Insulinoma

Insulinoma yra dažniausias kasos endokrininis navikas. Jis sudaro 70–75 % visų hormoniškai aktyvių šio organo navikų. Insulinoma gali būti pavienė ir daugybinė, 1–5 % atvejų navikas yra daugybinės endokrininės adenomatozės komponentas. Jis gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, bet dažniausiai 40–60 metų žmonėms, vienodai dažnai pasitaikantis tiek vyrams, tiek moterims. Vyrauja gerybiniai navikai (maždaug 90 % atvejų). Insulinoma gali būti lokalizuota bet kurioje kasos dalyje. Maždaug 1 % pacientų ji yra ekstrapankreatiškai – taukinėje, skrandžio sienelėje, dvylikapirštėje žarnoje, blužnies kaule ir kitose vietose. Naviko dydžiai svyruoja nuo kelių milimetrų iki 15 cm skersmens, dažniausiai sudaro 1–2 cm.

Didžioji dalis naviko ląstelių yra B ląstelės, tačiau yra ir A ląstelių – ląstelių be sekrecinių granulių, panašių į šalinimo latakų ląsteles. Piktybinė insulinoma gali metastazuoti į įvairius organus, bet dažniausiai į kepenis.

Pagrindiniai insulinomos patogenetiniai veiksniai yra nekontroliuojama insulino gamyba ir sekrecija, nepriklausomai nuo gliukozės kiekio kraujyje (padidėjus naviko ląstelių insulino gamybai, sumažėja jų gebėjimas nusodinti propeptidą ir peptidą).Hipoglikemija, atsiradusi dėl hiperinsulinizmo, sukelia daugumą klinikinių simptomų.

Kartu su insulinu insulinomos ląstelės gali gaminti ir kitus peptidus padidėjusiais kiekiais - gliukagoną, PP.

Insulinoma yra Langerhanso salelių beta ląstelių navikas, išskiriantis insulino perteklių, kuris pasireiškia hipoglikemijos simptomų kompleksu. Literatūroje galima rasti tokius šios ligos pavadinimus: insulinoma, hipoglikeminė liga, organinė hipoglikemija, Hariso sindromas, organinis hiperinsulinizmas, insuliną išskirianti apudoma. Šiuo metu visuotinai priimtas terminas yra insulinoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologija

Insuliną išskiriantis navikas aprašomas visose amžiaus grupėse – nuo naujagimių iki pagyvenusių žmonių, tačiau dažniausiai jis paveikia darbingiausius – nuo 30 iki 55 metų. Iš visų pacientų vaikai sudaro apie 5 %.

Priežastys Insulinomas

Netrukus po to, kai Bantingas ir Westas 1921 m. atrado insuliną, tapo žinomi jo perdozavimo simptomai, kai jis buvo naudojamas klinikiniais komerciniais preparatais pacientams, sergantiems cukriniu diabetu. Tai leido Harrisui suformuluoti savaiminės hipoglikemijos, kurią sukelia padidėjusi šio hormono sekrecija, koncepciją. Daugybė bandymų identifikuoti ir gydyti insulinu buvo atlikta 1929 m., kai Grahamui pirmą kartą pavyko sėkmingai pašalinti insuliną išskiriantį naviką. Nuo to laiko pasaulinėje literatūroje buvo pranešta apie maždaug 2000 pacientų, kuriems buvo funkcionuojančių beta ląstelių navikų.

Neabejotina, kad insulinomos simptomai susiję su jos hormoniniu aktyvumu. Hiperinsulinizmas yra pagrindinis patogeninis mechanizmas, nuo kurio priklauso visas ligos simptomų kompleksas. Nuolatinė insulino sekrecija, nepaklūstanti fiziologiniams mechanizmams, reguliuojantiems homeostazę gliukozės atžvilgiu, sukelia hipoglikemijos vystymąsi, gliukozės kiekis kraujyje yra būtinas normaliam visų organų ir audinių, ypač smegenų, funkcionavimui, kurių žievė ją naudoja intensyviau nei visi kiti organai. Apie 20% visos į organizmą patenkančios gliukozės sunaudojama smegenų funkcijai. Ypatingas smegenų jautrumas hipoglikemijai paaiškinamas tuo, kad, skirtingai nei beveik visi kūno audiniai, smegenys neturi angliavandenių atsargų ir negali naudoti cirkuliuojančių laisvųjų riebalų rūgščių kaip energijos šaltinio. Kai gliukozė 5–7 minutėms nustoja patekti į smegenų žievę, jos ląstelėse įvyksta negrįžtami pokyčiai, o labiausiai diferencijuoti žievės elementai žūsta.

Kai gliukozės kiekis sumažėja iki hipoglikemijos, suaktyvėja glikogenolizės, gliukoneogenezės, laisvųjų riebalų rūgščių mobilizavimo ir ketogenezės mechanizmai. Šiuose mechanizmuose daugiausia dalyvauja 4 hormonai – norepinefrinas, gliukagonas, kortizolis ir augimo hormonas. Matyt, tik pirmasis iš jų sukelia klinikinius požymius. Jei reakcija į hipoglikemiją su norepinefrino išsiskyrimu pasireiškia greitai, pacientas jaučia silpnumą, tremorą, tachikardiją, prakaitavimą, nerimą ir alkio jausmą; centrinės nervų sistemos simptomai yra galvos svaigimas, galvos skausmas, dvejinimasis akyse, elgesio sutrikimai ir sąmonės netekimas. Kai hipoglikemija vystosi palaipsniui, vyrauja su centrine nervų sistema susiję pokyčiai, o reaktyviosios (į norepinefriną) fazės gali nebūti.

Simptomai Insulinomas

Insulinomos simptomai paprastai apima abi simptomų grupes skirtingu laipsniu, tačiau neuropsichiatrinių sutrikimų buvimas ir menkas gydytojų informuotumas apie šią ligą dažnai lemia, kad dėl diagnostinių klaidų insulinoma sergantys pacientai ilgą laiką ir nesėkmingai gydomi pagal įvairias diagnozes. Klaidingos diagnozės nustatomos % pacientų, sergančių insulinoma.

Insulinomos simptomai paprastai nagrinėjami akcentuojant hipoglikeminių priepuolių apraiškas, nors tarpukario laikotarpiu pasireiškia simptomai, atspindintys žalingą lėtinės hipoglikemijos poveikį centrinei nervų sistemai. Šie pažeidimai susideda iš VII ir XII porų centrinio tipo galvinių nervų nepakankamumo; sausgyslių ir antkaulio refleksų asimetrija. Kartais galima aptikti patologinius Babinskio, Rossolimo, Marinesku-Radovičiaus refleksus. Kai kuriems pacientams pastebimi piramidinio nepakankamumo simptomai be patologinių refleksų. Aukštesniojo nervinio aktyvumo sutrikimas tarpukario laikotarpiu pasireiškia atminties ir protinių gebėjimų sumažėjimu, profesinių įgūdžių praradimu, kuris dažnai verčia pacientus dirbti mažiau kvalifikuotą darbą.

Klaidingos diagnozės pacientams, sergantiems insulinoma

Diagnozė	%
Epilepsija	34
Smegenų auglys	15
Smegenų kraujotakos sutrikimas	15
Vegetatyvinė-kraujagyslinė distonija	11
Diencefalinis sindromas	9
Psichozė	5
Liekamasis neuroinfekcijos poveikis	3
Neurastenija	3
Apsinuodijimas	2
Apsinuodijimas ir kiti	3

Ūminės hipoglikemijos periodas yra centrinės nervų sistemos priešinsulinių veiksnių ir adaptacinių savybių sutrikimo rezultatas. Dažniausiai priepuolis išsivysto ankstyvomis ryto valandomis, kurios yra susijusios su ilga (naktine) maisto vartojimo pertrauka. Paprastai pacientai negali „pabusti“. Tai nebe miegas, o įvairaus gylio sąmonės sutrikimas, jį pakeičiantis. Ilgą laiką jie lieka dezorientuoti, atlieka nereikalingus pasikartojančius judesius ir atsakinėja į paprastus klausimus vienskiemeniais žodžiais. Šiems pacientams stebimi epileptiforminiai priepuoliai nuo tikrųjų skiriasi ilgesne trukme, choreoforminiais konvulsiniais trūkčiojimais, hiperkineze ir gausiais neurovegetatyviniais simptomais. Nepaisant ilgos ligos eigos, pacientams nepasireiškia epileptikams būdingi charakteringi asmenybės pokyčiai.

Hipoglikeminė būklė pacientams, sergantiems insulinoma, dažnai pasireiškia psichomotorinio sujaudinimo priepuoliais: vieni skuba, kažką šaukia, kam nors grasina; kiti dainuoja, šoka, beprasmiai atsakinėja į klausimus, sudaro girtumo įspūdį. Kartais hipoglikemija sergant insulinoma gali pasireikšti sapniška būsena: pacientai išeina arba nueina nenustatyta kryptimi ir tada negali paaiškinti, kaip ten atsidūrė. Kai kurie elgiasi antisocialiai – susitvarko iš karto, kai reikia, įsivelia į įvairius nemotyvuotus konfliktus, gali atsiskaityti bet kokiais daiktais, o ne pinigais. Priepuolio progresavimas dažniausiai baigiasi giliu sąmonės sutrikimu, iš kurio pacientai išgaunami į veną leidžiant gliukozės tirpalą. Jei pagalba nesuteikiama, hipoglikeminis priepuolis gali trukti nuo kelių valandų iki kelių dienų. Pacientai negali apibūdinti priepuolio pobūdžio, nes neprisimena, kas įvyko – tai retrogradinė amnezija.

Dėl insulinomos atsiradusi hipoglikemija pasireiškia tuščiu skrandžiu. Simptomai yra neryškūs ir gali priminti įvairius psichikos ir neurologinius sutrikimus. CNS sutrikimai yra galvos skausmas, sumišimas, haliucinacijos, raumenų silpnumas, paralyžius, ataksija, asmenybės pokyčiai ir, progresuojant, sąmonės netekimas, traukuliai ir koma. Autonominės nervų sistemos simptomai ( galvos svaigimas, silpnumas, drebulys, palpitacijos, prakaitavimas, alkis, padidėjęs apetitas, nervingumas) dažnai nebūna.

Daugiau informacijos rasite straipsnyje: Insulinomos simptomai

Diagnostika Insulinomas

Funkciniai testai naudojami insulinomos diagnostikoje. Plačiai naudojamas testas yra 24 valandų nevalgius atliekamas testas, laikantis mažai kalorijų turinčios dietos (ribojant angliavandenių ir riebalų kiekį) 72 valandas. Sergant insulinoma, pacientams pasireiškia hipoglikemijos simptomai, tačiau net ir jų nesant, gliukozės koncentracija kraujyje per dieną užfiksuojama mažesnė nei 2,77 mmol/l. Insulinomos ląstelės autonomiškai gamina insuliną, nepriklausomai nuo gliukozės kiekio kraujyje, o insulino ir gliukozės santykis yra didelis (dėl gliukozės kiekio sumažėjimo ir insulino kiekio padidėjimo), o tai yra patognomiška. Nevalgius atliekamo testo diagnostinis tikslumas yra beveik 100 %.

Taip pat naudojamas insulino slopinimo testas. Hipoglikeminę būseną sukelia egzogeninio insulino įvedimas. Paprastai egzogeninio insulino sukeltas gliukozės koncentracijos kraujyje sumažėjimas slopina endogeninio insulino ir C-peptido išsiskyrimą. Insulinomos ląstelės ir toliau gamina hormoną. Didelis C-peptido kiekis, neproporcingas mažai gliukozės koncentracijai, rodo insulinomos buvimą. Testo diagnostinė vertė yra tokia pat didelė kaip ir nevalgius atliekamų testų. Šių testų trūkumas yra tas, kad pacientams, sergantiems insulinoma, neįmanoma išvengti hipoglikemijos ir neurogliukopenijos išsivystymo, todėl jiems atlikti reikalingos stacionarinės sąlygos.

Insulino provokacijos testas skirtas endogeninio insulino išsiskyrimui į veną leidžiant gliukozę (0,5 g/kg) arba gliukagoną (1 mg) arba hipoglikeminius sulfonilkarbamido darinius (pvz., tolbutamidą 1 g doze). Tačiau insulino kiekio serume padidėjimas pacientams, sergantiems insulinoma, yra žymiai didesnis nei sveikų asmenų tik 60–80 % atvejų. Teigiamo insulino išsiskyrimo stimuliacijos testo dažnis žymiai padidėja kartu vartojant gliukozę ir kalcį (5 mg/kg). Insulinomos ląstelės yra jautresnės kalcio stimuliacijai nei normalios B ląstelės. Be to, šis testas kompensuoja hipoglikemijos išsivystymą gliukozės infuzijos metu.

Kartu su gliukozės kiekio serume nevalgius, insulino ir C-peptido nustatymu, radioimuninis proinsulino tyrimas gali padėti diagnozuoti insulinomą. Tačiau hiperproinsulinemija galima ne tik pacientams, sergantiems organiniu hiperinsulinizmu, bet ir pacientams, sergantiems uremija, kepenų ciroze, tireotoksikoze, bei asmenims, kurie vartojo insuliną ar hipoglikeminius vaistus, pavyzdžiui, savižudybės tikslais.

Daugiau informacijos rasite straipsnyje: Insulinomos diagnozė

[ 7 ], [ 8 ]

Diferencialinė diagnostika

Spontaninę hipoglikemiją reikia diferencijuoti nuo ekstrapankreatinių ligų be hiperinsulinizmo: nuo hipofizės ir (arba) antinksčių nepakankamumo, sunkaus kepenų pažeidimo (nepakankama gliukozės gamyba), ekstrapankreatinių piktybinių navikų, tokių kaip didelės fibrosarkomos (padidėjęs gliukozės suvartojimas), galaktozemijos ir glikogeno kaupimo ligų (fermentų trūkumas), nuo CNS ligų (nepakankamas angliavandenių suvartojimas). Diagnozę padeda nustatyti klinikiniai ir laboratoriniai duomenys, būdingi kiekvienai iš aukščiau išvardytų ligų grupių. Norint jas atskirti nuo insulinomos, matuojamas imunoreaktyvus insulino ir C-peptido kiekis nevalgius kartu su gliukozės kiekiu ir gliukozės beikalcio provokaciniu testu. Hiperinsulinemija ir teigiamas insulino provokacinis testas rodys insulinomą. Kai kuriais atvejais nevalgius ir hipokalorinės dietos testai yra draudžiami (pavyzdžiui, esant pirminiam ar antriniam hipokorticizmui).

Būtina atlikti diferencinę diagnostiką tarp organinės hipoglikemijos ir toksinės (alkoholinės, taip pat vaistų sukeltos, kurią sukelia insulino ar hipoglikeminių sulfonilkarbamido darinių įvedimas). Alkoholinė hipoglikemija pasireiškia be hiperinsulinemijos. Egzogeninio insulino ar hipoglikeminių vaistų įvedimas padidina imunoreaktyvaus insulino kiekį kraujyje, esant normaliam arba sumažėjusiam C-peptido kiekiui, nes abu peptidai susidaro ekvimoliniais kiekiais iš proinsulino ir patenka į kraują.

Esant reaktyviosioms (po valgio) hiperinsulinizmo formoms – padidėjusiam klajoklio nervo tonusui, prediabetui, vėlyvojo dempingo sindromui – gliukozės kiekis kraujyje nevalgius yra normalus.

Naujagimiams ir mažiems vaikams kartais pasitaiko kasos salelių ląstelių hiperplazija – nesidioblastozė, kuri gali būti organinės hipoglikemijos priežastis (nesidioblastai yra mažų kasos latakų epitelio ląstelės, kurios diferencijuojasi į insuliną gaminančias ląsteles). Mažiems vaikams nesidioblastozės, remiantis klinikiniais ir laboratoriniais duomenimis, sunku atskirti nuo insulinomos.

Gydymas Insulinomas

Apskritai chirurginio insulinomos gydymo efektyvumas siekia 90 %. Operacinis mirtingumas yra 5–10 %. Mažos, pavienės kasos paviršinės insulinomos paprastai chirurginiu būdu enukleuojamos. Jei adenoma yra pavienė, bet didelė ir lokalizuota giliai liaukos kūno arba uodegos audinyje, jei aptinkami keli kūno arba uodegos (arba abiejų) dariniai, jei insulinoma neaptinkama (netipinė aplinkybė), atliekama distalinė, subtotalinė pankreatektomija. Mažiau nei 1 % atvejų stebima ektopinė insulinomos lokalizacija, esanti dvylikapirštės žarnos sienelės peripankreatinėje zonoje arba periduodenalinėje srityje; šiuo atveju naviką aptikti įmanoma tik atlikus kruopščią paiešką operacijos metu. Esant proksimaliai piktybinių operuojamų insulinomų lokalizacijai, indikuotina pankreatodvylikapirštės žarnos pašalinimas (Whipple operacija). Visiška pankreatektomija atliekama, kai subtotalinė pankreatektomija neefektyvi.

Jei hipoglikemija nepraeina, galima vartoti diazoksidą, pradedant nuo pradinės 1,5 mg/kg dozės, vartojamos per burną du kartus per parą, kartu su natriuretiku. Dozę galima padidinti iki 4 mg/kg. Somatostatino analogas oktreotidas (100–500 mcg po oda 2–3 kartus per parą) ne visada veiksmingas ir turėtų būti svarstomas pacientams, kuriems yra hipoglikemija, atspari diazoksidui. Pacientams, kurie reaguoja į oktreotidą, vaisto galima leisti į raumenis po 20–30 mg vieną kartą per parą. Pacientams, vartojantiems oktreotidą, taip pat reikia skirti kasos fermentų, nes oktreotidas slopina kasos fermentų sekreciją. Kiti vaistai, kurie turi nedidelį ir kintamą poveikį insulino sekrecijai, yra verapamilis, diltiazemas ir fenitoinas.

Jei insulinomos simptomai išlieka, gali būti taikoma chemoterapija, tačiau jos veiksmingumas ribotas. Streptozotocinas veiksmingas 30 % atvejų, o kartu su 5-fluorouracilu veiksmingumas siekia 60 %, o gydymo trukmė – iki 2 metų. Kiti vaistai yra doksorubicinas, chlorozotocinas ir interferonas.

Daugiau informacijos rasite straipsnyje: Insulinomos gydymas