Pirminė biliarinė kepenų cirozė

Biliarinė kepenų cirozė yra ypatinga kepenų cirozės forma, išsivystanti dėl ilgalaikio tulžies latakų pažeidimo ir cholestazės. Pirminė biliarinė kepenų cirozė yra autoimuninė kepenų liga, prasidedanti kaip lėtinis destruktyvus nepūlingas cholangitas, ilgai trunkantis be ryškių simptomų, sukeliantis ilgalaikę cholestazę ir tik vėlesnėse stadijose kepenų cirozės formavimąsi.

Ligą pirmą kartą 1851 m. aprašė Addison ir Gall, o vėliau – Hano. Dėl didelio cholesterolio kiekio serume ir ksantomų atsiradimo ant odos liga buvo vadinama ksantomatozine bilijine ciroze. Terminą „pirminė bilijinė cirozė“ pasiūlė Ahrens ir kt. Šis terminas nėra visiškai tikslus, nes ankstyvosiose ligos stadijose regeneracijos mazgai neaptinkami ir cirozė dar neišsivysčiusi. Teisingesnis pavadinimas būtų „lėtinis nepūlingas destruktyvus cholangitas“, tačiau jis nepakeitė visuotinai priimto termino „pirminė bilijinė cirozė“.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologija

Pirminė tulžies cirozė (PBC) yra dažniausia lėtinė cholestazinė kepenų liga suaugusiesiems. Daugiau nei 90 % atvejų pasireiškia 35–70 metų moterims. Ligos paplitimas yra 23–25 pacientai 1 milijonui suaugusiųjų. Pastebimas grupinis paplitimas šeimose.

Pirminė tulžies cirozė pasitaiko visame pasaulyje. Dažnis labai skiriasi tarp šalių ir šalių regionų. Dažnio padidėjimas yra susijęs su padidėjusiu gydytojų informuotumu, pagerėjusia diagnostika, ypač galimybe tirti AMA serume, ir pacientų aptikimu ankstyvose ligos stadijose, kai simptomai yra minimalūs. Liga gali būti paveldima šeimoje; pirminė tulžies cirozė aprašyta seserims, dvynukėms bei motinoms ir dukroms. Niujorke pirminės tulžies cirozės dažnis šeimose buvo 1,33 %, o Londone – 5,5 %. Liga paprastai perduodama iš motinos dukroms, o liga išsivysto jaunesniame amžiuje, antroje kartoje. Cirkuliuojančios AMA dažniau pasitaiko pacientų giminaičiams nei bendrojoje populiacijoje.

Šefilde, Anglijoje, atlikto tyrimo metu nustatytas ryšys tarp pirminės tulžies cirozės ir konkretaus vandens šaltinio. Tačiau jokių konkrečių su šaltiniu susijusių veiksnių nustatyti nepavyko. Ontarijuje, Kanadoje, atlikto tyrimo metu rasinės ar geografinės polinkio nenustatyta. Norint išsiaiškinti šių veiksnių vaidmenį, reikia atlikti tolesnius epidemiologinius tyrimus.

Yra ryšys tarp pirminės tulžies cirozės dažnio ir audinių suderinamumo antigenų. Jungtinėse Valstijose HLA-DRw8 antigenas dažnai aptinkamas tarp baltaodžių, sergančių pirmine tulžies ciroze.

C4A-QO antigenas ir HLA III klasės alelis aptinkami sergant daugeliu autoimuninių ligų. Atliekant genetinį tipizavimą, C4A-QO alelis buvo aptinkamas dažniau nei sveikiems asmenims, o labai didelė dalis pacientų, sergančių pirmine biliarine ciroze, turėjo ir DRw8, ir C4A-QO alelius. Motina ir dvi seserys, sirgusios pirmine biliarine ciroze, turėjo tą patį histosuderinamumo antigeno haplotipą. HLA III klasės antigenai priklauso komplemento sistemai. Tai padeda paaiškinti dalinį komplemento C4A komponento trūkumą pacientams, sergantiems pirmine biliarine ciroze. Be to, nustatytas ryšys tarp pirminės biliarinės cirozės ir DRB1*0301 HLA genotipo vokiečiams ir DRB1*0803 HLA japonams.

Visus šiuos stebėjimus sunku sujungti. Jie rodo, kad imunogenetinis fonas, lemiantis paveldimą polinkį, vaidina svarbų vaidmenį pirminės bilijinės cirozės patogenezėje. Negalima atmesti ir aplinkos veiksnių, ypač infekcijų, svarbos; šie veiksniai daugiausia veikia asmenis, linkusius sirgti šia liga.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Priežastys pirminė tulžies cirozė.

Jo priežastis nežinoma, tačiau įtariamas autoimuninis mechanizmas, nes daugiau nei 95 % atvejų aptinkami antikūnai prieš antigenus, esančius ant vidinių mitochondrijų membranų. Šie antimitochondriniai antikūnai nėra citotoksiniai ir nedalyvauja tulžies latakų sunaikinime.

CD4 nCD8 T limfocitai yra tipiški uždegimo mediatoriai mažųjų tulžies latakų epitelio sluoksnyje. Stebimas tulžies latakų proliferavimas. Tulžies rūgštys palaiko ir sukelia kepenų parenchimos uždegimą, dėl kurio periportalinėse zonose vystosi fibrozė. Ilgainiui uždegimas mažėja ir kepenų fibrozė progresuoja į cirozę.

Pirminės tulžies cirozės priežastys nežinomos. Genetiniai veiksniai gali turėti įtakos, ką rodo ligos atvejai šeimoje, nors jų dažnis yra mažas (1–7 %).

Pirminė tulžies takų cirozė yra imunoreguliacijos sutrikimo, kai prarandama tolerancija audiniams, turintiems daug histosuderinamumo antigenų, pavyzdys. Kaip ir kodėl šie sutrikimai atsiranda tulžies latakuose ir kokia yra šių „autoantigenų“ prigimtis, nežinoma. Imunopatologinės reakcijos sukėlėjai gali būti virusiniai, bakteriniai, kai kurie kiti neoantigenai arba tiesiog imunoreguliacijos sutrikimas.

Daugeliu atžvilgių pirminė tulžies cirozė yra panaši į transplantato prieš šeimininką ligą, kuri pasireiškia, pavyzdžiui, po kaulų čiulpų transplantacijos, kai imuninė sistema tampa jautri svetimiems HLA sistemos baltymams. Sergant šiomis ligomis, panašūs struktūriniai pokyčiai išsivysto ir tulžies latakuose. Pažeisti ir kiti latakai, kurių epitelyje yra daug II klasės HLA antigenų, pavyzdžiui, ašarų liaukų ir kasos latakai. Liga gali pasireikšti kaip sausasis sindromas.

Pacientams, sergantiems pirminiu tulžies ciroze, dažnai aptinkami HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Rizikos veiksniai

Pirminė tulžies takų cirozė yra susijusi su kitomis autoimuninėmis ligomis, tokiomis kaip reumatoidinis artritas, Sjogreno sindromas, CREST sindromas, autoimuninis tiroiditas ir inkstų kanalėlių acidozė, kurios taip pat laikomos autoimuniniu vystymosi mechanizmu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pathogenesis

Pagrindiniai pirminės tulžies cirozės patogenetiniai veiksniai:

1. Autoimuninių reakcijų, nukreiptų prieš tulžies latakus, vystymasis.

Pirminė tulžies cirozė atsiranda dėl aseptinio autoimuninio destruktyvaus cholangito ir cholangiolito, susijusio su autoantikūnų susidarymu prieš intrahepatinius tulžies latakus (tarpląstelinius ir pertvarinius tulžies latakus). Imuninės agresijos taikinys yra tulžies latakų pagrindinio histosuderinamumo komplekso (HLA) antigenai. Tulžies epitelio membranose, veikiant T limfocitų ir natūralių žudikų hiperprodukcijai γ-interferono, atsiranda I ir II klasių HLA antigenų ekspresija. Dėl to tulžies latakų ląstelės tampa citotoksinių T limfocitų ir antikūnų veikimo objektu. Pagrindiniai antikūnai, turintys pirminę patogeninę reikšmę, yra antikūnai prieš tulžies latakų vidinę membraną – antimitochondriniai antikūnai. Šiuo metu žinomi antikūnai prieš 9 vidinės ir išorinės mitochondrijų membranų antigenus. Antikūnai prieš vidinės mitochondrijų membranos M2 antigeną _aptinkami beveik visais pirminės tulžies cirozės atvejais ir laikomi patognomoniniais. Antimitochondriniai antikūnai (prieš mitochondrijų antigeną M4 ₎ aptinkami esant pirminei tulžies latakų cirozei kartu su autoimuniniu hepatitu, prieš mitochondrijų antigeną M8 _– sparčiai progresuojančioje pirminėje tulžies latakų cirozėje, prieš antigeną M9 _– ankstyvosiose pirminės tulžies latakų cirozės stadijose.

Antimitochondriniai antikūnai priklauso IgM klasei. Susidaro imuniniai kompleksai, turintys hepatobiliarinius ir mitochondrinius antigenus, antimitochondrinius antikūnus ir komplemento C3 frakciją. Imuniniai kompleksai dideliais kiekiais cirkuliuoja kraujyje ir nusėda tulžies latakuose, sukeldami imuninį uždegimą – autoimuninį nebakterinį cholangitą ir cholangiolitą. Žvaigždėtosios retikuloendoteliocitai (Kupfferio ląstelės), sergant pirmine bilijine kepenų ciroze, nesugeba pašalinti imuninių kompleksų, o tai sudaro prielaidas ilgalaikiam imuniniam uždegimui.

Antimitochondriniai antikūnai (AMA) aptinkami beveik 100 % pacientų, sergančių pirmine biliarine ciroze, kraujyje. Jie nėra specifiniai organui ar rūšiai. Antigenai, prieš kuriuos nukreipti šie antikūnai, yra mitochondrijų vidinėje membranoje. Antigeninis komponentas M2 yra specifinis pacientų, sergančių pirmine biliarine ciroze, serumui. Nustatyti keturi M2 antigeniniai polipeptidai, visi jie yra mitochondrijų fermentų piruvato dehidrogenazės (PDH) komplekso dalis. El-2-oksorūgšties dehidrogenazės kompleksas, kurio molekulinė masė yra 50 kDa, E2-dihidrolipoamido aciltransferazės kompleksas, kurio molekulinė masė yra 74 kDa, E3-2-oksoglutarato kompleksas, kurio molekulinė masė yra 50 kDa. PDH taip pat apima baltymą X (52 kDa), kuris kryžmiškai reaguoja su E2. E2 ir M2 komplekso komponentus galima aptikti imunofermentiniu tyrimu (ELISA). Šis tyrimas gali diagnozuoti pirminę biliarinę cirozę 88 % atvejų. Jo specifiškumas yra 96 %. Nesant antikūnų prieš M2 serume, pirminės tulžies cirozės diagnozė mažai tikėtina. Specifinis jautrus ELISA ne visada įmanomas; tokiais atvejais serumas paprastai tiriamas dėl antikūnų prieš mitochondrijas netiesioginės imunofluorescencijos metodu, naudojant žiurkės inkstą kaip substratą. Tai sudėtingas metodas, kuris nepatyrusiose laboratorijose gali duoti klaidingai neigiamus rezultatus.

Yra ir kitų mitochondrijų antigenų ir antikūnų. Anti-M9 antikūnai aptinkami ankstyvosiose pirminės tulžies cirozės stadijose, jų taip pat galima rasti sveikų pacientų giminaičių organizme ir laboratorijų technikų, dirbančių su pirmine tulžies ciroze sergančių pacientų serumu, organizme. Anti-M9 antikūnų aptinkama 10–15 % sveikų žmonių. Esant M2, gali būti aptikti ir M4 bei M8; jų buvimas gali rodyti progresuojančią ligos eigą. M3 yra susijęs su reakcijomis į vaistus, M6 – su iproniazidu, o M5 – su sisteminėmis jungiamojo audinio ligomis.

Antinukleariniai antikūnai (AHA) prieš polipeptidą, kurio molekulinė masė yra 200 kDa, sukelia perinuklearinę liuminescenciją 29 % pacientų, sergančių pirmine bilijine ciroze. Jų ryšys su AMA, esant pirminei bilijinei cirozei, nėra aiškus.

Kartu su antimitochondriniais antikūnais, sergant pirmine tulžies ciroze, aptinkami ir kiti antikūnai: antinukleariniai (20–40 % atvejų); antikūnai prieš lygiųjų raumenų komponentus (10–50 %); antikūnai prieš tulžies latakų komponentus (60 %); reumatoidinis faktorius; antitiroidiniai, antilimfocitiniai, antitrombocitiniai antikūnai; antikūnai prieš ribonukleoproteiną, prieš acetilcholino receptorių. Tačiau antimitochondriniai antikūnai yra būdingiausi; jie aptinkami 80–100 % pacientų, sergančių pirmine tulžies ciroze.

2. Tarpląstelinių adhezijos molekulių ekspresija tulžies kanalėlių epitelio ląstelėse.

Pastaraisiais metais nustatytas pagrindinis patogeninis vaidmuo tam tikrai ląstelių membranų baltymų klasei – tarpląstelinės adhezijos molekulėms (ICAM). T ląstelių citotoksiškumo indukcija ir palaikymas tulžies kanalėlių epitelyje atliekamas limfocitams adhezuojant prie tikslinių ląstelių ir imunocitų. Savo ruožtu limfocitų adhezija realizuojama leukocitų antigeno ir tarpląstelinės adhezijos molekulių ICAM-1 ir ICAM-2 sąveikaujant.

MKAM-1 ekspresija tulžies latakų epitelio ląstelėse stebima tik pacientams, sergantiems pirmine tulžies ciroze ir pirminiu sklerozuojančiu cholangitu.

MCAM-1 yra pagrindinis limfocitų adhezijos tarpininkas, todėl padidėjusi šių molekulių ekspresija tarpląsteliniuose latakuose padidina I ląstelių sukeltą žalą jiems.

3. Uždelsto tipo padidėjusio jautrumo išsivystymas.

Reaguojant į mitochondrijų tulžies latakų epitelio antigenus, išsivysto uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcija, sukelianti intrahepatinių tulžies latakų epitelio (antigenui specifinių arba nuo antikūnų priklausomų K ląstelių) citolizę. Tai palengvina MKAM-1 ekspresija tulžies latakų epitelio ląstelėse.

4. T limfocitų subpopuliacijų sutrikimas.

Pacientams, sergantiems pirminiu tulžies ciroze, išsivysto įgimtas arba įgytas limfocitų T-slopintojo funkcijos trūkumas ir žymiai padidėja T-pagalbininkų limfocitų aktyvumas, o tai prisideda prie autoimuninių reakcijų, susijusių su tulžies kanalėlių komponentais, vystymosi.

5. Tulžies rūgščių metabolizmo sutrikimas.

Tulžies latakų epitelio pažeidimas sukelia tulžies rūgščių patekimą į peridukcines erdves, o tai prisideda prie uždegiminių reakcijų, fibrozės ir kepenų cirozės susidarymo.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Simptomai pirminė tulžies cirozė.

Maždaug 30–50 % pacientų liga prasideda nepastebimai; pirminė tulžies cirozė atsitiktinai aptinkama, nustatant kepenų funkcijos tyrimų rezultatus, dažniausiai padidėjusį šarminės fosfatazės kiekį. Simptomai ar požymiai gali pasireikšti bet kurioje ligos stadijoje ir gali būti nuovargis arba cholestazės požymiai (ir dėl to atsirandantis riebalų malabsorbcija bei vitaminų trūkumas, osteoporozė), kepenų ląstelių disfunkcija arba cirozė. Simptomai paprastai prasideda palaipsniui. Niežulys, nuovargis arba abu šie simptomai yra pirminiai daugiau nei 50 % pacientų ir gali pasireikšti mėnesiais ar metais anksčiau nei atsiranda kiti simptomai. Kiti dažni požymiai, pasireiškiantys ligai progresuojant, yra kepenų padidėjimas, sukietėjimas ir lengvas jautrumas (25 %); blužnies padidėjimas (15 %); hiperpigmentacija (25 %); ksantelazma (10 %); ir gelta (10 %). Ilgainiui išsivysto visi kepenų cirozės simptomai ir komplikacijos. Taip pat gali išsivystyti periferinė neuropatija ir kiti su PBC susiję autoimuniniai sutrikimai.

Pirminė tulžies cirozė daugiausia paveikia moteris, dažniausiai 35–50 metų amžiaus. Vyrai pirmine tulžies cirozė serga labai retai.

Liga prasideda staiga, dažniausiai niežuliu, be geltos. Pacientai paprastai iš pradžių kreipiasi į dermatologą. Geltos gali ir nebūti, tačiau daugeliu atvejų ji išsivysto per 6 mėnesius–2 metus nuo niežulio pradžios. Maždaug ketvirtadaliu atvejų gelta ir niežulys pasireiškia vienu metu. Geltos atsiradimas prieš niežulio atsiradimą yra itin retas; geltos buvimas be niežulio nėra būdingas jokiai ligos stadijai. Niežulys gali pasireikšti nėštumo metu ir būti laikomas paskutinio trimestro cholestazine gelta. Pacientus dažnai vargina nuolatinis skausmas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante (17 %). Laikui bėgant jis gali išnykti. Diagnozei patikslinti būtina atlikti endoskopinį viršutinių virškinamojo trakto dalių tyrimą. Dažnai pastebimas padidėjęs nuovargis.

Pradinė pirminės tulžies cirozės stadija

1. Odos niežėjimas yra būdingiausias pirminės tulžies cirozės pradinio laikotarpio simptomas. Iš pradžių odos niežėjimas gali būti protarpinis, vėliau tampa nuolatinis, skausmingas ir sustiprėja naktį bei po šiltos vonios.

Dažniausiai odos niežulys pasireiškia kartu su gelta, tačiau kai kuriems pacientams jis pasireiškia prieš geltą, kuri gali pasireikšti tik po kelių mėnesių ar net metų. Odos niežulį lydi kasymasis, dažnai – odos infekcija. Niežulys pacientus taip vargina, kad gali atrodyti nepakeliamas, pacientai kasosi net miegodami. Odos niežulį sukelia tulžies rūgščių kaupimasis kraujyje ir jų dirginimas odos nervų galūnėse. Taip pat manoma, kad kepenys gamina specialias medžiagas – pruritogenus, kurie sukelia odos niežulį. Pastebima odos kerpėjimas (sustorėjimas, šiurkštėjimas, jos rašto paryškinimas).

2. Tamsiai ruda odos pigmentacija – pastebėta 55–60 % pacientų pradinėje ligos stadijoje. Ją sukelia melanino nusėdimas, pirmiausia atsiranda menčių srityje, vėliau sąnarių tiesiamojo paviršiaus srityje ir kitose kūno vietose.
3. Lėtai didėjanti cholestazinio tipo gelta – ankstyvuoju pirminės tulžies cirozės laikotarpiu pasireiškia maždaug 50% pacientų. Sparčiai didėjanti gelta ankstyvuoju ligos laikotarpiu laikoma prognostiškai nepalankiu ženklu, rodančiu didelį ligos aktyvumą ir greitą progresavimą.
4. Ksantelazmos pastebimos 20–35 % pacientų. Tai iškilę geltoni minkšti dariniai virš odos, atsirandantys dėl cholesterolio sankaupų. Ksantelazmos daugiausia lokalizuojasi viršutiniuose vokuose, bet taip pat gali būti aptinkamos ant delnų, krūtinės, nugaros, alkūnių tiesiamųjų paviršių, kelių sąnarių ir sėdmenų.
5. Pradinio pirminės tulžies cirozės laikotarpio ekstrahepatinės apraiškos – „kepenų delnai“, „kraujagyslių žvaigždės“ – yra labai retos (tik pavieniams pacientams).
6. Hepatomegalija yra būdingas pirminės tulžies cirozės požymis, jis nustatomas daugumai pacientų. Kepenys išsikiša iš po šonkaulių lanko krašto 2-3 cm, jos tankios, jų kraštas lygus, smailus.
7. Splenomegalija – nustatoma 50–60 % pacientų, splenomegalijos laipsnis nedidelis, hipersplenizmo požymių nėra.
8. Nespecifiniai simptomai – pradinėje pirminės tulžies cirozės stadijoje gali būti skausmas dešinėje hipochondrijoje, sąnariuose, mialgija, dispepsiniai simptomai (apetito stoka, pykinimas, kartumas burnoje), galimas kūno temperatūros padidėjimas.

Išplitusi pirminė tulžies cirozė

1. Bendrieji simptomai (nespecifiniai pasireiškimai). Išplitusioje pirminės tulžies cirozės stadijoje nespecifiniai ligos simptomai yra labai ryškūs. Pacientus neramina ryškus bendras silpnumas, kūno temperatūros padidėjimas iki subfebrilių skaičių (kartais iki karščiavimo), reikšmingas kūno svorio sumažėjimas ir apetito stoka.
2. Odos niežėjimas, odos ir jos priedų pokyčiai. Šioje stadijoje tęsiasi varginantis odos niežėjimas. Pigmentuota oda sustorėja, tampa šiurkšti, ypač delnų ir padų srityse, pažengusioje stadijoje atsiranda tanki odos edema (primena sklerodermiją, panašumą dar labiau sustiprina pigmentacija). Matomi daugybės įbrėžimų pėdsakai, kurie gali užsikrėsti infekcija. Dažnai atsiranda depigmentacijos židinių (primena vitiligą), papulinių, pūslelinių bėrimų, atidarius pūsles lieka šašeliai. Galima nagų pigmentacija ir jų sustorėjimas laikrodžio stikliukų pavidalu, pirštų galiniai falangai sustorėja būgnelių pavidalu. Retais atvejais pastebimas padidėjęs plaukų augimas ant veido ir galūnių. Būdinga ksantelazma. Būdinga „kepenų delnų“ ir „kraujagyslių žvaigždžių“ atsiradimas.
3. Kepenų ir blužnies padidėjimas. Išplitusioje pirminės tulžies cirozės stadijoje kepenys smarkiai padidėja, tampa tankios, o jų kraštai tampa aštresni. Blužnies dydis žymiai padidėja, kai kuriems pacientams išsivysto hipersplenizmo sindromas (pancitopenija).
4. Portalinės hipertenzijos sindromas. Išplitusioje pirminės tulžies cirozės stadijoje būdingas portalinės hipertenzijos sindromo išsivystymas, ypač nustatomos stemplės ir skrandžio varikozinės venos, galimas kraujavimas iš jų. Tačiau ascitas šiame etape yra retas, jis labiau būdingas galutinei (galutinei) ligos stadijai.
5. Riebaluose tirpių vitaminų malabsorbcijos sindromas. Sutrikusi tulžies sekrecija ir išsiskyrimas sukelia plonosios žarnos gaurelių atrofiją ir riebaluose tirpių vitaminų D, A, K malabsorbcijos sindromo atsiradimą. Vitamino D trūkumas pasireiškia šiais simptomais:

• vystosi osteoporozė, kuriai būdingas sąnarių skausmas („tulžies latakų reumatas“), kaulų, šonkaulių, slankstelių; patologiniai lūžiai; kifozė; kaulų retėjimo sričių aptikimas kaulų rentgenogramose (šonkauliai, mentės, dubuo, šonkaulių kaklelis ir kt.).
• Suyra kietoji dantų plokštelė, dantys atsilaisvina ir iškrenta.

Sumažėjęs vitamino A įsisavinimas prisideda prie odos trofinių sutrikimų, padidėjusio sausumo ir regėjimo sutrikimų.

Sutrikusi vitamino K absorbcija prisideda prie hemoraginio sindromo išsivystymo, kurį taip pat sunkina sutrikusi protrombino ir kitų prokoaguliantų sintezė kepenyse.

6. Sisteminės apraiškos. Išsivysčiusi pirminės tulžies cirozės stadijai, būdingas ir sisteminis įvairių vidaus organų pažeidimų pobūdis:

• Šiogreno sindromas nustatomas 70–100 % pacientų, sergančių sunkia cholestaze. Šiogreno sindromo apraiškos gali būti lengvos ir neatpažintos, ypač todėl, kad intensyvus odos niežėjimas dominuoja tarp subjektyvių ligos simptomų.
• Endokrininiai sutrikimai pasireiškia kiaušidžių disfunkcija moterims (amenorėja, dismenorėja), sėklidžių disfunkcija vyrams (sumažėjęs lytinis potraukis, seksualinis silpnumas, antrinių lytinių požymių sumažėjimas, sėklidžių atrofija, varpos dydžio sumažėjimas); antinksčių žievės hipofunkcijos išsivystymas; pagumburis; kasos endokrininės funkcijos nepakankamumas, pasireiškiantis sutrikusiu gliukozės tolerancija arba pasireiškiančiu cukriniu diabetu;
• plaučių pažeidimas difuzinės pneumosklerozės pavidalu (plaučių modelio deformacija, siūliški, kilpiniai, ląsteliniai šešėliai krūtinės ląstos rentgenogramose) ir fibrozuojantis alveolitas.
• inkstų pažeidimui būdingas glomerulonefrito, tubulointersticinio nefrito išsivystymas;
• Virškinimo sistemos disfunkcija pasireiškia kaip lėtinis gastritas, duodenitas, duodenostazės išsivystymas, plonosios žarnos hipotenzija. Lėtinis pankreatitas dažnai išsivysto sumažėjus kasos sekrecinei funkcijai ir steatorėjai;
• periferinių limfmazgių padidėjimas.

Sistemines pirminės tulžies cirozės apraiškas sukelia kryžminės imuninės reakcijos, kurios išsivysto dėl intrahepatinių tulžies latakų, seilių liaukų, inkstų, kitų vidaus organų ir endokrininių liaukų audinių antigenų bendrumo, taip pat dėl įvairių organų vaskulito.

7. Susijusios ligos.

Aprašytas pirminės tulžies cirozės derinys su beveik visomis žinomomis autoimuninėmis ligomis. Ypač dažnai ji derinama su sisteminėmis jungiamojo audinio ligomis, ypač su reumatoidiniu artritu, dermatomiozitu, mišria jungiamojo audinio liga ir sistemine raudonąja vilklige.

4 % pirminės tulžies cirozės atvejų ji pasireiškia kartu su sklerodermija, taip pat gali būti derinama su CREST sindromu. Sklerodermija paprastai apsiriboja sklerodaktilija, gali būti pažeistas veidas, dilbiai ir blauzdos. Pasireiškia keratokonjunktyvitas. Šiems pacientams paprastai būdingi Ro antikūnai, kurių molekulinė masė yra 20–52 kDa. Burnos džiūvimas ir akių sausumas nustatomas beveik 75 % pacientų; kai kuriais atvejais kartu su artritu šios apraiškos sudaro visišką Šiogreno sindromą.

Kiti susiję odos pažeidimai yra imuninių kompleksų kapiliaritas ir plokščioji kerpligė. Autoimuninis tiroiditas pasireiškia maždaug 20 % atvejų. Aprašytas difuzinio toksinio gūžio išsivystymas.

Gali pasireikšti tuščiosios žarnos blakstienėlių atrofija, panaši į celiakiją. Kita reta susijusi liga gali būti opinis kolitas.

Nustatyta, kad pirminės tulžies cirozės atveju gali išsivystyti autoimuninė trombocitopenija ir atsirasti autoantikūnų prieš insulino receptorius.

Inkstų komplikacijos apima su IgM susijusį membraninį glomerulonefritą.

Dėl vario nusėdimo distaliniuose inkstų kanalėliuose gali išsivystyti inkstų kanalėlių acidozė. Kitos inkstų kanalėlių pažeidimo apraiškos gali būti hipourikemija ir hiperurikozurija. Bakteriurija išsivysto 35 % atvejų ir gali būti besimptomė.

Aprašytas pirminės tulžies cirozės ir selektyvaus IgA trūkumo derinys, rodantis, kad nuo IgA priklausomi imuniniai mechanizmai nedalyvauja ligos patogenezėje.

Pirminės tulžies cirozės sergančių pacientų krūties vėžio rizika yra 4,4 karto didesnė nei populiacijoje.

Nustatytas pirminės tulžies cirozės ir skersinio mielito derinys, išsivystantis dėl angito ir nekrozinės mielopatijos. Dažnas pirštų deformavimasis, gali išsivystyti hipertrofinė osteoartropatija.

Dėl sumažėjusio tulžies srauto ir galbūt imuninio pažeidimo kasos latakui išsivysto kasos nepakankamumas.

Tulžies latakų akmenys, dažniausiai pigmentinio tipo, ERCP metu buvo pastebėti 39 % atvejų. Kartais jiems būdingi klinikiniai požymiai, tačiau jie retai migruoja į bendrą tulžies lataką.

Dujų apykaitos sutrikimai plaučiuose, matyt, susiję su mazgeliais ir intersticine fibroze, nustatytais rentgeno tyrimu. Plaučių biopsija atskleidžia plaučių intersticinio audinio pažeidimą. Be to, aprašytas milžiniškų ląstelių granulomų susidarymas plaučių intersticyje. Tokiems pacientams dažnai išsivysto Šiogreno sindromas, susidaro Ro antikūnai.

CREST sindromą lydi intersticinis pneumonitas ir plaučių kraujagyslių pažeidimas.

81 % pacientų kompiuterinės tomografijos metu nustatomi padidėję (limfiniai) mazgai skrandžio ir kepenų raištyje bei kepenų kaule. Taip pat stebimas perikardo ir žarnų pasaito mazgų padidėjimas.

Vyrams pirminė tulžies cirozė gali būti derinama su limfogranulomatoze, gaubtinės žarnos vėžiu, bronchų vėžiu ir prostatos vėžiu.

Pirminės tulžies cirozės terminalinė stadija

Klinikinės apraiškos terminalinėje stadijoje (dekompensuoto kepenų nepakankamumo ir portalinės hipertenzijos stadijoje) yra tokios pačios kaip ir II stadijoje, tačiau yra daug ryškesnės ir tolygiau progresuojančios. Be to, būdingi ryškūs dekompensuotos portalinės hipertenzijos reiškiniai (edema, ascitas, kraujavimas iš stemplės, skrandžio, hemorojinių venų varikozinių venų), pacientų išsekimas, sunkus malabsorbcijos sindromas, inkstų pažeidimas.

Galutinėje stadijoje odos niežėjimas gali sumažėti ir net išnykti. Progresuoja kepenų ir hepatorenalų nepakankamumas, išsivysto sunki kepenų encefalopatija, kuri baigiasi kepenų koma.

Pagrindinės mirties priežastys pacientams, sergantiems pirmine tulžies ciroze, yra kepenų koma, kraujavimas iš stemplės ir skrandžio varikozinių venų.

„Besimptomis“ pacientas

Plačiai paplitęs automatinių biocheminių tyrimų naudojimas lėmė padidėjusį besimptomių atvejų nustatymą, dažniausiai pagal padidėjusį šarminės fosfatazės kiekį serume. Kepenų biopsija, atliekama asmenims, kurių AMA titras yra 1:40 ar didesnis, beveik visada atskleidžia pokyčius, paprastai būdingus pirminei bilijinei cirozei, net jei pacientas kitaip nejaučia jokių simptomų, o šarminės fosfatazės kiekis serume yra normalus.

Pirminė tulžies cirozė gali būti diagnozuota pacientams, kuriems atliekami tyrimai dėl ligų, kurios gali būti su ja susijusios, pvz., sisteminių jungiamojo audinio ligų ar skydliaukės ligų, taip pat tiems, kurių šeimoje yra buvusi pirminė biliarinė cirozė.

Klinikinis tyrimas gali nerodyti jokių ligos požymių. AMA visada aptinkama. Šarminės fosfatazės ir bilirubino kiekis serume gali būti normalus arba šiek tiek padidėjęs. Cholesterolio ir transaminazių kiekis gali nepakisti.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Pirminės tulžies cirozės eiga

Pacientų, kuriems progresuoja besimptomiai, gyvenimo trukmė paprastai yra 10 metų. Esant klinikinėms ligos apraiškoms ir geltai, gyvenimo trukmė yra apie 7 metus.

Steatorėja gali sukelti viduriavimą. Svorio kritimas vyksta lėtai. Pacientus labiausiai neramina nuovargis, tačiau jų įprastas gyvenimo būdas paprastai nesutrikdomas. Liga yra be karščiavimo; pilvo skausmas yra retas, bet gali užsitęsti.

Dažnai stebimos odos ksantomos, kartais pasireiškiančios ūmiai, tačiau daugeliu atvejų liga progresuoja nesusiformuodama; galutinėje ligos stadijoje ksantomos gali išnykti.

Pirštų, čiurnų ir blauzdų oda sustorėja ir tampa šiurkšti. Ksantomatozė gali sukelti periferinę polineuropatiją, kuri pasireiškia skausmu pirštuose (ypač atidarant duris) ir kojų pirštuose. Nugaroje gali būti nepažeistos odos plotas drugelio sparnų pavidalu, kurio neįmanoma pasiekti ir ant kurio nėra kasymosi pėdsakų.

Kaulų pokyčiai išsivysto kaip lėtinės cholestazės komplikacija ir yra ypač ryškūs esant didelei geltai. Pažengusiose stadijose pacientus vargina skausmas nugaroje ir šonkauliuose, kartais išsivysto patologiniai lūžiai.

Dvylikapirštėje žarnoje dažnai susidaro opos, kurias komplikuoja kraujavimas.

Kraujavimas iš stemplės varikozinių venų gali būti pirmasis ligos požymis, dar prieš atsirandant mazgams. Šioje stadijoje portalinė hipertenzija greičiausiai yra presinusoidinė. Per 5,6 stebėjimo metų 83 (31 %) iš 265 pacientų išsivystė stemplės varikozinės venos, o 40 (48 %) iš jų patyrė kraujavimą.

Hepatocelulinė karcinoma (HCC) yra labai reta, nes mazgelinė cirozė išsivysto tik vėlyvose stadijose.

Etapai

Child-Turcotte-Pugh klasifikacija

Klinikinis 1 ir laboratoriniai parametrai	1	2	3
Encefalopatija (laipsnis)	Ne	1-2	3-4
Ascitas	Ne	Lengvas (reaguoja į gydymą diuretikais)	Vidutinio sunkumo, nepaisant gydymo diuretikais
PV (prieaugis sekundėmis)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2.3
Albuminas (g/dl)	>3,5	2,8–3,5	<2,8
Bilirubinas (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Vertinimų klasifikacija: 5–6 balai – A klasė (maža rizika); 7–9 balai – B klasė; 10–15 balų – C klasė (didelė rizika).

• 1 etapas: miego sutrikimai; sumažėjusi koncentracija; depresija, nerimas ar dirglumas.
• 2 etapas: mieguistumas; dezorientacija; sumažėjusi trumpalaikė atmintis; slopinamas elgesys.
• 3 etapas: mieguistumas; sumišimas; amnezija; pyktis; paranoja ar kitas nenormalus elgesys.
• 4 etapas: koma.

Makroskopiškai kepenys yra padidėjusios, žalsvos spalvos, kepenų vagoje matomi padidėję limfmazgiai.

Remiantis punkcijos biopsijos duomenimis, išskiriami 4 pirminės tulžies cirozės evoliucijos morfologiniai etapai.

1. Nepūlingo destruktyvaus cholangito stadija: uždegiminė tarpląstelinių (portalinių) ir pertvarinių tulžies latakų infiltracija ir destrukcija su granulomatine reakcija. Išsiplėtę portaliniai takai infiltruojami limfocitais, plazminėmis ląstelėmis, makrofagais, eozinofilais. Portalinio trakto infiltratas, kaip taisyklė, giliai į parenchimą neprasiskverbia; tik pavieniai limfocitai arba limfocitų grupės negiliai prasiskverbia į kepenų skilteles. Elektronmikroskopinis tyrimas atskleidžia pamatinės membranos vientisumo pažeidimą. Šalia pažeistų tulžies latakų randamos granulomos, sudarytos iš epitelioidinių ir milžiniškų daugiabranduolių ląstelių. Šioje stadijoje histologinių cholestazės požymių nėra.
2. Cholangiolių proliferacijos ir peridukulinės fibrozės stadija. Portaliniuose traktuose, kartu su limfoplazmoceluliniu infiltracija ir irstančiais tulžies latakais, atsiranda tulžies epitelio proliferacijos židinių, kurie kartu su infiltratais plinta į periportalines skiltelių dalis. Atsiranda pirminei tulžies cirozei būdingas požymis – „tušti portaliniai traktai“, kurių uždegiminiuose infiltratuose nėra tulžies latakų. Aplink likusius tulžies latakus auga jungiamasis audinys. Dėl tulžies latakų susitraukimo išsivysto cholestazė. Vėliau kepenyse sumažėja granulomų skaičius, daugelis jų fibrozuojasi.
3. Stromos fibrozė esant uždegiminei kepenų infiltracijai.

Šiame etape susidaro jungiamojo audinio sluoksniai, besitęsiantys nuo vartų latakų ir jungiantys juos su gretimais takais (portoportalinės pertvaros), taip pat jungiantys centrines venas su vartų latakais (portocentrinės pertvaros). Mažėja tulžies latakų proliferacija, padidėja tarpląstelinių ir pertvarinių tulžies latakų redukcija, o tai natūraliai padidina cholestazę. Kartu padidėja parenchimos ląstelių infiltracija, padažnėja hepatocitų nekrozė, padidėja fibrozė, susidaro monolobulinės pseudolobulės.

4. Paskutinis etapas.

Šiam etapui būdingi visi didelio mazginio arba mišraus kepenų cirozės požymiai, turintys ryškią cholestazę, esant parenchimos išsekimui tulžies latakuose.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostika pirminė tulžies cirozė.

Pirminė tulžies cirozė vidutinio amžiaus moterims įtariama pagal klasikinius požymius arba biocheminius pokyčius, rodančius cholestazę: padidėjusi šarminės fosfatazės ir gama-glutamiltranspeptidazės koncentracija, tačiau minimalūs aminotransferazių (ALT ir AST) pokyčiai. Ankstyvosiose stadijose serumo bilirubino kiekis paprastai būna normalus; jo padidėjimas rodo ligos progresavimą ir blogą prognozę. Serumo IgM kiekis yra žymiai padidėjęs. Teigiamas serumo antimitochondrinių antikūnų kiekis (kartais taip pat teigiamas esant mažam titrui sergant 1 tipo autoimuniniu hepatitu) labai patvirtina diagnozę. Kiti autoantikūnai pacientams, sergantiems PBC, yra reumatoidinis faktorius (66 %), antikūnai prieš lygiuosius raumenis (66 %), antikūnai prieš skydliaukę (40 %) ir antinukleariniai antikūnai (35 %). Kepenų biopsija paprastai atliekama diagnozei patvirtinti ir ankstyviems patognominiams tulžies latakų pažeidimo požymiams ligos eigoje nustatyti. Tačiau pirminė tulžies cirozė turi keturias stadijas ir, fibrozei progresuojant, ji morfologiškai nesiskiria nuo kitų cirozės formų.

Reikėtų atmesti ekstrahepatinę tulžies takų obstrukciją; prireikus šiam tikslui naudojami instrumentiniai tyrimo metodai (įskaitant ultragarsą, magnetinio rezonanso cholangiopankreatografiją ir, jei nurodyta, ERCP).

Laboratoriniai duomenys

1. Pilnas kraujo tyrimas: anemijos požymiai, padidėjęs ESR, aktyviu ligos laikotarpiu galima leukocitozė, o išsivysčius hipersplenizmo sindromui, gali išsivystyti pancitopenija.
2. Bendras šlapimo tyrimas: proteinurija, bilirubinurija, urobilino nebuvimas. Išmatų tyrimas dėl sterkobilino yra silpnai teigiamas arba neigiamas, išmatos yra silpnos spalvos arba pakitusios spalvos (acholija).
3. Biocheminis kraujo tyrimas: būdingas biocheminis cholestazės sindromas – hiperbilirubinemija (daugiausia dėl padidėjusios konjuguoto bilirubino frakcijos); visiškai nutraukus tulžies nutekėjimą, hiperbilirubinemija siekia 250–340 μmol/l, padidėja šarminės fosfatazės, 5-nukleotidų polipeptido, γ-glutamiltranspeptidazės, tulžies rūgščių (ypač litocholinių), vario, cholesterolio, beta lipoproteinų, fosfolipidų, neesterifikuotų riebalų rūgščių kiekis kraujyje; sumažėja geležies kiekis kraujyje. Jau ankstyvosiose stadijose, sergant pirmine tulžies ciroze, padidėja minėtų cholestazės fermentų aktyvumas. Taip pat padidėja aminotransferazių aktyvumas kraujo serume, padidėja γ ir beta globulinų kiekis, sumažėja albuminų kiekis.
4. Imunologinis kraujo tyrimas: sumažėja bendras T limfocitų, aktyvuotų T limfocitų ir slopinamųjų T limfocitų skaičius. Padidėja cirkuliuojančių imuninių kompleksų skaičius. Padidėja IgM kiekis kraujyje, dažnai ir IgA bei IgG.

Antimitochondrinių antikūnų (AMA) nustatymas yra itin tipiškas; jie aptinkami jau ankstyvosiose ligos stadijose. AMA titras koreliuoja su pirminės tulžies cirozės aktyvumo laipsniu, stadija ir histologinėmis apraiškomis. AMA gali būti aptikti net ikiklinikinėje stadijoje ir neišnyksta per visą ligos laikotarpį. Būdingiausias antikūnų prieš mitochondrijų adenino nukleotidų translokatorių (ANT antikūnai) arba mitochondrijų ATPazės antigeną M2 aptikimas _. Diagnostiškai reikšmingas yra 1:20–1:40 titras. Kai kuriais atvejais kraujo serume galima aptikti antikūnų prieš tireoglobuliną, reumatoidinį faktorių ir kt.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentiniai duomenys

• Kepenų ir tulžies takų ultragarsinis tyrimas: padidėjusios kepenys, nepakitę dideli tulžies latakai. Galimas akmenų aptikimas tulžies takuose (20–30 % pacientų).
• Blužnies ultragarsas: splenomegalija.
• FEGDS: išsivysčiusios kepenų cirozės stadijoje nustatomos stemplės ir skrandžio varikozinės venos.
• Kepenų biopsija.

Pertvaros arba tarpląstelinio tulžies latakų pažeidimas yra pirminės biliarinės cirozės diagnostinis požymis. Šie tulžies latakai dažnai nėra vizualizuojami atliekant kepenų biopsiją, tačiau paprastai yra aiškiai matomi kepenų audinyje, paimtame atliekant atvirą biopsiją. Tokios biopsijos atliekamos vis rečiau, nes chirurginių intervencijų dažnis mažėja. Biopsijos metu gautą medžiagą turėtų ištirti patyręs patologas.

Liga prasideda nuo mažų tulžies latakų epitelio pažeidimo. Histometrinis tyrimas rodo, kad suyra tulžies latakai, kurių skersmuo mažesnis nei 70–80 µm, ypač ankstyvosiose stadijose. Epitelio ląstelės yra edemos pavidalo, labiau eozinofilinės ir netaisyklingos formos. Tulžies latakų spindis nelygus, pažeista pamatinė membrana. Kartais tulžies latakai plyšta. Aplink pažeistą lataką aptinkama ląstelių infiltracija su limfocitais, plazminėmis ląstelėmis, eozinofilais ir histiocitais. Dažnai susidaro granulomos, dažniausiai 1 zonoje.

Tulžies latakai suyra. Jų eigoje pastebimos limfoidinių ląstelių sankaupos, o tulžies kanalėliai pradeda daugintis. Portalinėse zonose matomos kepenų arterijos šakos, tačiau be lydinčių tulžies latakų. Fibrozė tęsiasi už portalinių zonų ribų, matoma laipsniška nekrozė. Histocheminiai tyrimo metodai atskleidžia didelį vario ir su variu surišto baltymo kiekį. Pluoštinės pertvaros palaipsniui ardo kepenų architektūrą, susidaro regeneracijos mazgai. Pastarieji dažnai pasiskirsto netolygiai, todėl cirozė matoma kai kuriose biopsijos vietose, bet ne kitose. Kai kuriose srityse skiltelinė struktūra nesutrikdoma. Ankstyvosiose stadijose cholestazė apsiriboja 1 zona (portalinė).

Hialino nusėdimas, panašus į tą, kuris stebimas sergant alkoholinėmis kepenų ligomis, hepatocituose aptinkamas 25 % atvejų.

Priklausomai nuo histologinio vaizdo, galima išskirti 4 etapus:

• I etapas - ryškus tulžies latakų pažeidimas;
• II etapas - tulžies latakų proliferacija;
• III etapas – randėjimas (pertvaros ir tilto fibrozė);
• IV stadija – cirozė. Tokio suskirstymo į stadijas reikšmė nedidelė, nes kepenų pokyčiai yra židininiai ir skirtingose jų dalyse vyksta skirtingu greičiu. Tarp stadijų nėra aiškių skirtumų. Ypač sunku atskirti II ir III stadijas. Ligos eigai būdingas didelis kintamumas; nesant simptomų, galima stebėti vaizdą, atitinkantį išplitusią III stadiją. Be to, atlikus daugybines biopsijas, nustatyta, kad ta pati stadija gali išlikti daugelį metų.

• Radioizotopinė hepatografija su 131I žymėtu rožiniu bengalu atskleidžia ryškų kepenų išskyrimo funkcijos sutrikimą.
• Infuzinė cholangiografija (atliekama, kai hiperbilirubinemija neviršija normos 3-4 kartus): atskleidžia nepakitusius ekstrahepatinius tulžies latakus.

Diagnostiniai kriterijai

1. Stiprus odos niežėjimas, ekstrahepatinės apraiškos (sausasis Sjogreno sindromas, reumatoidinis artritas ir kt.).
2. Cholestazės fermentų aktyvumo padidėjimas kraujo serume 2–3 kartus, palyginti su norma.
3. Normalūs ekstrahepatiniai tulžies latakai ultragarsu ir rentgeno kontrastiniu vaizdu.
4. Antimitochondrinių antikūnų nustatymas kraujo serume, kai titras didesnis nei 1:40.
5. Padidėjęs IgM kiekis kraujo serume.
6. Būdingi kepenų punkcijos pokyčiai.

Pirminės tulžies cirozės diagnozė nustatoma esant 4 ir 6 kriterijams arba 3–4 iš aukščiau išvardytų požymių. Taip pat reikėtų atsižvelgti į hepatito B, C, D virusų žymenų nebuvimą.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Apklausos programa

1. Bendras kraujo, šlapimo ir išmatų tyrimas. Šlapimo tyrimas bilirubino, urobilino nustatymui, išmatų tyrimas sterkobilino nustatymui.
2. Biocheminis kraujo tyrimas: bendro baltymo ir baltymų frakcijų nustatymas, aminotransferazių kiekis, sublimatiniai ir timoliniai testai; biocheminio cholestazinio sindromo nustatymas (šarminės fosfatazės aktyvumo, γ-glutamiltranspeptidazės, 5-nukleotidazės, bilirubino, cholesterolio, lipoproteinų, NEFA, vario nustatymas). Šlapalo ir kreatinino nustatymas.
3. Imunologinis kraujo tyrimas: T limfocitų ir jų subpopuliacijų, B limfocitų, imunoglobulinų, antimitochondrinių antikūnų, reumatoidinio faktoriaus, antikūnų prieš lygius raumenis, tireoglobulino, cirkuliuojančių imuninių kompleksų kiekio ir aktyvumo nustatymas.
4. Kepenų, tulžies latakų, blužnies, inkstų ultragarsinis tyrimas.
5. Radioizotopinė hepatografija.
6. FEGDS.
7. Laparoskopija su tiksline kepenų biopsija; jei laparoskopija neįmanoma, punkcinė kepenų biopsija kontroliuojant ultragarsu.
8. Infuzinė cholangiografija (kai hiperbilirubinemija 3–4 kartus viršija normą), jei būtina diferencinė diagnozė su antrine tulžies ciroze.

Diferencialinė diagnostika

Dažniausiai pirminė tulžies takų cirozė turi būti diferencijuojama nuo antrinės tulžies takų cirozės, pirminio sklerozinio cholangito, lėtinio aktyvaus hepatito su cholestaziniu sindromu, kepenų ir tulžies takų vėžio bei vaistų sukeltos cholestazės.

Pirminės tulžies cirozės ir aktyvaus hepatito su cholestazės sindromu diferencinė diagnozė ankstyvosiose pirminės tulžies cirozės stadijose gali būti labai sunki, nes nėra aiškaus histologinio vaizdo, ypač todėl, kad pirminė tulžies cirozė ilgą laiką tęsiasi kaip lėtinis destruktyvus cholangitas be akivaizdžių kepenų cirozės požymių.

Dažnai reikia atskirti pirminę biliarinę cirozę nuo vaistų sukelto cholestazinio hepatito. Skirtingai nuo pirminės biliarinės cirozės, vaistų sukeltam cholestaziniam hepatitui būdingi šie požymiai:

• anamnezėje vartoti vaistai, sukeliantys cholestazę (steroidiniai anaboliniai vaistai, chlorpromazinas, geriamieji kontraceptikai, metiltestosteronas, chlorpropamidas, bugamidas, sulfonamidai ir kt.);
• antimitochondrinių antikūnų nebuvimas kraujyje;
• kepenų biopsijose tarpląstelinių tulžies latakų pažeidimas ir vartų takų ląstelių infiltracija yra mažiau ryškūs;
• Vaistų vartojimo nutraukimas sukelia atvirkštinį cholestazinio sindromo vystymąsi.

Dažnai reikia atskirti pirminę tulžies cirozę nuo mechaninės (subhepatinės) geltos.

Šiais atvejais diagnozės pagrindas yra ultragarso naudojimas (akmenų, navikų nustatymas, bendro kepenų latako, bendrojo tulžies latako išorinis suspaudimas), retrogradinė cholangiografija, kompiuterinė tomografija, diagnostiškai neaiškiais atvejais naudojama laparoskopija ir net laparotomija.

Pirminės tulžies cirozės diferencinė diagnozė

Liga	Ypatumai	AMA	Kepenų biopsija
PBC	Moterys serga dažniau Lydimas niežulio Didelis serumo ALP	Yra atskleisti	Tulžies latakų pažeidimas Limfoidinių ląstelių sankaupos Maža laipsniška nekrozė Skiltelės nepažeistos Periseptalinė cholestazė
Pirminis sklerozuojantis cholangitas	Vyrai serga dažniau Susijęs su opiniu kolitu Diagnozuota cholangiografija	Nėra arba mažas titras	Tulžies latakų fibrozė ir proliferacija Latakų svogūnų odelės fibrozė
Cholestatinis sarkoidozės variantas	Dažnumo skirtumų tarp lyčių nėra. Juodaodžiai serga dažniau Lydimas niežulio Didelis serumo ALP Krūtinės ląstos rentgeno nuotraukų pokyčiai	Nėra	Didelis granulomų skaičius Vidutiniai tulžies latakų pokyčiai
Autoimuninė cholangiopatija	Moterys serga dažniau Didelis serumo SF lygis Didelis AHA titras serume	Nėra	Tulžies latakų pažeidimas Limfoidinių ląstelių sankaupos Maža laipsniška nekrozė
Cholestatinės vaistų reakcijos	Anamnezė Vystymasis per 6 savaites nuo vaisto vartojimo pradžios Staigus startas	Nėra	Mononuklinių ląstelių, kartais eozinofilų, infiltracija į vartų traktus; granulomų ir riebalinės infiltracijos susidarymas

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Gydymas pirminė tulžies cirozė.

Gydymo tikslai apima kepenų patologijos sustabdymą arba panaikinimą, komplikacijų (lėtinės cholestazės ir kepenų nepakankamumo) gydymą ir galiausiai kepenų transplantaciją. Reikėtų vengti alkoholio ir bet kokių hepatotoksinių vaistų. Ursodeoksiholio rūgštis (4,3–5 mg/kg per burną du kartus per parą arba 3,25–3,75 mg/kg per burną keturis kartus per parą valgio metu) sumažina kepenų pažeidimą, pailgina išgyvenamumą ir atitolina kepenų transplantaciją. Maždaug 20 % pacientų po 4 gydymo mėnesių biocheminiai parametrai nepagerėja; šiems pacientams liga greičiausiai progresuos ir per kelerius metus jiems reikės kepenų transplantacijos. Kiti siūlomi vaistai nepagerina bendro klinikinio rezultato arba duoda prieštaringus rezultatus; šie vaistai yra gliukokortikoidai, penicilaminas, kolchicinas, metotreksatas, azatioprinas, ciklosporinas ir chlorambucilas.

Niežulį galima kontroliuoti cholestiraminu (6–8 g per burną du kartus per parą). Kai kuriems pacientams, kuriems pasireiškia niežulys, pavyksta gydyti ursodeoksiholio rūgštimi ir UFO; kitiems – rifampinu arba opiatų antagonistais, tokiais kaip naltreksonu. Riebalų malabsorbcijai gali prireikti papildomo kalcio ir vitaminų A, D, E ir K. Sergant osteoporoze, kalcio papildus reikia vartoti vitaminu D, mankštos terapija, bisfosfonatais, estrogenais arba raloksifenu. Vėlesnėse stadijose gali prireikti gydyti portalinę hipertenziją arba cirozę.

Kepenų transplantacija duoda puikių rezultatų. Bendroji indikacija yra dekompensuota kepenų liga: pasikartojantis kraujavimas iš varikozės venų, atsparus gydymui ascitas, stiprus niežulys ir hepatinė encefalopatija. Išgyvenamumas po vienerių metų po kepenų transplantacijos viršija 90 %; po 5 metų – daugiau nei 80 %. Pirminė tulžies cirozė per pirmuosius kelerius metus pasikartoja maždaug 15 % pacientų, nors šis pokytis nėra kliniškai reikšmingas.

Simptominis gydymas

Visiems pacientams atliekamas simptominis pirminės tulžies cirozės gydymas, siekiant sumažinti niežulį ir steatorėją.

Dėl nepakankamo tulžies tekėjimo į žarnyną netekus vitamino D ir kalcio, išsivysto osteomalacija, kuri gydoma papildomai vartojant vitaminą D ir kalcio. Osteoporozė yra daug dažnesnė ir turi daug didesnę klinikinę reikšmę. Ją sunku gydyti, tačiau vis dėlto reikia kalcio, insoliacijos ir padidėjusio fizinio aktyvumo. Galima taikyti pakaitinę hormonų terapiją, nors tai padidina krūties vėžio riziką. Gydymas kalcitoninu pasirodė esąs neveiksmingas.

Imunosupresantai

Jų veiksmingumas yra mažas, daug mažesnis nei sergant autoimuniniu lėtiniu aktyviu hepatitu, kai kortikosteroidų vartojimas žymiai pagerina būklę. Azatioprinas, penicilaminas ir chlorambucilas pasirodė esą neefektyvūs. Kortikosteroidų vartojimas gali sumažinti klinikines apraiškas ir pagerinti biocheminius parametrus, tačiau yra susijęs su padidėjusia kaulų rezorbcija, todėl jų vartojimas nepageidautinas.

Nedideli tyrimai parodė, kad ciklosporinas A palengvina simptomus ir pagerina biocheminius parametrus. Kepenų biopsijos duomenys rodo ligos progresavimo sulėtėjimą. Šio vaisto vartojimą riboja jo nefrotoksiškumas ir hipertenzinis poveikis; ilgalaikis jo vartojimas yra nesaugus.

Metotreksatas, vartojamas po 15 mg per burną kartą per savaitę, taip pat padeda sumažinti simptomų sunkumą ir sumažinti šarminės fosfatazės bei bilirubino kiekį serume. Kepenų biopsija rodo uždegimo sumažėjimą. Mayo prognostinis indeksas nepakinta. Nepageidaujamas poveikis yra baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų skaičiaus mažėjimo tendencija, rodanti grįžtamąjį mielotoksinį poveikį. Intersticinis pneumonitas pasireiškia 12–15 % atvejų ir išnyksta nutraukus gydymą bei pavartojus kortikosteroidų. Metotreksatas mažai veikia išgyvenamumą. Vaisto poveikis pirminės tulžies cirozės eigai yra labai įvairus. Apskritai vaisto šiai ligai gydyti skirti nereikėtų; jis vartojamas tik vykstančiuose klinikiniuose tyrimuose.

Kolchicinas slopina kolageno sintezę ir didina jo irimą. Pacientams, sergantiems pirmine bilijine ciroze, vaistas pagerina kepenų sintetinę funkciją, tačiau neturi įtakos išgyvenamumui. Kolchicinas yra nebrangus vaistas ir beveik neturi šalutinio poveikio, tačiau jo veiksmingumas sergant pirmine bilijine ciroze turėtų būti pripažintas minimaliu.

Ursodeoksiholio rūgštis yra netoksiška hidrofilinė tulžies rūgštis kepenims, kuri sumažina galimą endogeninių tulžies rūgščių hepatotoksinį poveikį. Ji brangi ir vartojama bendra 13–15 mg 1 kg kūno svorio doze du kartus per dieną: po pietų ir po vakarienės. Prancūzijoje atliktas placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad ursodeoksiholio rūgštis sulėtina ligos progresavimą, padidina išgyvenamumą ir sumažina kepenų transplantacijos poreikį. Bilirubino kiekis serume sumažėja. Esant didelei pradinei bilirubino koncentracijai ir cirozei, gydymo rezultatai buvo blogesni. Kanadoje atliktas tyrimas parodė mažiau džiuginančius rezultatus: bilirubino kiekis serume sumažėjo, biocheminiai parametrai pagerėjo, tačiau klinikinės apraiškos, kepenų histologija, išgyvenamumas ar gydymo trukmė prieš kepenų transplantaciją nepasikeitė. Mayo klinikos tyrime, kuriame buvo vartojamas placebas, pacientams, vartojusiems ursodeoksiholio rūgštį, laikas, per kurį bilirubino kiekis serume padvigubėjo, pailgėjo tik nežymiai. Kepenų histologija nepakito. Ankstesnėse ligos stadijose rezultatai buvo geresni. Visų šia tema atliktų tyrimų metaanalizė parodė reikšmingą, bet nežymų išgyvenamumo ir laiko iki kepenų transplantacijos padidėjimą. Ursodeoksiholio rūgštis nėra panacėja nuo pirminės tulžies cirozės gydymo. Tačiau ji turėtų būti skiriama visiems pacientams, išskyrus tuos, kurie serga galutine ligos eiga ir kuriems numatyta kepenų transplantacija. Sprendimą gydyti ankstyvos stadijos, besimptomius pacientus ursodeoksiholio rūgštimi priimti sunku; sprendimas priimamas individualiai, atsižvelgiant į gydymo kainą.

Kombinuotas gydymas mažesnėmis vaistų dozėmis gali būti veiksmingesnis, pavyzdžiui, galima derinti kolchiciną ir ursodeoksiholio rūgštį arba ursodeoksiholio rūgštį ir metotreksatą.

Šiuo metu nėra pakankamai veiksmingo specifinio pirminės tulžies cirozės gydymo. Ankstyvosiose ligos stadijose tam tikrą pagerėjimą sukelia ursodeoksiholio rūgšties vartojimas.

Atlikti tyrimai turėjo daug trūkumų, jie buvo trumpalaikiai ir juose dalyvavo nedaug pacientų. Esant tokiai ilgai ir kintančiai eigai, sunku nustatyti statistiškai reikšmingą ilgalaikį bet kokios intervencijos poveikį. Bet kuriame tyrime turėtų būti nurodytas pacientų skaičius kiekvienoje grupėje. Ankstyvosiose, besimptomėse ligos stadijose pacientams, kurie jaučiasi gerai, gydymo visai nereikia. Esant nepalankiai prognozei ir pažengusiai ligai, gydymo poveikis taip pat mažai tikėtinas. Tyrimuose turėtų būti įtrauktos grupės, esančios tarpinėse ligos stadijose. Vertinant bet kokio gydymo veiksmingumą, būtina remtis didelių kontroliuojamų klinikinių tyrimų rezultatais.

Kraujavimas iš stemplės varikozinių venų gali prasidėti ankstyvose stadijose, dar prieš išsivystant tikrai mazgelinei cirozei. Todėl nenuostabu, kad portokavalinis šuntavimas tokiems pacientams duoda teigiamą poveikį. Kepenų encefalopatija vystosi retai. Mažos rizikos grupių pacientų gydymo rezultatai yra ypač palankūs. Kai kuriais atvejais veiksmingas transjugulinis intrahepatinis portosisteminis šuntavimas stentais.

Tulžies akmenų negalima šalinti, nebent jie sukelia didelį skausmą arba yra bendrame tulžies latake. Cholecistektomijos indikacijos yra labai retos, ir pacientai jos blogai toleruoja.

Kepenų transplantacija

Kepenų transplantacija indikuotina, kai paciento aktyvumas gerokai sumažėja ir jis praktiškai negali išeiti iš namų. Kepenų transplantacijos indikacijos taip pat yra sunkiai gydomas niežulys, ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš stemplės varikozinių venų ir pasikartojančios infekcijos. Transplantacija yra sėkmingesnė ir ekonomiškesnė, jei atliekama ankstyvoje ligos stadijoje. Pacientai tikriausiai turėtų būti siunčiami į kepenų transplantacijos centrą, kai serumo bilirubino kiekis yra 150 μmol/l (9 mg%).

Išgyvenamumas po transplantacijos žymiai padidėja. Vienerių metų išgyvenamumas po kepenų transplantacijos yra 85–90 %, o 5 metų – 60–70 %. 25 % atvejų reikalinga pakartotinė transplantacija, dažniausiai dėl išnykstančio tulžies latako sindromo išsivystymo. Po operacijos pacientų būklė dažnai žymiai pagerėja.

Nors serumo AMA titras per pirmuosius kelis mėnesius sumažėja, vėliau jis vėl padidėja. Liga greičiausiai atsinaujina dėl persodintų kepenų pažeidimo. Vienoje grupėje histologiniai atsinaujinimo požymiai praėjus 1 metams po transplantacijos nustatyti 16 % pacientų. Ligos simptomų paprastai nebūdavo, nors kai kuriems pacientams pasireiškė niežulys.

Per pirmuosius 1–3 mėnesius kaulų tankis mažėja, o tai gali turėti katastrofiškų pasekmių. Osteoporozę greičiausiai sukelia lovos režimas ir kortikosteroidų terapija. Praėjus 9–12 mėnesių po transplantacijos, prasideda naujo kaulo formavimasis ir jo tankio didėjimas.

Imuninė cholangiopatija

Beveik 5 % pacientų, kurių ligos pradžia primena pirminę tulžies cirozę, serume AMA nerandama. Tuo pačiu metu serume aptinkami dideli AHA titrai ir antikūnai prieš aktiną. Klinikinių ligos požymių paprastai nebūna. Histologiniai kepenų pokyčiai atitinka pirminės tulžies cirozės vaizdą. Prednizolono vartojimas šiek tiek pagerina klinikinius ir biocheminius parametrus. Histologiškai kepenyse pastebimas uždegimo sumažėjimas, tačiau tulžies latakų pažeidimas išlieka, o GGT kiekis serume yra labai didelis. Šiais atvejais liga yra pirminės tulžies cirozės ir autoimuninio lėtinio hepatito derinys.

Prognozė

Pirminės tulžies cirozės eiga nesant simptomų yra nenuspėjama, todėl pacientui ir jo šeimos nariams diagnozuojant ligą kyla didelių sunkumų. Kai kuriais atvejais simptomai visai nepasireiškia, o kitais atvejais pastebimas progresuojantis būklės blogėjimas. Šiuo metu pacientus, sergančius terminaline pirmine tulžies ciroze, galima išgelbėti kepenų transplantacija.

Gyvenimo trukmė sergant besimptome pirmine bilijine ciroze nėra trumpesnė, palyginti su populiacija. Literatūroje aprašyti simptomų išsivystymo laikotarpiai labai skiriasi, o tai tikriausiai lemia tiriamų pacientų grupių charakteristikos ir tyrimo metodai. Ligos trukmė priklauso nuo diagnozės nustatymo laiko. Specializuoti centrai, tokie kaip Mayo klinika arba Karališkoji laisvoji ligoninė, dažniausiai priima pacientus, kuriems liga yra vėlyvoje stadijoje, todėl klinikinių apraiškų tikimybė jiems yra didesnė nei pacientams regioniniuose centruose, tokiuose kaip Oslas ar Niukaslas. Apskritai, klinikinės apraiškos pacientams, sergantiems besimptome pirmine bilijine ciroze, išsivysto po 2–7 metų.

Esant klinikiniams požymiams, prognozė yra ypač svarbi, nes ji leidžia nustatyti optimalų kepenų transplantacijos laiką. Jei serumo bilirubino kiekis nuolat didesnis nei 100 μmol/l (6 mg%), paciento gyvenimo trukmė neviršys 2 metų. Be to, išgyvenamumas sumažėja esant klinikiniams požymiams, vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems hepatosplenomegalija, ascitu ir serumo albumino kiekiu mažesniu nei 435 μmol/l (3 g%). Prognozė blogesnė, jei histologinio tyrimo metu nustatoma laipsniška nekrozė, cholestazė, tiltinė fibrozė ir cirozė.

Varikozinės venos išsivysto 31 % pacientų po vidutiniškai 5,6 metų, o 48 % jų vėliau kraujuoja. Varikozinių venų tikimybė yra didesnė esant dideliam bilirubino kiekiui serume ir reikšmingiems histologiniams pokyčiams. Nustačius stemplės varikozes, 1 metų išgyvenamumas yra 83 %, o 3 metų – 59 %. Po pirmojo kraujavimo 1 metų išgyvenamumas yra 65 %, o 3 metų – 46 %.

Joks modelis negali tiksliai įvertinti individualaus paciento išgyvenamumo. Šie modeliai neatsižvelgia į daugelį veiksnių, atspindinčių ligos dinamiką. Jie negali numatyti gyvybei pavojingų staigių komplikacijų, tokių kaip kraujavimas iš varikozinių venų.

Galutinė stadija trunka maždaug 1 metus ir jai būdinga sparčiai blogėjanti gelta, išnykstant ksantomoms ir niežuliui. Sumažėja serumo albumino ir bendrojo cholesterolio kiekis. Vystosi edema ir ascitas. Galutinei stadijai būdingi hepatinės encefalopatijos epizodai su sunkiai sustabdomu kraujavimu, dažniausiai iš stemplės varikozinių venų. Mirtis taip pat gali ištikti dėl gretutinės infekcijos, kartais sepsio, kurį sukelia gramneigiamos bakterijos.

Pirminė tulžies cirozė paprastai progresuoja iki terminalinės stadijos per 15–20 metų, nors šis laikotarpis gali skirtis. Pirminė tulžies cirozė daugelį metų gali neturėti įtakos gyvenimo kokybei. Besimptomiams pacientams klinikiniai požymiai paprastai pasireiškia po 2–7 metų, tačiau jie gali pasireikšti ir po 10–15 metų. Prasidėjus klinikiniams simptomams, vidutinė išgyvenamumo trukmė yra 10 metų. Greito ligos progresavimo prognostiniai požymiai yra greitas simptomų blogėjimas, histologinių pokyčių progresavimas, senyvas amžius, edemos atsiradimas, susijusių autoimuninių ligų buvimas ir bilirubino, albumino, protrombinozės ar INR pokyčiai. Prognozė nepalanki, jei išnyksta odos niežėjimas, sumažėja ksantomos ir sumažėja cholesterolio kiekis serume.

Pirminė bilijinė cirozė yra autoimuninė kepenų liga, kuriai būdingas progresuojantis intrahepatinių tulžies latakų irimas, dėl kurio atsiranda cholestazė, cirozė ir kepenų nepakankamumas. Pacientai apžiūros metu paprastai nejaučia jokių simptomų, tačiau gali skųstis nuovargiu arba turėti cholestazės požymių (pvz., niežulys, steatorėja) ir cirozės požymių (pvz., portalinė hipertenzija, ascitas). Laboratoriniai tyrimai rodo cholestazę, padidėjusį IgM kiekį ir būdingus antimitochondrinius antikūnus serume. Paprastai būtina atlikti kepenų biopsiją, kad būtų galima patvirtinti diagnozę ir ligos stadiją. Gydymas apima ursodeoksiholio rūgštį, cholestiraminą (niežuliui malšinti), papildomus riebaluose tirpius vitaminus ir, jei liga progresuoja, kepenų transplantaciją.

[ 44 ]