Raudonoji vilkligė ir vilkligės nefritas

Sisteminė raudonoji vilkligė yra labiausiai paplitusi difuzinių jungiamojo audinio ligų grupės liga, išsivystanti dėl genetinio imuninės sistemos netobulumo ir pasižyminti plataus spektro autoantikūnų gamyba prieš ląstelės branduolio ir citoplazmos komponentus, imuniteto ląstelinio ryšio pažeidimu, dėl kurio vystosi imuninio komplekso uždegimas.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologija

Sisteminės raudonosios vilkligės paplitimas Europos šalyse yra 40 iš 100 000 gyventojų, o sergamumas – 5–7 atvejai 100 000 gyventojų, ir šie skaičiai priklauso nuo rasės, amžiaus ir lyties. Daugiau nei 70 % pacientų suserga 14–40 metų amžiaus, didžiausias sergamumas yra 14–25 metų amžiaus. Sisteminė raudonoji vilkligė vaisingo amžiaus moterims išsivysto 7–9 kartus dažniau nei vyrams.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Priežastys raudonąja vilklige ir vilkiniu nefritu.

Sisteminės raudonosios vilkligės priežastis nežinoma ir šiuo metu laikoma multigenine liga, nes nustatyta daug veiksnių (genetinių, lytinių, aplinkos), kurie vaidina svarbų vaidmenį imuninių sutrikimų, kurie yra ligos pagrindas, vystymuisi.

• Genetinių veiksnių svarbą patvirtina ligos rasinės savybės, didelis patologijos išsivystymo dažnis asmenims, turintiems tam tikrus HLA sistemos haplotipus, didelis paplitimas tarp pacientų giminaičių, taip pat asmenims, kuriems trūksta ankstyvųjų komplemento sistemos komponentų (ypač C2 komponento).
• Lytinių hormonų vaidmenį etiologijoje įrodo reikšmingas moterų dominavimas tarp sistemine raudonąja vilklige sergančių pacientų, kuris yra susijęs su estrogenų gebėjimu slopinti imuninį toleranciją ir cirkuliuojančių imuninių kompleksų klirensą mononukleariniais fagocitais. Hiperestrogenemijos svarbą pabrėžia didelis sisteminės raudonosios vilkligės atsiradimo ir paūmėjimo dažnis nėštumo metu ir po gimdymo, taip pat pastaruoju metu padidėjęs moterų po menopauzės atvejų skaičius, vartojant hormonų pakaitinę terapiją vaistais, kurių sudėtyje yra estrogenų.
• Iš aplinkos veiksnių didžiausia reikšmė teikiama ultravioletiniams spinduliams (ligos pradžia arba paūmėjimas po insoliacijos). To priežastis nėra aiški, tačiau manoma, kad dėl šios spinduliuotės poveikio atsiradę odos pažeidimai padidina autoantigenų ekspresiją ir dėl to imuninį atsaką.
• Kiti egzogeniniai veiksniai, dažnai sukeliantys ligos vystymąsi, yra vaistai (hidralazinas, izoniazidas, metildopa) ir infekcijos (įskaitant virusines).

Vilkligės nefritas yra tipiškas imuninių kompleksų nefritas, kurio išsivystymo mechanizmas atspindi sisteminės raudonosios vilkligės patogenezę kaip visumą. Sergant sistemine raudonąja vilklige, vyksta polikloninis B ląstelių aktyvavimas, kurį gali sukelti tiek pirminis genetinis defektas, tiek T limfocitų disfunkcija ir CD4 ⁺ ir CD8 ⁺ ląstelių santykio sumažėjimas. Ryškų B limfocitų aktyvavimą lydi plataus spektro autoantikūnų (daugiausia prieš branduolinius ir citoplazminius baltymus) gamyba, o vėliau susidaro imuniniai kompleksai.

Didžiausią reikšmę vilkligės sukelto nefrito patogenezėje turi antikūnai prieš dvigrandžius (natūrinius) DNR, kurie koreliuoja su nefrito aktyvumu ir randami tiek cirkuliuojančiuose, tiek fiksuotuose imuniniuose kompleksuose inkstų glomeruluose.

Antikūnų prieš DNR, kurios nėra laisva forma už ląstelių ribų (kartu su histonais ji sudaro nukleosomas sudėtingoje branduolio chromatino struktūroje) ir todėl yra neprieinama imuninei sistemai, gamyba tampa įmanoma dėl imuninio tolerancijos savo antigenui praradimo. Šis reiškinys, savo ruožtu, yra susijęs su apoptozės proceso sutrikimu – senų ir pažeistų ląstelių fiziologiniu pašalinimu. Sutrikusi apoptozė lemia laisvų nukleosomų atsiradimą, kurios dėl defektinės fagocitozės kartu su kitais negyvų ląstelių branduolių komponentais patenka į tarpląstelinę aplinką ir stimuliuoja imuninę sistemą gaminti autoantikūnus (daugiausia antikūnus prieš nukleosomas, kai kurie iš jų yra antikūnai prieš DNR).

Be antikūnų prieš DNR, išskiriama nemažai autoantikūnų prieš įvairias ląstelių struktūras, kurių vaidmuo sisteminės raudonosios vilkligės patogenezėje nėra vienodas. Kai kurie iš jų pasižymi dideliu specifiškumu ir patogeniškumu. Visų pirma, anti-Sm antikūnai yra sisteminės raudonosios vilkligės patognomoniniai požymiai apskritai ir manoma, kad jie yra ankstyvas ikiklinikinis ligos žymuo, o anti-Ro ir anti-Clq antikūnai yra susiję su sunkiu inkstų pažeidimu. Antifosfolipidinių antikūnų buvimas yra susijęs su antifosfolipidinio sindromo išsivystymu sergant sistemine raudonąja vilklige (žr. „Inkstų pažeidimas sergant antifosfolipidiniu sindromu“).

Imuninių kompleksų sankaupos inkstų glomeruluose susidaro dėl vietinio cirkuliuojančių imuninių kompleksų susidarymo arba nusėdimo. Sankaupų susidarymui įtakos turi imuninių kompleksų dydis, krūvis, avidumas, mezangio gebėjimas juos pašalinti ir vietiniai intrarenaliniai hemodinaminiai veiksniai. Imuninių sankaupų skaičius ir lokalizacija bei uždegiminės reakcijos sunkumas glomeruluose yra labai svarbūs. Sukeldami komplemento sistemos aktyvaciją, imuniniai kompleksai skatina monocitų ir limfocitų migraciją į glomerulus, kurie išskiria citokinus ir kitus uždegimo mediatorius, aktyvuojančius krešėjimo kaskadą, ląstelių proliferaciją ir tarpląstelinės matricos kaupimąsi.

Be imuninių kompleksų, vilkligės nefrito progresavimui įtakos turi ir kiti patogenetiniai veiksniai: antifosfolipidinių antikūnų sukeltas endotelio pažeidimas, dėl kurio sutrinka prostaciklinų gamyba ir aktyvuojasi trombocitai, dėl ko atsiranda glomerulų kapiliarų mikrotrombozė, arterinė hipertenzija (kurios sunkumą lemia vilkligės nefrito aktyvumas) ir hiperlipidemija, esant nefroziniam sindromui. Šie veiksniai prisideda prie tolesnio glomerulų pažeidimo.

[ 8 ], [ 9 ]

Simptomai raudonąja vilklige ir vilkiniu nefritu.

Vilkligės nefrito simptomai yra polimorfiniai ir susideda iš įvairių požymių derinio, kai kurie iš jų būdingi tik sisteminei raudonajai vilkligei.

• Padidėjusi kūno temperatūra (nuo subfebrilo iki aukštos temperatūros).
• Odos pažeidimai: dažniausiai pasitaiko veido eritema „drugelio“ formos, disko formos bėrimai, tačiau galimi eriteminiai bėrimai ir kitose vietose, taip pat retesni odos pažeidimų tipai (dilgėlinė, hemoraginė, papulonekrozinė bėrimas, tinklinė arba dendritinė livedo su išopėjimu).
• Sąnarių pažeidimus dažniausiai apibūdina mažų rankų sąnarių poliartralgija ir artritas, retai lydimas sąnarių deformacijos.
• Poliserozitas (pleuritas, perikarditas ).
• Periferinis vaskulitas: pirštų galiukų, rečiau delnų ir padų kapiliarinė liga, cheilitas (vaskulitas aplink raudoną lūpų kraštą), burnos gleivinės enantema.
• Plaučių pažeidimas: fibrozinis alveolitas, diskoidinė atelektazė, aukšta diafragmos padėtis, dėl kurios išsivysto ribojantis kvėpavimo nepakankamumas.

Komplikacijos ir pasekmės

Patologinis procesas apima odą, sąnarius, serozines membranas, plaučius, širdį, tačiau didžiausias pavojus pacientų gyvybei yra centrinės nervų sistemos ir inkstų pažeidimas. Kliniškai inkstų pažeidimas (vilkligės nefritas) nustatomas 50–70 % pacientų.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostika raudonąja vilklige ir vilkiniu nefritu.

Turint išsamų sisteminės raudonosios vilkligės klinikinį vaizdą, vilkligės nefrito diagnozė praktiškai nėra sudėtinga.

Diagnozė nustatoma esant bet kuriems 4 ar daugiau iš 11 Amerikos reumatologų draugijos (1997) diagnostinių kriterijų.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gydymas raudonąja vilklige ir vilkiniu nefritu.

Raudonosios vilkligės ir vilkligės nefrito gydymas priklauso nuo ligos aktyvumo, klinikinio ir morfologinio nefrito varianto. Inkstų biopsija yra būtina norint nustatyti morfologinių pokyčių charakteristikas, kad būtų galima parinkti tinkamą terapiją, taip pat įvertinti ligos prognozę. Terapija turi atitikti ligos aktyvumą: kuo didesnis aktyvumas ir kuo sunkesni klinikiniai bei morfologiniai ligos požymiai, tuo anksčiau turėtų būti skiriama aktyvi terapija. Per pastaruosius 20 metų pasiekta didelė pažanga gydant vilkligę, nes buvo sukurti sudėtingi gydymo režimai, apimantys daugiausia dvi vaistų grupes.

Prognozė

Pastaraisiais dešimtmečiais imunosupresinis gydymas turėjo didžiausią įtaką sisteminės raudonosios vilkligės ir ypač vilkligės nefrito eigai ir prognozei. Pirmiausia vartojant gliukokortikoidus, o vėliau citostatikus, pacientų, sergančių sistemine raudonąja vilklige, 5 metų išgyvenamumas padidėjo nuo 49 iki 92 % (1960–1995 m.), pacientų, sergančių vilklige, – nuo 44 iki 82 %, įskaitant sunkiausios, IV klasės, ligos eigą – nuo 17 iki 82 %.

Pagrindiniai nepalankios inkstų prognozės veiksniai pacientams, sergantiems Julchanochniniu nefritu, yra padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje ligos pradžioje ir arterinė hipertenzija. Papildomi prognostiniai veiksniai yra ilga nefrito trukmė, uždelstas imunosupresinis gydymas, didelė proteinurija arba nefrozinis sindromas, trombocitopenija, hipokomplementemija, mažas hematokritas, sisteminės raudonosios vilkligės pradžia vaikystėje arba vyresniems nei 55 metų amžiaus, taip pat juodaodžių rasė, rūkymas, vyriška lytis ir žema socialinė padėtis. Atsakas į imunosupresinį gydymą, nustatomas po metų pagal proteinurijos kiekį ir kreatinino koncentraciją kraujyje, yra patogus rodiklis vertinant ilgalaikę inkstų prognozę.

Mirties priežastys pacientams, sergantiems vilklige, yra inkstų nepakankamumas, taip pat infekcijos, įskaitant sepsį, kraujagyslių ligos (koronarinė širdies liga, smegenų kraujagyslių komplikacijos), tromboembolinės komplikacijos, iš dalies susijusios su antifosfolipidiniu sindromu.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]