su imunosupresantais yra vertinga:
  • sergant anti-GBM nefritu, jei gydymas pradedamas anksti, prieš atsirandant hemodializės poreikiui;
  • pacientams, sergantiems ne anti-GBM nefritu, kuriems jau reikalinga hemodializė, bet nėra morfologinių ligos negrįžtamumo požymių;
  • gali būti naudingas ir kitose situacijose – prieš skiriant ciklofosfamido „impulsus“.
• Ilgalaikė prognozė priklauso nuo pradinio inkstų pažeidimo sunkumo, recidyvų dažnio ir sisteminės ligos buvimo. Svarbi tolesnės terapijos užduotis yra paūmėjimų prevencija ir gydymas (laiku didinant imunosupresantų dozę) ir poveikis neimuniniams glomerulonefrito progresavimo mechanizmams (AKF inhibitoriai).

Rekomendacijos, kaip gydyti atskiras greitai progresuojančio glomerulonefrito formas

Anti-GBM nefritas (I tipo pagal Glassock, 1997), įskaitant Goodpasture sindromą. Kai kreatinino kiekis <600 μmol/l (6,8 mg%) – prednizolonas [60 mg/(kg x per parą) per burną], ciklofosfamidas [2-3 mg/kg x per parą] ir intensyvi kasdienė plazmaferezė (10-14 seansų, per kurį pašalinama iki 2 l plazmos). Pasiekus stabilų pagerėjimą, prednizolono dozė palaipsniui mažinama per kitas 12 savaičių, o ciklofosfamido vartojimas visiškai nutraukiamas po 10 gydymo savaičių. Pacientams, kuriems yra stabilizuotas vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas ir proteinurija, skiriamas ilgalaikis AKF inhibitorių vartojimas. Paūmėjimų atveju vėl taikomi tie patys metodai.

Kai kreatinino kiekis >600 μmol/l, agresyvus gydymas mažai naudingas. Pacientams, kuriems reikalinga hemodializė, reikia taikyti konservatyvų gydymą, nebent liga prasidėjo neseniai ir sparčiai progresuoja (per 1–2 savaites), o inkstų biopsijos pokyčiai yra potencialiai grįžtami (ląstelinio tipo pusmėnuliai, kanalėlių fibrozė nėra arba yra vidutinio sunkumo).

Imuninių kompleksų sukeltas greitai progresuojantis glomerulonefritas (II tipas pagal Glassock, 1997)

Ekstrakapiliarinio (greitai progresuojančio) glomerulonefrito gydymas yra toks pat, tik be plazmaferezės. Dažniausiai pradedama nuo intraveninių metilprednizolono impulsų (1000 mg 3–5 dienas), po to geriamojo prednizolono [60 mg/kg x parą]. Ne visi mano, kad idiopatinio greitai progresuojančio glomerulonefrito atveju būtina pridėti citostatikų (ciklofosfamido impulsais arba per burną); citostatikai neabejotinai veiksmingi sergant sistemine raudonąja vilklige arba krioglobulinemija (atmetus HCV sukeltą hepatitą). HCV infekcijos atveju papildomai skiriamas interferonas alfa. Plazmaferezės nauda įrodyta tik greitai progresuojančio glomerulonefrito atveju pacientams, sergantiems krioglobulinemija. Jei pradinis gydymas yra veiksmingas, būtina ilgai vartoti prednizoloną, o vėliau galima pereiti prie azatioprino [2 mg/kg x parą].

Pauci imuninis greitai progresuojantis glomerulonefritas, susijęs su ANCA (III tipo be Glassock, 1997)

Dažniausiai tai pacientai, sergantys nekroziniu vaskulitu – sisteminiu ( Wegenerio granulomatoze arba mikroskopiniu poliarteritu) arba apsiribojančiu inkstais. Geriausi rezultatai gaunami gydant ciklofosfamidu (geriamuoju arba į veną impulsų forma) kartu su gliukokortikoidais (taip pat geriamaisiais arba į veną). Siūlomi įvairūs pradinio slopinamojo ir palaikomojo gydymo režimai.

Pacientams, sergantiems Wegenerio granulomatoze ir greitai progresuojančiu III tipo glomerulonefritu bei turintiems antikūnų prieš proteinazę-3, rekomenduojama ilgą laiką vartoti ciklofosfamidą tiek proceso aktyvumui slopinti, tiek palaikomajam gydymui. Pacientams, sergantiems mikroskopiniu poliarteritu ir greitai progresuojančiu III tipo glomerulonefritu bei turintiems antikūnų prieš mieloperoksidazę, rekomenduojama trumpiau vartoti ciklofosfamidą aktyvumui slopinti ir ilgai vartoti azatiopriną palaikomajam gydymui. Plazmaferezė skiriama sparčiai progresuojant inkstų nepakankamumui ir esant potencialiai grįžtamiems inkstų biopsijos pokyčiams. 2 savaites skiriamos 7–10 plazmaferezės seansų. Jei per šį laiką nėra teigiamo poveikio, plazmaferezė nutraukiama.